一种抑制血管新生的硝酸酯药物的制作方法

专利名称：：一种抑制血管新生的硝酸酯药物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药领域，特别涉及式(1)化合物及其合成方法。本发明也涉及该化合物在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、眼部血管新生的治疗。
背景技术：
：血管新生包括两个概念胚胎期的血管发生(vasculogenesls，VG)和出生后的血管生成(anglogenesls，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(endothellalprogenitor,cells,EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由己经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本发明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesls，AG)。血管新生(anglogenesls)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志，2007年13巻3期，388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28巻12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23巻2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27巻5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14巻3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学临床生物化学与检验学分册，2005年26巻ll期，819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》(眼科新进展，2000年20巻6期，449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21巻l期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学:生理病理科学与临床分册，2004年24巻2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑难病杂志，2007年6巻l期，10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23巻第3期，433)。巳知有多种药物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Crum等人的"一类新的类固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成"(ANewClassofsteroidsInhibitsAnglogeneslsInthePresenceOfHeparinor3HeparinFragment,Science，Vol.230:1375-1378,1985年12月20日)一文中，公开了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的类固醇。作者将所述类固醇称为"血管抑制(anglostatlc)"类固醇。此类被发现具有血管抑制作用的类固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氢和四氢代谢物。在测试有关所述机理的假说的后续研究中证明肝素/血管抑制类固醇组合物导致基底膜支架溶解，在所述支架上连接有贴壁依赖性内皮，从而导致毛细管萎縮(lnvolutlon);其中所述机制是类固醇通过其来抑制血管生成的机制；参见lngber等人的"通过血管抑制类固醇来抑制血管生成的可能机理毛细管基底膜溶解的诱导"(APossibleMechanismforInhibitionofAnglogeneslsbyAnglostatlcSteroids:InductionofCapillaryBasementMembraneDissolution，EndocrinologyVol.119:1768-1775,1986)。在Arlstoff等人的美国专利US4，975,537中公开了一组可用于抑制血管生成的四氢类固醇.该专利公开所述化合物可用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血症性休克或创伤性休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入以及在治疗癌症、关节炎和动脉硬化中的作用。在美国专利us4771,042中公开了Arlstoff等人的专利中所公开的某些类固醇与肝素或肝素片段组合来抑制温血动物的血管生成。LI等人，"通过硫酸化环糊精而增强效力的血管抑制类固醇抑制角膜新生血管形成"(AnglostatlcSteroidsPotentiatedbySulphatedCyclodextrlnInhibitCornealNeovascularization,InvestigativeophthalmologyandVisualScience,Vol32(11):2898-2905,1991年10月)。类固醇单独使用可使新生血管形成多少减轻一些，但是仅单独使用不能有效消退新生血管形成。四氢可的松已经作为血管抑制类固醇，在Folkman等人的"血管抑制类固醇"(Anglostatlcsteroids,Ann.Surg,Vol.206(3),1987)一文中公开，其中该文献提出血管抑制类固醇可能可用于治疗由新生血管形成异常所控制的疾病，包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼以及晶状体后纤维组织形成。CN03818826中介绍了乙酸阿奈可他是一种开发用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制剂。该发明涉及用于预防AMD相关性视力丧失、维持AMD患者的视力以及抑制AMD相关性损害发展的制剂和方法。该制剂和方法涉及巩膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相应的醇以提供经巩膜的药物释放。
发明内容一种如下通式的化合物1或其酯或盐T-(B-0-N02)tl，tl为l或2，T-H为甾体化合物，T为化合物l除去H的甾体残基，T与H是以T上的氧原子与H相连，形成羟基即O-H的形式相连。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，T中的9，ll位必为双键T的取代通式中所示的CH基中的H或CH2基中的H2可以不存在取代基，也可以存在的取代基，各位置的取代基可为在第l-2位可以是双键；在第2-3位可以是如下取代基在第2位可以是C1,Br:OCH3在第3位可以是酮基(=0),-0-CH2-CH2-Cl，0H;在第4-5位可以是双健；在第5-6位可以是双键；在第6位可以是C1，F,CH3，-CH0;在第7位可以是C1;在第6-7位可以是双键；在第16位可以是CH3,OH，K:H2;Rl,R2可以相同或彼此不同，可以为氢或具有1至4个碳原子的直链或支链垸基R3可为-C0-L-Q，L为-(CR4R5)bl(0)b2(CR4R5)b2(CO)b3(0)b4(CO)b5(CR4R5)b6-(该端与Q相连)Q为H，0H，CH3，Cl，0CH2CN，SCH2CN，SH，SCH2F，1至16碳的碳氢化合物bl，b2,b3,b4,b5,b6可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，R4，R5在不同的基团中的定义可以不同。E为H、0H、0C0(0)el(C0)e2(CR6R7)e3CH3el为0或1,e2，e3可以相同或不同，并为0至6的整数，R6、R7是十个碳以内的碳氢化合物或含有l-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物B为-<:0(0)"。!14115)1)'0(^14115)1)''-a为0或l,b',b"可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，l至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至两个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种，B与T上的tl个羟基以酯键形式相连，即T上的tl个取代基的-OH中的O分别与tl个B上的-C:O-相连形成-O-CO-，当tl为2时，与T上的tl个羟基以酯键形式相连两个B基团可以相同或不同。R3和B中所述的任一R4,R5取代基在其定义的范围内可以相同或不同。R3和B中所述的任一R4取代基在其定义的范围内可以相同或不同。R3和B中所述的任一R5取代基在其定义的范围内可以相同或不同。优选:R1,R2均为甲基。优选tl为1时，B与E或R3上的羟基以酯键形式相连，即E或R3上-OH中的O与B上的-C-O-相连形成-OCO-。优选tl为1时，E为OH，B与E以酯键形式相连，即E中的O与B上的-CO-相连形成-OCO-优选tl为1时，R3为-CO-CH20H，B与R3上的羟基以酯键形式相连，即TH的R3上-OH中的0与B上的-CO-相连形成-OCO-优选tl为2吋，2个B分别与E和R3上的羟基以酯键形式相连，即E和R3上-OH中的O分别与B上的-C二O-相连形成-OCO-。优选tl为2时，E为OH，R3为-CO-CH20H,两个B分别与E、R3上的羟基以酯键形式相连，即E和R3上-OH中的O分别与两个B上的-C-O-相连形成-OCO-。优选R3为-CO-CH20H或E为OH优选R3可为-CO-L-Q，L不存在时Q为0CH2CN，SCH2CN，SH，SCH2F,E为0H,B与E以酯键形式相连，即E中的O与B上的-C-O-相连形成-OCO-。优选R3可为-C0-L-Q，L为CH2，CH20，CH20C=0，CH20C00，CH20CO(XX3时，Q为H,0H，CH3,Cl,1至16碳的碳氢化合物。优选R3可为C0-CH3，CO-CH20H,CO-CH20C0CH3,CO-CH20COCH2CH3，CO-CH2C1,CO-CH20C00CH3,C0-CH20C00CH2CH3，C0-0CH2CN,CO-SCH2F,CO-CH20C0(CH2)3CH3,C0-CH20C0(CH2)14CH3,CO-SH，C0-SCH2CN,优选TH为阿奈可他及其酯或盐优选:B为-C0(0)a(CR4R5)b.D(CR4R5)b..-，a为0时,R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的直链或支链烃类，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的烃。优选B为-C0(0)a(CR4R5)b.D(CR4R5)b..-，a为1时,R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的五元或六元环碳氢化合物。优选B为-C0(0)a(CR4R5)b.D(CR4R5)v.-，a为0或1时，b'，b''为0，D为含有0至两个杂原子的1至8碳的五元或六元环烃，杂原子在开上。优选B为-C0(0)a(CR4R5)b.D(CR4R5)b..-，a为0时，D可以不存在也可以为含有1至两个杂原子的l至8碳的五元或六元环烃，杂原子在环上。优选TH的H,H2,RI，R2,R3具有下面所列的化合物所定义的结构；氢化可的松，阿氯米松，倍氯米松，倍他米松，氯泼尼松，氯倍他索，氯倍他松，氯泼尼醇，可的松，可的松龙，地塞米松，二氟拉松，二氟可龙，氟米松，氟泼尼松龙，卤米松，卤泼尼松，氯替泼诺，甲羟松，甲泼尼松，甲泼尼龙，莫米他松，.帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松，强的松龙戊酸酯，利美索龙，曲安西龙，氟替卡松，地索奈德、布地奈德，21-去异丁酰基环索奈德、曲安奈德、曲安西龙、氟轻松。即TH除了9，Il位为双键外，其余的取代基与上述化合物中的取代基相同。优选式l化合物为孕甾-4,9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(3_甲基_4-硝基氧)-2-噻吩甲酸酯孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20_双酮-17-羟基-16-a甲基-21-氯-17-(4-硝基氧甲基)苯甲酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-2-甲氧基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯上述式(l)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在抑制哺乳类动物血管内皮生长因子的药物中的应用，哺乳类动物优选人类。上述式(1)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在治疗哺乳类动物血管新生性疾病的药物中的应用，哺乳类动物优选人类。血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。本化合物还可在眼部新生血管生成造成的疾病中应用眼部新生血管生成造成的疾病涉及角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等，其造成的渗出、出血和增生等病理改变对眼部结构和功能的损害，是引起视力障碍的重要原因。大部分眼疾病均存在炎症、缺血、缺氧等病理过程；因此，眼病与眼部新生血管形成有密切的关系。其中眼部新生血管生成造成的疾病包括角膜新生血管性眼病在与角膜新生血管相关的眼部疾病中，最常见的是配戴角膜接触镜所致的角膜新生血管性疾病，其他引起角膜新生血管的眼部疾病有角膜外伤，碱及其他化学物质烧伤，角膜手术，各种感染包括细菌感染、衣原体感染、病毒感染(单疱病毒和带状疱疹病毒等)、原虫感染(利什曼原虫)等。虹膜新生血管性眼病常见有新生血管性青光眼，而视网膜脱离、创伤、糖尿病视网膜病变、肿瘤(视网膜母细胞瘤)、视网膜中央静脉栓塞等是其常见的诱因。视网膜新生血管性眼病糖尿病、肿瘤、视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉周围炎、全身性红斑狼疮、Eales病、Coat病、Takavas病等均可引起。脉络膜新生血管性眼病老年性黄斑变性、高度近视、中心性渗出性视网膜脉络膜炎、创伤、肿瘤、眼组织胞浆菌病综合征、匍行性脉络膜病变等均可引起该种眼病。本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的"治疗"可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。式(1)化合物在治疗哺乳动物的疾病中的剂量以TH的计为O.OOlmg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。式(1)化合物在治疗抑制哺乳类动物血管内皮生长因子的药物剂量以TH的计为0.001mg-5mg/kg/天,优选0.005mg-2mg/kg/天。式(1)化合物在治疗哺乳类动物血管新生性疾病药物的剂量以TH的计为0.OOlmg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50Kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照人的实际体重计算，也可以按照上述剂量X50计算。本发明化合物可配制成任何便于用药的制剂，因此本发明在其范围内也包含本发明化合物，可与一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体混合的药物组合物。本发明化合物可配制成任何便于人用药的制剂，该制剂治疗疾病中其活性成分的用量为以TH的计为0.001mg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50Kg计算，所以本发明中所述人用量可以按照人的实际体重计算，也可以按照上述用量X50计算。一种药用组合物，该组合物包含任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。上述药用组合物包含式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与一种或多种生理学上可接受的药物辅料混合。上述药用组合物可以配制成液体制剂、灭菌制剂与无菌制齐U、固体制剂、半固体制剂、气雾剂，上述制剂类型可以按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关定义理解。式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物可以作为治疗眼部新生血管生成造成的疾病的药物。一种眼用制剂，该制剂含有式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的药用辅料。该眼用制剂可以制成滴眼剂、注射剂、埋植剂，具体方法可以按照阿奈可他及其酯的制剂方法制备或按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关制剂的方法配制。一种眼用注射剂注射的位置与阿奈可他及其酯作用的位置相同。一种注射制剂，该制剂含有权利要求1-2中任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的药用辅料。注射制剂中的非活性成分含有注射用水或注射用油。一种口服制剂，该制剂含有式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的药用辅料。该口服制剂可以按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关制剂的方法配制。本发明进一步提供制备这样的药物组合物的方法，该方法包括将各种组分混合。本发明化合物可安常规方法(例如)配制成口服、口腔、舌下、非肠道、注射、埋植、局部用药或直肠给药的制剂，尤其是口服或注射的制剂。其中口服制剂包括而不仅限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等口服的固体及口服液等可口服的液体；注射剂包括而不仅限于针剂、混悬剂、输液剂等可注射的液体或粉针剂等可用于注射的固体。口服制剂中的非活性成分含有淀粉、乳糖、水中的一种或几种。本发明的化合物和药物制剂可以与一种或多种选自以下的其他治疗剂联合使用或是包含一种或几种这样的治疗剂抑制肿瘤的药物、治疗眼部新生血管生成造成的疾病的药物、治疗哮喘的药物。抑制肿瘤的药物包括而不限于作用于DNA化学结构的药物(包括烷化剂、蒽环类和铂类化合物)；影响核酸合成的药物(主要是抗代谢物)作用于DNA模板影响DNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物；影响蛋白质合成的药物(如高三尖杉酯碱、紫杉类、长春花碱和鬼臼碱类等)；紫杉醇类化合物其他类型的药物(如激素、门冬酰胺酶、维甲类化合物等)。抑制肿瘤的药物优选顺铂。治疗眼部新生血管生成造成的疾病的药物包括而不限于内皮抑素(Endostatln)、血管生成抑制因子、阿奈可他等。治疗哮喘的药物包括而不仅限于糖皮质激素，白三烯抑制剂、62-受体激动剂、黄嘌呤类药物、抗胆碱药、抗过敏药。—种制备B与TH的R3的羟基相连的式1化合物方法，其包括(1)将TH在碱性有机溶媒存在下与YBOH的酸酐YBOBY、羧酰氯YBCl或羧酰溴YBBr反应形成TBY;Y为溴或氯原子，然后(2)将上述反应中得到的产物TBY通过与硝酸的无机盐在有机溶媒中反应得到T-B-0-N02。在第(1)步反应中的碱性有机溶媒为三烷基胺或吡啶等，第(2)步反应中的硝酸的无机盐为硝酸银，有机溶媒为乙腈。一种制备B与TH的E的羟基相连的式1化合物方法，其包括(1)将TH在碱性有机溶媒存在下与YBOH的酸酐YBOBY、羧酰氯YBCl或羧酰溴YBBr反应形成TBY;催化剂为对羟基酯化反映具备催化作用的试剂，可以存在或不存在，但催化剂不存在时，反应得到的产物Y"B，，TB，Y，含量一般少于3(^，工业化价值较低，Y为溴或氯原子，然后(2)将上述反应中得到的产物TBY通过与硝酸的无机盐在有机溶媒中反应得到T-B-0-N02。当TH的R3取代基中存在羟基时，可以先对相应的TH的R3取代基中的羟基进行酯化保护，再形成E取代硝酸酯后脱去酯基保护，产生化合物l。在第(1)步反应中的碱性有机溶媒为三烷基胺或吡啶等，催化剂为DMAP，第(2)步反应中的硝酸的无机盐为硝酸银，有机溶媒为乙腈。一种制备权利要求tl为2的式1化合物，相同或不同的B分别与TH的R3和E的羟基相连的，其包括(1)将TH在碱性有机溶媒存在下与YBOH的酸酐Y'B'OB'Y'、羧酰氯Y'B'Cl或羧酰溴Y'B'Br反应形成TB'Y，；催化剂可以存在或不存在(但催化剂存在时，反应得到的杂质Y"B"TB'Y'，工业化价值较低)，Y，为溴或氯原子，其中B'与R3取代基上的羟基相连，然后(2)将上述化合物TBY在碱性有机溶媒存在下与Y"B"OH的酸酐Y"B"OB"Y"、羧酰氯Y"B"C1或羧酰溴Y"B"Br反应形成Y"B，，TB'Y';催化剂可以存在或不存在(但催化剂不存在时，反应得到的产物Y"B"TB'Y'含量一般少于30y。，工业化价值较低)，Y"为溴或氯原子，其中B"与E取代基上的羟基相连，然后(3)将上述反应中得到的产物Y'B'TB"Y"通过与硝酸的无机盐在有机溶媒中反应得到02N-0-B'TB"-0-N02，B"、B，的定义范围同B，实际上本发明中提到的T-(B-0-N02)2就是指02N-O-B，TB"-0-N02。其中上述(1)至(3)步中的B"、B'可以相同或不同。在第(1)(2)步反应中的碱性有机溶媒为三烷基胺或吡啶等，催化剂为DMAP，第(3)步反应中的硝酸的无机盐为硝酸银，有机溶媒为乙腈。式(1)化合物的盐是指RfC0-CH20H时与之相连接形成的药用盐，药用盐优选磷酸、琥珀酸、马来酸、硫酸的盐，更优选指磷酸、琥珀酸、马来酸、硫酸的钠、钾、镁、钙盐。本发明提到的相应的TH，即A9(ll)甾体类化合物，可以通过CN200510014479.5"A9(11)甾体类化合物的制备方法"专利申请提到的方法制备。式(1)化合物相应的酯化物的17或21位酯化物可以常规的方法合成，例如按照杨健等人报道(泼尼卡酯的合成，中国医药工业杂志，1999,30(11)，490，)的合成方法得到，也可以通过向企业如天津天药药业股份有限公司购买。按照CN200510014479.5"A9(11)甾体类化合物的制备方法"专利申请中实施例7得到的孕甾-4，9(11)-双烯-3,20-双酮-17a-羟基-6a-甲基、实施例9得到的孕甾-4，9(11)-双烯-3,20-双酮-17a-羟基、实施例10得到的孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17a-羟基、实施例4得到的孕甾-l，4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17a-羟基-6a-甲基。上述化合物可以常规的方法合成，例如通过CN200510122249.0"糠酸莫美他松中间体21-羟的制备方法"的方法制备以上化合物的21-羟基物孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17a，21-双羟基-6a-甲基、孕甾-4，9(11)陽双烯-3，20-双酮-17a，21-双羟基、孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17a，21-双羟基、孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17a，Si-双羟基-6a-甲基。2-甲氧基化合物TH的制法可以参见中国专利申请200710058414.X，"一种治疗肿瘤的孕甾药物"中的方法。具体实施例方式本发明中柱层析方法层析柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿:甲醇=1:l中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并,取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。确定主点的方法将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。HPLC可以按照T-(C0CH3)tl(T和C0CH3相连的方式与T和B相连的方式相同)的相应方法测定，也可以通过以下条件测定，以主点含量最低的方法为准设备HP1084B液相色谱仪，HP79850BLC终端和UV检测器柱材料HypersllC18,5um，125X4.6mm检测波长242nm流动相甲醇水=5.5:4.5柱温45°C流速约1.2ml/分实施例1孕甾-4,9(11)-双烯-3，20_双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯1.孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-氯)丙酸酯-21-醋酸酯方法l:将40ml的三乙胺、0.05g的DMAP和0.015mol的3-氯丙酰氯在反应并内搅拌并降温至0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>度，缓慢加入O.Olmol孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21_双羟基-21-醋酸酯并保持温度0-5度，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在l(TC以下，加毕后于1小时内缓慢升至10-15度，与该温度保温15小时后，稀释到50mlPH为1-2温度为0度的水中，缓慢加入盐酸调节PH为3-5,该液体使用二氯甲垸90ml提取三次(30mlX3)，再用水90ml三次(30mlX3)洗涤二氯甲垸层，pH值调到中性，二氯甲烷层浓縮，冲入甲醉进行重结晶，得到标题化合物粗品0.0058mo1。方法2:将0.01mol孕甾-4，9(11)-双烯-3，20_双酮-17，21-双羟基-21-醋酸酯、0.05g的DMAP加入60ml吡啶中在，0—1(TC加入搅拌均匀，在0—1(TC慢慢加入3-氯丙酰氯0.0015mol，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在1(TC以下,加完后在这个温度下保温15小时，然后将反应液冷却到0—5'C，稀释到50mlWI为1-2温度为0度的水中，并在冷却和搅拌下慢慢加入HCl,上述反应为放热反应，但是温度不能超过2(TC,—定量的HCl是用来将pH值调到3-5。该液体使用二氯甲烷90ml提取三次(30mlX3)，再用水90ml三次(30mlX3)洗涤二氯甲垸层，pH值调到中性，二氯甲垸层浓縮，冲入甲醇进行重结晶，得到标题化合物粗品O.0054mol。反应方法1和2中也可以不使用DMAP，相应的收率会降低，未反应的原料会增加。2,孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-氯)丙酸酯-21-醋酸酯0.005mo1在乙腈40ml的溶液中，将AgN030.11克加入并回流20小时，后将溶液于减压下除去溶剂进行柱层析，用甲醇和氯仿(l:l)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓縮，冲入甲醇进行重结晶，得标题化合物0.003mo1。元素分析计算值(％):C,62.02;H，6.61;N,2.78;0，28.60元素分析测定值(％):C26H33N09C，62.09;H,6.64:N，2.80:0,25.47l3(HMUCDCl3):1位至26位碳的数值13C-NMR(CDC13):1位至26位碳的数值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例2孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酉|<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例3孕甾-4，9(11)-双烯-3,20-双酮-17，21-双羟基-21-(3-甲基-4-硝基氧)-2-噻吩甲酸酯将O.002mol孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯溶于甲醇和氯仿(l:1)10ml中，氮气保护下于0度滴加0度下饱和的0.0025mol的碳酸钠水溶液，搅拌10小时后，用盐酸调节反应体系PH为中性后加压浓縮，除去氯仿，将该溶液稀释于40ml冰水中，过滤，干燥得标题化合物粗品。将粗品进行柱层析，用甲醇和氯仿(l:4)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓縮，冲入甲醇进行重结晶，得标题化合物0.OOlmol。元素分析计算值(％):C，62.46;H,6.77;N,3.04;0，27.73元素分析测定值(％):C24H31N08C,62.53;H,6.80;N，3.02;0，27.6513C-NMR(CDC13):1位至24位碳的数值13C-NMR(CDC13):1位至24位碳的数值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>以孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基为原料，按照实施例1的方法与4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯、AgN03反应得到标题化合物。1.孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(3_甲基-4-溴)-2-噻吩甲酸酯方法l:将40ml的三乙胺、0.015mo1的4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯在反应并内搅拌并降温至0度，缓慢加入0.01mol孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮_17，21-双羟基并保持温度0-5度，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在l(TC以下，加毕后于1小时内缓慢升至10-15度，与该温度保温15小时后，稀释到50mlPH为1-2温度为0度的水中，缓慢加入盐酸调节PH为3-5,该液体使用二氯甲烷90ml提取三次(30mlX3)，再用水90ml三次(30mlX3)洗涤二氯甲垸层，pH值调到中性，后将二氯甲烷层于减压下除去溶剂进行柱层析，用甲醇和乙酸乙酯(l:l)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓縮，冲入甲醇进行重结晶，得标题化合物0.0057mo1。方法2:将0.01mol孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基加入60ml吡啶中在，O—IO。C加入搅拌均匀，在0—10。C慢慢加入4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰氯0.0015mol，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在1(TC以下,加完后在这个温度下保温15小时，然后将反应液冷却到0—5。C，稀释到50mira为l-2温度为0度的水中，并在冷却和搅拌下慢慢加入HCl,上述反应为放热反应，但是温度不能超过2(TC,—定量的HC1是用来将pH值调到3-5。该液体使用二氯甲垸90ml提取三次(30mlX3)，再用水90ml三次(30mlX3)洗涤二氯甲烷层，pH值调到中性，后将二氯甲垸层于减压下除去溶剂进行柱层析，用甲醇和乙酸乙酯(l:l)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓縮，冲入甲醇迸行重结晶，得标题化合物O.0054mol。反应方法1和2中也可以使用DMAP，反应时间会减少至5小时，但相应的收率会降低，主要是会增加相应的17酯化物或17，21双酯化物等杂质的含量。2.孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，2卜双羟基-21-(3-甲基-4-硝基氧)-2-噻吩甲酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(3_甲基-4-溴)-2-噻吩甲酸酯0.005mol在乙腈40ml的溶液中，将AgN030.12克加入并回流20小时，后将溶液于减压下除去溶剂进行柱层析，用甲醇和乙酸乙酯(hl)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓縮，冲入甲醇进行重结晶，得标题化合物0.003mo1。元素分析计算值(％):C,61.23;H,5.90;N，2.64;0,24.17:S，6.05元素分析测定值(％):C27H3扁8SC，61.27;H，5.92;N,2.67;0，24.14S，6.0013C-NMR(CDC13):1位至27位碳的数值<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例6孕甾-4，9(11)-双烯_3,20-双酮-17，21-双羟基-2-甲氧基-21-(2-硝基氧)醋实施例5孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯以为孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17,21-双羟基为原料，按照实施例3的方法与(2-氯)乙酰氯反应得到孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-氯)醋酸酯、再根据实施例1的方法与(3-氯)丙酰氯得到孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-氯)醋酸酯-17-(3-氯)丙酸酯，最后根据实施例1中的方法与AgN0。(用量是原方法的两倍)反应得到标题化合物孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯_17-(3-硝基氧)丙酸酯。元素分析计算值(％):C，55.32;H,5.71;N,4.96;0，34.01元素分析测定值(％):C26H32N2012C，55.40;H,5.76;N,4.90;0,33.9413C-NMR(CDCL):1位至26位碳的数值13C-NMR(CDC13):1位至26位碳的数值cl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>实施例7:孕甾-4,9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21_双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯以为孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-2-甲氧基为原料，按照实施例3的方法与(2-氯)乙酰氯反应得到孕甾-4，9(11)-双烯_3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-氯)醋酸酯、再根据实施例1的方法与(3-氯)丙酰氯得到孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-氯)醋酸酯-17-(3-氯)丙酸酯，最后根据实施例1种的方法与AgN03(用量是原方法的两倍)反应得到标题化合物孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-n-(3-硝基氧)丙酸酯。元素分析计算值(％):C,54.54;H，5.76;N，4.71;0,34.98元素分析测定值(％):C27H34N2013C，54.60;H，5.79;N,4.70;0，34.9113C-NMR(CDC13):1位至27位碳的数值13C-NMR(CDC13):1位至27位碳的数值<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例8:注射剂主药孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯5g辅料烟酰胺70g苯甲醇7.5ml注射用水加至1000ml制备将孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15mln，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至8(T90。C，慢慢加入已用注射用水调好的孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，2卜双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯，保温2030mln，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，调节pH至6.56.0，调整体积至1000ml，然后在1(TC以下放置8h，过滤至澄明、灌封，IOO'C流通蒸气灭菌15min即可。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>实施例9:吸入粉雾剂胶囊用细碎的乳糖将20mg孕甾-4，9(11)-双烯-3，20_双酮-17，21-双羟基-21_(2-硝基氧)醋酸酯稀释混合成200mg的药物组合物，装入4号硬胶囊中。实施例10:口服胶囊用细碎的淀粉将20mg孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，2卜双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯稀释混合成200mg的药物组合物，装入4号硬胶囊中。药理实施例1:体外实验采用生长因子诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管增生模型观察式(1)化合物对血管增生的影响，了解式(1)化合物对血管生成的作用。实验材料受精3日龄鸡胚玻璃纤维滤纸血管内皮细胞生长因子(VEGF)Chemlcon公司产品将实施例1-10所制成的化合物先用DMS0溶解，再用PBS稀释至所需要的浓度(DMSO浓度〈0.1%)实验方法1.CAM模型的建立75%乙醇清洗鸡胚卵壳于超净台中吹干，水平放置5mln后，在IOOmm培养皿边缘小心将卵壳敲碎，卵内容物置于培养皿中(培养皿中预先加有IOmlDMEM培养基)。将此培养皿放入150mm大培养皿中(大培养皿中加少许水)，盖上皿盖，置于37。C、5%0)2的细胞培养箱中培养。2.对CAM血管增生的影响用打孔机将玻璃纤维滤纸制成直径3nun的小圆片，湿热灭菌，将试剂各10ul滴于玻璃纤维滤纸上，制成药膜，吹干备用。鸡胚培养3d后，随机分成13组，每组10个，将实施例l-7所得的化合物设为9个给药组(lg/L)，同时给予生长因子(2ng/L)，以及生长因子(VEGF)单独刺激组(阳性对照组)和PBS(磷酸盐缓冲液，PH7.4)刺激组(阴性对照组)。将药膜贴于CAM和卵黄囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3处血管较少的部位。加药48h后，显微镜下观察，计数药膜周围5國内大、中、小血管数。表l对CAM血管增生的影响表±S,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注统计学方法数据以^4$表示.组间比较应用t检验3.结果l式(1)化合物对VEGF诱导的CAM血管增生的影响结果表l，PBS组血管生长良好.VEGF组小血管增生明显，式(1)化合物的各组血管增生明显受到抑制.小血管显著减少，基本回到正常水平。CAM是经典的血管生成评价模型，具有方法简便、易观察、价廉等优点.是目前最常用的在体模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激内皮细胞的增生和迁移，促进血管生成，且在多种肿瘤组织中发现过度表达。本研究表明式(1)化合物抑制VEGF诱导的CAM血管增生，表明式(1)化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。式(1)化合物对血管生成有抑制作用，进一步证实了具有抑制肿瘤血管生成的潜力。药理实施例2:体内实验1.实验动物及瘤株实验选用昆明种小鼠，雄性，体重(20土2)g，140只，分14组，每组10只。小鼠肉瘤瘤株S1802.药品顺铂(DDP)注射液20ml:20mg/支。3.方法3.1瘤鼠模型的建立小鼠肉瘤S180瘤株，腹腔传代接种。待腹水生长良好时，抽出腹水，细胞计数，调整细胞浓度为2X107个细胞/ml，在小鼠腋下皮下注射S180肉瘤细胞，每只接种O.25ml，于第ll天观察局部肿瘤生长情况。3.2治疗及分组140只小鼠于接种当天随机分为14组。按下列表格给与药物试验分组情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注实施例试验组中给药量按活性成分计。根据文献"顺铂对小鼠骨髓遗传毒性的研究"(《癌变.畸变.突变》，1996年8巻6期，362-365)中的介绍，对小鼠采用0.5mg/kg的给药量。用药10d，末次灌胃后60min，处死各组小鼠，剥取瘤块、称重，瘤块作病理组织切片。按公式计算抑瘤率抑瘤率=(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重X100X。3.3微血管染色免疫组化SABC法染色血管，即用型微血管染色试剂盒(CD31)为武汉博士德生物公司产品。各组瘤体剥离后，切取标本，固定，包埋，切片。经染色后的切片，内皮细胞褐染，血管呈黄褐色，易于辨认。MVD的测定MVD按照Weldner等人(WeldnerN，SempleJP，WelchWR。etal.TumoranglogeneslsandMetastastaslscorrelationInInvasivebreastcarclnonma,NEnglJMed,1991，324，1-8)的方法及判断标准进行，计算肿瘤内着色的毛细血管和微小血管，即在低倍镜视野下扫视整个肿瘤组织切片，选择最密集的微血管标记区，凡呈现黄褐色标记清晰的单个内皮细胞或内皮细胞串均作为一个可计数的微血管，有较厚肌壁的大血管及管腔面积大于8个红细胞直径的血管不计数。计数方法先在低倍镜U0X10)视野下扫视整个组织切片，在肿瘤浸润区选择最密集的3个微血管标记区视野，即所谓的"新生血管热点区"，然后在相同的背底、背体条件下，以高倍镜(20X20)视野(0.72國2)为标准计数所有染色的微血管数，取其平均值作为该样本的测定值。3.4VEGF免疫组化VEGF免疫组化检测试剂盒(即用型)，光学显微镜下观察VEGF阳性染色以肿瘤细胞及其附近的血管内皮细胞浆或胞膜出现棕黄色颗粒为阳性表达。然后每张染色切片通过MP1AS—1000高清晰度彩色病理图像分析系统进行吸光度(面密度)和强度(灰度)测定。3.5统计方法运用SPSS统计软件，采用q检验。P<0.05为差异有统计学意义。4.结果4.1S180各组小鼠移植瘤重变化比较瘤重的变化各治疗组瘤重均显著低于对照组，与对照组比较，差异均有统计学意义，实验结果表明各种式(1)化合物对S180移植瘤有明显抑制作用，与DDP合用具有增效作用，而不同剂量的式(1)化合物对S180移植瘤也具有剂量正相关的抑制作用，具体情况见表2。表2式(1)化合物对S180移植瘤的抑制作用(ii"免)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>4.2式(1)化合物对S180瘤体微血管密度的影响各组肿瘤病理标本经CD31染色，肿瘤组织间质血管均有着色，以内皮细胞被染成黄褐色为阳性表达，微血管的大小、形态差异较大，有的仅为单个内皮细胞和内皮细胞族，有的管腔不明显或形态不规则，肿瘤边缘组织的MVD高于中央。对照组肿瘤内见大量的新生毛细胞血管，阳性目标为位于肿瘤组织及间质成片状或团块状分布的黄褐色颗粒，各用药组阳性表达细胞颗粒减少，见表3。表3S180瘤体平均微血管密度Ut"弥)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>4.3式(1)化合物对小鼠S180肉瘤组织VEGF表达的影响免疫组化结果显示，光学显微镜下观察对照组肿瘤组织及其间质见大量呈片状或团块状分布的棕黄色颗粒，各用药组阳性表达细胞明显减少。对VEGF表达平均面积密度和平均灰度结果见表4。表4S180肉瘤组织VEGF表达数据表(ii"铋)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>5结论侵袭性生长和转移潜能是恶性肿瘤的基本特征，也是恶性肿瘤患者致死的主要原因，有确切证据表明，90%以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移和复发，而且转移通常早期发生，在临床诊断出原发瘤时约50%的患者已产生远处转移。对于快速增殖、极少凋亡、多灶性分布、异质性生长的转移瘤，目前的手术、放疗、化疗等常规治疗手段常遭失败，最终患者死亡。转移实乃恶性肿瘤顽固性和难治性的根本原因。研究表明在实体瘤的生长、浸润和转移中，持续的血管生成是一个关键因素。当瘤细胞分裂增值到一定的体积时(一般不超过l2ram2)，如果仍无血管长入提供必须的营养物质和氧以及增殖所需要的各种因子，其死亡的细胞数和增生的细胞数大致相等，瘤细胞团停止扩张达到相对稳定的状态。当肿瘤诱发宿主为血管增殖，一些新生血管长入肿瘤组织后，肿瘤细胞群迅速增加，体积增大，向周围组织浸润，并具有转移倾向。药理实施例2体内实验结果表明，式(1)化合物组与对照组的MVD、VEGF比均明显降低，而且式(1)化合物与顺铂联合组MVD、VEGF值降低更明显，这表明式(1)化合物和顺铂联合治疗肿瘤，具有协同作用，减少血管新生，提高了抗癌效果。通过药理实施例1和2中的数据可以证明，式(1)化合物对哺乳动物的血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治疗或预防与此有关的疾病。权利要求1.一种如下通式的化合物1或其酯或盐T-(B-O-NO2)t1，t1为1或2，T-H为甾体化合物，T为化合物1除去H的甾体残基，T与H是以T上的氧原子与H相连，形成羟基即O-H的形式相连。其中，T中的9，11位必为双键T的取代通式中所示的CH基中的H或CH2基中的H2可以不存在取代基，也可以存在的取代基，各位置的取代基可为在第1-2位可以是双键；在第2-3位可以是如下取代基在第2位可以是Cl，Br；OCH3在第3位可以是酮基(＝O)，-O-CH2-CH2-Cl，OH；在第4-5位可以是双健；在第5-6位可以是双键；在第6位可以是Cl，F，CH3，-CHO；在第7位可以是Cl；在第6-7位可以是双键；在第16位可以是CH3，OH，＝CH2；R1，R2可以相同或彼此不同，可以为氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基R3可为-CO-L-Q，L为-(CR4R5)b1(O)b2(CR4R5)b2(CO)b3(O)b4(CO)b5(CR4R5)b6-Q为H，OH，CH3，Cl，OCH2CN，SCH2CN，SH，SCH2F，1至16碳的碳氢化合物b1，b2，b3，b4，b5，b6可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，R4，R5在不同的基团中的定义可以不同。E为H、OH、OCO(O)e1(CO)e2(CR6R7)e3CH3e1为0或1，e2，e3可以相同或不同，并为0至6的整数，R6、R7是十个碳以内的碳氢化合物或含有1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物B为-CO(O)a(CR4R5)b’D(CR4R5)b”-a为0或1，b’，b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至两个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种，B与T上的t1个羟基以酯键形式相连，即T上的t1个取代基的-OH中的O分别与t1个B上的-C＝O-相连形成-O-CO-，当t1为2时，与T上的t1个羟基以酯键形式相连两个B基团可以相同或不同。R3和B中所述的任一R4，R5取代基在其定义的范围内可以相同或不同。R3和B中所述的任一R4取代基在其定义的范围内可以相同或不同。R3和B中所述的任一R5取代基在其定义的范围内可以相同或不同。2.如权利要求1所述的式1化合物为孕甾-4，9(11)-双烯－3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(3-甲基-4-硝基氧)-2-噻吩甲酸酯孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17-羟基-16-α甲基-21-氯-17-(4-硝基氧甲基)苯甲酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-2-甲氧基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯。2.如权利要求l所述的式l化合物为孕甾-4，9Ol)-双烯-3，20-双酮-17,21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯-21-醋酸酯孕甾-4，9(U)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-21-(3-甲基-4-硝基氧)-2-噻吩甲酸酯孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-双酮-17-羟基-16-a甲基-21-氯-17-(4-硝基氧甲基)苯甲酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-3，20-双酮-17，2卜双羟基-2]-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(:l硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9UL)--双烯-3，20-双酮-17，21-双羟基-2-甲氧基-21-(2-硝基氧)醋酸酯-17-(3-硝基氧)丙酸酯孕甾-4，9(11)-双烯-:L20-双酮-17，21-双羟基-21-(2-硝基氧)醋酸酯。3.权利要求l中任--项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗哺乳动物疾病的药物中的应用。4.如权利要求3所述的，其特征在于治疗哺乳动物疾病的药物为抑制哺乳类动物血管内皮生长冈子的药物。5.如权利要求3所述的，其特征在于治疗哺乳动物疾病的药物为血管生成抑制剂的药物。6.—种药用组合物，该组合物包含权利要求1-2中任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。7.—种权利要求6的药用组合物，权利要求卜2中任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与一种或多种生理学上可接受的药物辅料混合。8.—种注射制剂，该制剂含有权利要求1-2中任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的药用辅料。9.一种口服制剂，该制剂含有权利要求1-2中任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的药用辅料。10.如权利要求卜2的任一项定义的式1化合物，在治疗哺乳动物的疾病中的剂量以TH的计为().OOlmg-5mg/kg/天。全文摘要一种抑制血管新生的硝酸酯药物，为如下通式的化合物1或其酯或盐T-(B-O-NO2)_t1，t1为1或2，T-H为甾体化合物，T为化合物1除去H的甾体残基，T与H是以T上的氧原子与H相连，形成羟基即O-H的形式相连，该化合物用于制备治疗肿瘤、眼部血管新生性疾病的药物。文档编号A61K47/48GK101412742SQ20071005995公开日2009年4月22日申请日期2007年10月19日优先权日2007年10月19日发明者卢彦昌,亮孙,静李,胡筱芸,郝于田申请人:天津金耀集团有限公司