专利名称：草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于含有有效有机成分的药品，特别是以草乌甲素作为治疗疾病的 药品。
背景技术：
原发性红斑肢痛症系以肢体远端阵发性血管扩张，皮肤温升高、肤色潮红 和剧烈烧灼样疼痛为主征的一种植物神经系统疾病，本病病因未明，通常判断 可能与寒冷导致肢端毛细血管舒缩功能障碍有关。由于肢端小动脉扩张，血液 流量显著增加，局部充血，血管内张力增高，压迫或刺激动脉及邻近神经末梢 而产生剧烈疼痛，该病症在气温骤降受寒或长途行军等环境易被诱发。病症初
发时可采取休息、抬高患肢和局部冷敷减轻疼痛和发作；较重病情的药物治疗 一般给予阿司匹林650mg每日14次以迅速和持久緩解疼痛，也可用血管收缩 剂，如麻黄素、或普萘洛尔、或二甲麦角新碱(methysergide)来解除疼痛。 细胞通讯方式揭示神经系统传导疼痛冲动是由于动作电位从胞体传至轴突末 端，突触前膜释放兴奋性递质，经过突触间隙扩散并与突触后膜受体结合，突 触后膜瞬间提高对Na+、 K+，尤其对Na+的通透性，引起突触后膜去极化而传导 疼痛冲动。因此，通过阻滞Na+通道，抑制Na+通道通透性，将有助于降^f氐疼痛 反应。实验表明，在等痛阈值下皮下注射给药，吗啡的剂量是草乌曱素的15. 3 -65.5倍，阿司匹林的剂量是草乌曱素的1208-7195倍，草乌曱素显示出了强 效的镇痛作用。但对激活状态Na+电流，草乌曱素较为准确的抑制机制和作用 尚无实验证明，也没有利用草乌甲素减轻原发性红斑肢痛症相关报道。
发明内容
针对尚无治疗原发性红斑肢痛症的专门疗效药物，本发明目的是依据草乌 甲素药理作用机制，提供一种以草乌曱素作为治疗原发性红斑肢痛症的药物的 应用。
本发明目的以下列方式实现
作为草乌甲素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，包括起填充、黏合、崩 解及润滑作用的赋形剂，将草乌甲素与赋形剂混合压制成片剂。 所述的草乌曱素片剂含草乌甲素O. lmg 0.7 mg /片， 所述的草乌曱素片剂含草乌甲素进一步为O.2mg~0.4 mg /片。 该片剂的口服用法及用量为一次一片， 一日2~3次。 本发明通过以下实验来论证应用草乌曱素治疗原发性红斑肢痛症的必然性。
(一)草乌曱素对野生型NaVl. 7细胞林钠电流的影响 l.本实验目的是观察不同浓度的草乌甲素10E (-"7) M、 10E (-6) M和10E(-5) M对野生型NaVl. 7细胞抹钠电流的影响。 2.溶液配制
2.1细胞培养液含10%FBS的高糖DMEM培养基。
2. 2记录钠电流的细胞外液(咖ol/L): NaC1140、 KC13、 MgC121、 CaC121、 HEPESIO、以NaOH调节pH至7. 4。
2. 3记录钠电流的电极内液(,ol/L): CsF140、 NaCllO、 EGTA1、 HEPESIO、 以CsOH调节pH至7. 3
3. 实验方式 3. 1细胞培养
稳定转染野生型NaVl. 7通道的HEK-293细胞林，置于37X:、 5%C02的孵 箱内，以含1(WFBS的高糖DMEM进行培养，并加入终浓度为0. 4g/L的G418维 持抗性，于电生理实验前18-48小时接种至35mm培养皿内。
3. 2全细胞膜片钳记录
将培养液置换为记录钠电流所用的细胞外液，于显微镜下选择边缘整齐、 表面清洁、胞内无明显颗粒的细胞，移动电极并轻压细胞表面，给予负压死细 胞表面与电极尖端形成G极封接，之后瞬间给予较大负压破膜，补偿电容电流 和串联电阻形成全细胞记录方式。膜片钳放大器通过AD/DA转换与计算机连接， 通过Pulse软件进行刺激发放和信号采集，采样频率20Hz，记录室温21-23"C。
3. 3刺激程序设置
将细胞铅直在-120mV，然后以步长10 mV的阶跃刺激由-80 mV去极化至+40 mV，时程40ms刺激间隔5s，以膜电位为横坐标对峰电流的电流密度作图，得 到I-V曲线。
(二)本发明药理作用机制 上述电压门控Na+通道阻滞作用实验显示，草乌甲素以浓度依赖增加野生 型NaVl. 7细胞林钠电流，使激活曲线向超极化方向移动，有利于激活野生型 NaV1.7细胞抹通道，对激活状态Na+电流的抑制作用达90%,呈现状态依赖性 Na+通道阻滞剂作用，阻断Na+通道，从而抑制突触末端神经递质向突触后细胞 传导疼痛冲动。
图1是草乌曱素使野生型NaVl. 7细胞抹激活电流向超极化方向移动(n-5 ) 的示意曲线。其中，
(A )是不同浓度草乌甲素对野生型NaVl. 7细胞林I-V曲线的影响。 (B)是不同浓度草乌曱素对野生型NaV1.7细胞激活曲线的影响，图中钠 电流反转电位为-55 mV。
具体实施方式
实施例1.
草乌甲素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，以每片含O. lmg草乌曱素与 赋形剂混合压制成草乌曱素片剂。 实施例2.草乌甲素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，以每片含0.2mg草乌甲素与 赋形剂混合压制成草乌甲素片剂。 实施例3.
草乌曱素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，以每片含O. 3mg草乌甲素与 赋形剂混合压制成草乌甲素片剂。 实施例4.
草乌曱素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，以每片含0.7mg草乌曱素与 赋形剂混合压制成草乌甲素片剂。 实施例5.
草乌曱素在治疗原发性红斑肢痛症中的应用，以每片含0. 4mg草乌曱素与 赋形剂混合压制成草乌甲素片剂。
上述草乌曱素片剂加入的赋形剂为起填充、黏合、崩解及润滑作用的、不 与药物发生物理化学反应、无生理作用、无毒、无不良反应的通常的附加物料。
上述片剂的口服用法及角量为一次一片， 一日2 3次。
权利要求
1、草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物的应用，包括起填充、黏合、崩解及润滑作用的赋形剂，其特征在于将草乌甲素与赋形剂混合压制成草乌甲素片剂。
2、 根据权利要求1所述的草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物 的应用，其特征在于草乌曱素片剂含草乌甲素0.1mg/片 0.7 mg /片。
3、 根据权利要求1或2所述的草乌曱素作为制备治疗原发性红斑肢痛症 药物的应用，其特征在于草乌甲素片剂含草乌曱素0.2mg/片 0.4 mg /片。
全文摘要
草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物的应用，属于含有有效有机成分的药品，特别是以草乌甲素作为治疗疾病的药品。本发明包括起填充、黏合、崩解及润滑作用的赋形剂，将草乌甲素与赋形剂混合压制成片剂。草乌甲素片剂含草乌甲素(0.1～0.7)mg/片或草乌甲素片剂含草乌甲素(0.2～0.4)mg/片。本发明以实验论证草乌甲素治疗原发性红斑肢痛症的必然性，药理机制显示草乌甲素以浓度依赖增加野生型NaV1.7细胞株钠电流，使激活曲线向超极化方向移动，对激活状态Na<sup>+</sup>电流的抑制作用可达90％。
文档编号A61K31/439GK101468000SQ200710066489
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月26日 优先权日2007年12月26日
发明者彪 李 申请人:云南昊邦制药有限公司