专利名称：：紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种难溶药物水溶液制剂的制备方法，可以制备生产难溶药物的聚合物水溶液制剂产品及其冻干制品，并且满足注射用药的要求，以紫杉烷类药物作为发明研究了难溶药物的聚合物溶液制剂的制备方法。二
背景技术：
：难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，药物溶解度是首先需要考察的项目；液体制剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。增溶难溶性药物的常用方法有调节pH值，应用潜溶剂、助溶剂，胶束或混合胶束的形成，包合，脂质体包封及乳化或微乳化。这些方法各有其特点和范围。紫杉醇是最早从短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)茎皮中.分离得到的一种二萜类化合物，用于治疗顽固的卵巢癌和乳腺癌。由于其结构的特殊性，其水溶性非常差，因此紫杉醇和多西他赛均为水难溶性药物，在室温下溶解度约0.0005mg/ml，所以紫杉垸类药物制剂研究的关键技术是解决其在水溶液中的溶解性。目前多西他赛注射液采用的给药方式不同于常规的注射液(具体参阅多西他赛注射液使用说明书)，每个包装的多西他赛注射液包括浓縮液和溶剂，即选用注射用聚山梨酯80(吐温-80)作为增溶剂，用13%的乙醇溶液作为稀释剂。使用时用5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水再稀释载体溶液给予静脉输液。该制剂存在的问题有①吐温-80作为助溶剂对主药有加速氧化的作用，从而可以生成多种多西他赛的氧化产物，所以对多西他赛注射液的存放条件比较苛刻，必须存放在2-8t的冰箱，从而给运输领域和医院贮存带来一定的负担。②吐温-80为表面活性剂有一定的溶血性，且易发生过敏反应，在输液处易引起血管坏死。③多西他赛注射液处方中的乙醇对血管有一定的刺激性。④在配制输液时主药易从5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水中析出来，易在血管中形成血栓。为了克服上述缺点，必须尽量使药物溶解于水溶液中形成稳定的药物分散体系，且要求刺激性减小。多西他赛注射液处方中使用的表面活性剂乙醇等都存在刺激性等不足。该品首先由法国罗纳普郎克，乐安公司获准在我国上市。该品在我国未获药品行政保护(据SFDA发布的第45号药品行政保护公告罗纳普郎克，乐安公司的多西他赛及其注射未获行政保护)。国产制剂有江苏恒瑞和山东齐鲁，同时我国多家制药厂也相继申报，其中有天津华立达生物工程，上海三维制药，浙江万马药业，丽珠集团等。这些多西他赛注射液产品均为上述含有吐温-80的双瓶包装。美国FDA批准由美国生命科学(AmericanBioscience)公司开发的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(paclitaxel，ABRAXANE)上市，由美国制药合作伙伴(AmericanPharmaceuticalPartners)公司的子公司阿布拉西斯月中瘤学(AbraxisOncology)公司销售。他标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合(nab)技术制备新一类"蛋白质结合粒"药品。仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒。由于采用纳米粒技术，可以高出50%的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内。将紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的对照品Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。l项454例患者参加的该品和采用Cremophor-EL溶媒的Taxol注射液进行的随机对照III期临床研究表明，接受该品治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因该品不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示它在快速生长的肿'瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。采用本发明的工艺技术，能大幅度改善难溶药物在水溶液中的溶解性能，如实施例中的紫杉烷类药物紫杉醇和多西他赛。本发明的技术将多西他赛在水溶液中的溶解能力从文献报道2mg/ml的提高到6mg/ml以上。'
发明内容本发明的目的是提供一种，以紫杉烷类药物抗肿瘤药物聚合物水溶液制剂(注射水溶液制剂及其冻干制剂)的技术，可以制备生产难溶药物的水溶液制剂产品，并且满足注射用药的要求。、本发明制备的溶液制剂，可以继续冻干处理。使用的辅料都是可接受的无毒无副作用的，为更多的开发利用给药途径提供了技术基础。如果血清学方面的实验，支持体系是稳定的，药物在注射局部没有截留或副作用，那么药物的这种制剂的制备方法就可以支持直接注射给药而不是必须的大输液方式给药了，方便了用.药，同时也增加了病人用药的顺应性。本发明采用了表面活性剂增溶、羟丙基-e-环糊精包合及PEG潜溶、附加保护剂等多方面的工艺技术，能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度，如实施例中的紫杉醇和多西他赛。本发明的技术将其在水溶液中的溶解能力从文献报道(黄飞云，屠锡德。难溶性抗肿瘤药物注射剂的制剂研究。药学进展，20.02年26巻(2):.71-76。)的2mg/ml的提高到了超过6mg/ml。这为制剂的技术优化提供了更多的选择。本发明使用的表面活性剂，优选为大分子的表面活性剂。对于分子结构复杂的药物及分子比较大的药物，使用小分子的表面活性剂，虽然也能够帮助溶解，但是形成的药物-表面活性剂复合结构不够稳定，很容易在物理平衡的过程被破坏，体系不稳定，药物最终又以沉淀形式出现。使用大分子的表面活性剂，也就相当于把原来各自为阵的表面活性剂分子聚合起来，形成了稳定的复合结构，有利于药物的分散，稳定了最终的药物分散体系。当然，由于某些类似的原因，将包合材料及潜溶材料等与表面活性剂分子连接起来作为一个分子整体，其促进药物分散的效果也会更加理想。比如，将潜溶材料PEG与表面活性剂磷脂结合起来的PEG2000-磷脂对药物的分散效果比联合使用磷脂及PEG-6000的分散效果要好。此外，为得到更理想的分散效果，采用了多种表面活性剂混合使用的方案，比如混合使用了F-68及磷脂，其效果也会有比较明显的变化。本发明为难溶药物的聚合物溶液制剂的制备方法引进脂质体生产工艺中的透析技术及体系稳定化技术。透析可以除去体系中的自由小分子，调整体系的结构及组成，在脂质体的生产工艺中所起的主要作用是去除未包封到脂质体中的游离药物分子。这里的作用是优化样品中的结构组成。此外，脂质体生产研究中常用的体系稳定技术，这方面的工作主要体现在脂质体冻干药品的生产过程中，其中使用了海藻糖、甘露醇等多羟基的小分子物质，稳定了脂质体体系。确保在冻干前后、复溶前后脂质体体系没有明显的变化，也确保了临床用药与生产控制的质量性能等参数完全一致。本发明引入了该技术理论，有力的保证了药物分散体系的稳定性，提高了药物质量，改善了药品使用性能。使用了表面活性剂，同时也有包合技术、潜溶材料及附加保护剂等，制备的溶液体系为浅黄色或无色的均匀透明的溶液。在某些阶段显微镜下也能够观察到乳滴小球的存在。这种溶液是属于微乳体系、脂质体？还是属于混合胶束？这是一个目前无法具体说明的问题。当然，深入研究药物体系的物理化学行为，结合现在的药剂理论研究，可以比较具体的为这种体系归类。根据体系的不同归类，引用其他相应体系的具体技术，对本体系进行优化研究也都是有效的，比如，脂质体技术优化中有透析这项技术，用来去除未包封的药物及其他不需要的小分子。我们在制备样品后，进行透析处理，能够得到性能更好'的结果，同时也改善了样品的外观。本发明所述紫杉垸类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法，这里特别将溶解有环糊精、PEG等聚合物及附加小分子的注射用水制备的无色均匀透明溶液称为聚合物溶液。同时将溶解有药物及其他能溶解在有机溶剂中的物质的醇溶液称为药物(醇)溶液。在具体的实施过程中，因为实验的优化的原因，那些即能溶于水，又能溶于醇的小分子物质，就可能有选择性的溶解在某一溶液中。这种选择一般都以具体研究技术中的优化需要等为基础。下面就本发明的配方组成及制备方法进行详细的描述。1配方组成说明。本发明采用了表面活性剂增溶、羟丙基-e-环糊精包合及PEG潜溶、附加保护剂等多方面的工艺技术，能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度。适用于本发明工艺技术的药物是天然来源的抗肿瘤药物及其衍生物。为植物来源的紫杉烷类药物及其衍生物。或选紫杉醇及多西他赛。需要特别说明的是，虽然同为聚合物溶液制剂体系，上述配方组成的使用是有选择性的。具体来说主要体现在聚合物的选择方面，就本发明所使用了磷脂(衍生物)的样品体系，不一定使用脱氧胆盐，另一方面，使用了脱氧胆盐的样品体系，一般都会使用磷脂(衍生物)，其原因如前面所述，因为磷脂的生理功能，一是增加形成聚合物胶束的能力，二则可以在一定程度上降低脱氧胆盐的副作用，减少溶血和刺激性。根据大量的研究，结合前面的描述，本发明的溶液体系组成及其用量范围见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明选用的PEG为PEG200PEG50，000，优选为PEG200PEG20，000。更优选为PEG200PEG8，000。在本发明中，最优选的是将PEG与磷脂连接起来形成的PEG修饰磷脂产品。比如本发明中使用的PEG2000-磷脂(DEPE)。本发明中的环糊精为0-环糊精及其衍生物，优选为羟丙基-0-环糊精，在体系中起包合稳定的作用。本发明中的附加剂所起的作用有冷冻保护剂，比如甘露醇、海藻糖在很多冻干保护剂，本发明中他们除了有冻干保护剂作用外，也能稳定体系。如果不加甘露醇、海藻糖，在3-10天，体系就会出现聚集，在显微镜下能够看到大小不一的小球。而加入甘露醇或海藻糖后，这种聚集现象就被推迟了很久，一般溶液体系20天以后才缓慢出现聚集现象。此外使用的脱氧胆盐也能够帮助体系稳定，在脂质体体系中，有使用脱氧胆盐的报道，另一方面，脱氧胆盐的使用量较高，就形成了聚合物胶束。这是完全不同的另一种药物分散体系。当然由于脱氧胆盐有一定的溶血现象，在具体的药物制剂研究中必须慎重考虑脱氧胆盐的用量。制备样品时的温度与药物对温度的要求有一定的关系，如果药物分子对温度不敏感，那么温度的选择就只考虑制备工艺及其特点了。本发明选择的紫杉类药物对温度有一定的要求，，故制备样品的温度一般为0°C——80°C，优选为0°C——60°C，更优选为4°C--40°C。如前所述，体系的pH对药物的溶解及制剂的稳定性都很大的影响。本发明中，体系的pH范围为5.0——8.0。优选为6.0——8.0。更优选为6.5——7.6。离子强度也影响着药物的分散性能，研究表明，体系中盐类的用量(以磷酸钠盐来计算)为O.OOlmol——0.8mol。优选为0.OOlmol--0.5mol。需要特别说明的、是，制备了难溶药物的稳定的聚合物溶液制剂，将药物分子良好的分散。大大减少了药物与机体的直接接触，有利于药物在体内的分布代谢，当然也就更大的发挥了其治疗作用。由于这些作用，为更多的开发利用给药途径提供了技术基础。使得药物的使用更为方便，同时也大大提高了病人用药的顺应性'。2直接混合溶液制备成品。这种制备方法的主要过程是分别将能够溶解水、乙醇(75%_)的试剂溶解在其中，然后轻微搅拌的过程中，将溶解有药物的乙醇溶液慢慢转移到溶解有聚合物的水溶液中，转移过程中应尽量防止出现气泡及白色物质的出现。其制备步骤主要有①试剂使用的计算与称量。②将聚合物类物质如PEG、F-68通过加热、搅拌、冷却等方法溶解在一定体积的注射用水中，制备成均匀透明的聚合物溶液。③将药物及其他适宜醇溶解的物质溶解在乙醇中(或有机溶剂)，制备成均匀透明的醇溶液。调整体系温度，保证在操作过程中药物不受破坏。⑤适当搅'拌，不产生气泡或大的旋涡。⑥将醇溶液转移到聚合物溶液中，配制药物溶液。⑦根据情况，选择使用冻干操作及其他的产品调制方案。⑧分装，标签。生产成品。本制备方法的优点是制备过程的时间短，操作简单方便，操作过程的温度比较低，比较适合较高温度下不稳定的药物。其不足之处是制备过程中的工艺控制比较难，要注意防止出现气泡及白色物质的出现。而且后续工艺过程的问题可能会多一些。'3旋转蒸发法制备成品。这种制备方法参考了脂质体制备中的薄膜法及张海如发表的中国专利"紫杉醇水溶性粉针剂及其制备方法"(申请号96112502.0)，主要过程是分别将能够溶解水、乙醇(75%-)的试剂溶解在其中，将药物的醇溶液在较低温度如4(TC旋转蒸发至形成白色薄膜，后加入聚合物的水溶液，超声或搅拌得到均匀透明的溶液，然后透析或采用其他方法调整体系的组成，最后得到无色的均匀透明的溶液。具体制备步骤为①试剂使用的计算与称量。②将聚合物类物质如PEG、F-68通过加热、搅拌、冷却等方法溶解在一定体积的注射用水中，制备成均匀透明的聚合物溶液。③将药物及其他适宜醇溶解的物质溶解在乙醇中(或有机溶剂)，制备成均匀透明的醇溶液。④较低温度如4(TC旋转蒸发药物的醇溶液至形成白色薄膜。⑤将聚合物溶液转移到瓶中，超声或搅拌得到浅黄色均匀透明的溶液。⑥透析或采用其他方法调整体系的组成，得到无色均匀透明的溶液。⑦根据情况，选择使用冻干操作及其他的产品调制方案-。⑧分装，.标签。生产成品。本制备方法以张海如提供的方法为原始模型，引进了脂质体生产工艺中的透析技术及体系稳定化技术。透析可以除去体系中的自由小分子，调整体系的结构及组成，在脂质体的生产工艺中所起的主要作用是去除未包封到脂质体中的游离药物分子。这里的作用是优化样品中的结构组成。此外，脂质体生产研究中常用的体系稳定技术，这方面的工作主要体现在脂质体冻干药品的生产过程中，其中使用了海藻糖、甘露醇等多羟基的小分子物质，稳定了脂质体体系。确保在冻干前后、复溶前后脂质体体系没有明显的变化，也确保了临床用药与生产控制的质量性能等参数完全一致。本发明引入了该技术理论，有力的保证了药物分散体系的稳定性，提高了药物质量，改善了药品使用性能。12本方法的优点有①操作简单方便，与前一方法相比所用时间要长一些。②有机残留很少，对后续的生产操作、控制都比较有利。尤其是选择使用冻干工艺的生产，就更优越一些了。缺点有①生产规模受旋转蒸发设备的限制，在更大规模的生产可能有一定的困难。②由于要彻底蒸发除去有机溶剂，本方法的温度比较高，那些要求低温的药物就需要更严格的控制。本发明对两种制备方法都进行说明，不是说具体的制备方案是固定属于这种方法或那种方法，而是在具体的过程中有一定的选择性或者交互参考。在药物溶液制剂有足够的稳定条件时，可以不使用后续冻干过程。但是有这样一些原因，我们推荐使用完整的包括冻干过程在内的生产过程①冻干过程后，可以大大减少制剂与氧气的接触，可以更好的避免磷脂类可氧化物质的氧化分解，也就最大限度的提高了制剂产品的稳定性。②最大程度减少了制剂的含水量，减少制剂体系的分子运动，减少内部的内在的干扰，提高制剂产品的稳定性。当然不冻干.的选择可以在制剂形式方面可以有更多的选择。四(无)五具体实施例方式根据上述对本发明的描述，本发明的实施方式可以通过下面的实例予以说明。除特殊说明外，所使用试剂原辅材料为分析纯或药用级。实施实例1试剂原辅材料使用紫杉醇50mg、大豆磷脂1,5g、脱氧胆酸钠1.8g、无水乙醇30ml、海藻糖80mg。磷酸盐缓冲液(PBS，pH=7.4)10ml。制备过程描述1、称量紫杉醇、大豆磷脂、脱氧胆酸钠，用无水乙醇溶解。2、在4(TC条件下旋转蒸发，除去全部乙醇，使药物、磷脂等在瓶底形成一层干燥浅黄色的薄膜。3、加入溶解有海藻糖的'PBS溶液，用超声或震荡溶解薄膜。得浅黄色均匀透明的溶液。4、用透过限为8000的半透膜透析处理过夜，间隔更换外液。得无色均匀透明的溶液。5、用0.22um的微孔滤膜过滤处理。6、分装，冻干后贴签，室温保存。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放20天左右。冻干品的形状没有明显变化。实施实例2试剂原辅材料使用多西他赛30mg、大豆磷脂1.90g、脱氧胆酸钠1.40g、PBS(pH7.2)、海藻糖0.40g。制备过程描述制备过程同实施实例l。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放60天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在3个月以上。实施实例3试剂原辅材料使用多西他赛30mg、羟丙基-e-环糊精0.61g、PEG-800080mg、F-6840mg、山梨醇40mg，无水乙醇适制备过程描述1精确称量多西他赛、F-68溶解与无水乙醇中，冷冻助溶。制备得均匀无色透明溶液。2精确称量羟丙基-e-环糊精、PEG、山梨醇，用注射用水溶解，的均匀无色透明溶液。3分次缓慢将药物的乙醇溶液转移到聚合物溶液中。避免气泡、旋涡及白色絮状物的出现。混合完成的均匀无色透明溶液。4用0.22um的微孔滤膜过滤处理。5分装，冻干后贴签，室温保存。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放180天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。实施实例4试剂原辅材料使用多西他赛30mg、羟丙基-e-环糊精0.81g、PEG-600040mg、F-6880mg、海藻糖40mg，无水乙醇适制备过程描述制备过程同实施实例3。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放180天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在6个月以上。'实施实例5试剂原辅材料使用多西他赛40mg、羟丙基-环糊精0.41g、PEG-600040mg、F-6860mg、甘露醇100mg，无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例3。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放240天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在8个月以上。实施实例6试剂原辅材料使用多西他赛80mg、羟丙基-e-环糊精0.41g、PEG2000-磷月旨120mg、F-6860mg、甘露醇40mg，无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例3。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放360天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。实施实例7试剂原辅材料使用多西他赛60mg、羟丙基-P-环糊精0.81g、PEG2000-磷月旨500mg、F-6880mg、甘露醇20mg，无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例1。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放360天左右。冻干品的形状没有明显变化。用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。实施实例8试剂原辅材料使用紫杉醇100mg、环糊精0,81g、PEG2000-磷月旨400mg'、F-68l&Omg、甘露醇20mg，无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例1。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放360天左右。冻干品的形状没有明显变化。'用5%的葡萄糖溶液和0.9%的生理盐水分别按照100mg药物/500ml、150mg药物/500ml、200mg药物/500ml的浓度进行稀释处理，可以稳定存在12个月以上。实施实例9试剂原辅材料使用紫杉醇100mg、羟丙基-0-环糊精0.81g、PEG2000-磷脂400mg、无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例3。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放200天左右。冻干品的形状没有明显变化。实施实例10试剂原辅材料使用多西他赛60mg、羟丙基-e-环糊精0.81g、F-6880mg、甘露醇20mg，无水乙醇适量。制备过程描述制备过程同实施实例3。制剂性状无色透明均匀的溶液，可以持续存放60天左右。冻干品的形状没有明显变化。权利要求1、紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法；其特征在于该制剂使用的原辅材料为紫杉烷类药物5-200mg、环糊精10-800mg、聚乙二醇(PEG)10-800mg、泊洛沙姆(F-68)10-800mg、磷脂10-800mg、甘露醇10-100mg、海藻糖10-100mg、脱氧胆盐10-800mg；紫杉烷类抗肿瘤药物的可注射难溶药物的聚合物水溶液及其冻干制剂的制备方法为(1)称量紫杉醇、大豆磷脂、脱氧胆酸钠，用无水乙醇溶解；(2)在40℃条件下旋转蒸发，除去全部乙醇，使药物、磷脂等在瓶底形成一层干燥浅黄色的薄膜；(3)加入溶解有海藻糖的PBS溶液，用超声或震荡溶解薄膜；得浅黄色均匀透明的溶液；(4)用透过限为8000的半透膜透析处理24小时，间隔更换外液；得无色均匀透明的溶液；(5)用0.22μm的微孔滤膜过滤处理；(6)分装，冻干后贴签，室温保存。2、按权利要求1的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法；其特征在于(1)精确称量多西他赛、F-68溶解与无水乙醇中，冷冻助溶；制备得均匀无色透明溶液；(2)精确称量羟丙基-p-环糊精、PEG、山梨醇，用注射用水溶解，得均匀无色透明溶液；(3)分次缓慢将药物的乙醇溶液转移到聚合物溶液中；避免气泡、旋涡及白色絮状物的出现；混合完成的均匀无色透明溶液；(4)用0.22um的微孔滤膜过滤处理；(5)分装，冻干后贴签，室温保存。3、按权利要求1的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法；其特征在于使用的辅料为泊洛沙姆F-68、'大豆磷脂、PEG200—PEG50,000及PEG修饰的磷脂PEG2000-DSPE、PEG2000-DEPE。4、按权利要求1紫杉垸类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法；其特征在于使用的成胶束物质为胆酸钠或脱氧胆酸钠。5、按权利要求1紫杉垸类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法；其特征在于制剂体系的pH范围为4.0——8.6。全文摘要本发明涉及研制成功的注射制剂产品，以紫杉烷类抗肿瘤药物的难溶药物的聚合物水溶液制剂的制备方法，制备生产难溶药物的水溶液制剂产品，满足注射用药的要求。本制剂的制备方法，采用了表面活性剂增溶、羟丙基-β-环糊精包合及PEG潜溶、PEG修饰的磷脂、附加保护剂等多方面的工艺技术。采用本发明的工艺方法，能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度，如紫杉醇和多西他赛，将其在水溶液中的溶解能力从文献报道2mg/ml提高到或超过6mg/ml。文档编号A61K9/08GK101439017SQ20071007801公开日2009年5月27日申请日期2007年11月20日优先权日2007年11月20日发明者石正国申请人:石茂光