专利名称：：一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用的制作方法一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用舦舰本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用，属中药应用领域。
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：在繁忙的工作、学习和生活中，一部分人感到持续性疲乏无力，精神萎靡，记忆力减退，思维混乱，头晕眼花，腰膝酸软，心悸气短，心烦少寐，手足不温，腹胀纳差，潮热盗汗等，医学上又査不出明显的阳性病变，于是把这种介于健康与疾病之问的表现称为"慢性疲劳综合症"。若不及时治疗，将有继发相应的实质性病变的可能。过度劳累所致的亚健康、运动性疲劳也属此范畴，是慢性疲劳综合症的表现形式[孙桂芝中医药治疗慢性疲劳综合症中医研究，1996年02期50-51]。1987年，美国疾病预防控制中心通过专家鉴定，将一组以慢性持久或反复发作的脑力和体力疲劳为主要特征的症候群，正式命名为慢性疲劳综合症(CFS)。并拟定了CFS的临床诊断标准。慢性疲劳综合症状态的人在免疫系统、神经系统、内分泌系统等重要生命控制中枢都存在着异常，如不引起重视，后果将是严重的。现代社会威胁人类健康的疾病如恶性肿瘤。高血压糖尿病、溃疡病、肝炎以及给人类带来种种痛苦的肥胖症、过度消瘦、高血脂、失眠、月经不调、性功能障碍、肌肉酸痛、不孕不育、抑郁症、焦虑症、精神分裂症等，都可以说与慢性疲劳综合症有着非常密切的关系，其中高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病等心脑血管疾病和代谢疾病是与CFS更为密切相关的几种常见疾病，极易发生血管内皮功能障碍，也是威胁人类健康的几大杀手疾病，是CFS最终导致过劳死的最关键因素[李敏，魏孟田.CFS的诊治及其运动处方的应用.北京体育大学学报，2006，(05):637-639]。运动性疲劳是指"机体生理过程不能持续其机能在某一特定水平或各器官不能维持某一预定的运动强度"，极限运动时，机体耗氧量增加1020倍，而肌纤维的耗氧量是安静时的IOO倍，其中大部分的氧气在心肌线粒体呼吸链中被氧化成水，但有2%5%的氧气被还原成自由基，可作为慢性疲劳综合症的模型[翟立武.盛力口服液抗运动性疲劳动物模型的研究[J].中国中医基础医学杂志，2006，12(7):515516.]。血管内皮是循环血液与血管平滑肌间的机械屏障，同时具有接受、传递信息和分泌血管活性物质等功能，维持血管内皮的完整和功能的正常对于确保血管壁的光滑和血流的通畅具有重要意义。血管内皮损伤，引起血管内皮功能障碍。血管内皮功能障碍与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病等心脑血管疾病和代谢疾病的发生发展密切相关，应高度引起关注的是，内皮受损所致的内皮功能障碍是代谢综合征的重要的组成成分之一[薛建峰，赵成军，贾如意.血管内皮损伤标志物[J]医学综述，2006，(0S).]。内皮功能的障碍系血管内皮细胞在病理因素(如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力)等作用下，失去正常功能的病理过程，是各种心脑血管疾病和代谢疾病的发生发展的潜在危险因素及关键环节。抗血管内皮损伤，保护内皮功能已成为治疗心血管疾病和代谢疾病的重要目标之一。本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利申请的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提供了一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用。本发明中药组合物提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒縮因子及其相关因素之间的稳态，发挥其改善血管内皮功能的作用，可有效治疗慢性疲劳综合症、运动性疲劳、过度劳累所致亚健康以及慢性疲劳综合症导致的高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用。本发明应用中，本发明中药组合物制备治疗过度劳累所致亚健康、运动性疲劳的药物中的应用。本发明中药组合物抑制慢性疲劳综合症患者动脉组织中自由基的过量生成，提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒縮因子及其相关因素之间的稳态。本发明还提供了该中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症引起的血管内皮功能障碍性疾病的药物中的应用。本发明应用中，本发明中药组合物所治疗的血管内皮功能障碍性疾病为慢性疲劳综合症导致的高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病。本发明的另一个目的是提供该中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用中的活性成分。本发明应用中，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1誦5檀香l-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣,3冰片l-7酸枣仁(炒)3-10;优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蝉蜕7蜈蚣l冰片5酸枣仁(炒)5;人参10水蛭8土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎9蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁或:人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5;本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明的应用中，所述中药组合物各原料中的一种或几种，可单独或同时被相同药性、功效的中药原料药替换，替换后，组合物制剂和作用不发生变化。本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100nm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。本发明的应用中，所述中药组合物剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊或滴丸剂。本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二垸基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明制剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.25(6(TC)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、制乳香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于iooHm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、乳香(制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。本发明应用中，该中药组合物抑制慢性疲劳综合症患者动脉组织中自由基的过量生成，提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒縮因子及其相关因素之间的稳态。本发明应用中，本发明组合物的用量，按原料药总重量计，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次l.ll-2,22克，每日服用三次。为阐明本发明中药组合物治疗心肌梗死的活性，用按实施例l方法制得的胶囊内容物干粉(以下称本发明药物)进行了下列动物试验。1、材料与方法l.l主要药品与试剂本发明药物(河北以岭医药研究院有限公司提供)；SOD、MDA、NO试剂盒(南京建成生物试剂公司提供)；ET、AngII放免试剂盒(中国人民解放军总医院东亚放免所提供)。1.2方法动物分组与给药方法采用"强迫负重游泳"法建立大鼠运动性疲劳模型，检测各组大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量及血浆内皮素(ET)、血管紧张素II(AngII)水平；电镜观察胸主动脉组织病理形态学改变。分组健康Wistar雄性大鼠，IOO只，体重180-220g，北京维通利华实验动物中心提供(合格证号SCXK(京)2002-0003)，随机分为对照组、模型组、本发明药物低剂量组、本发明药物高剂量组，各组于实验结束后采集血液标本，并将采集的血液分为三部分，一部分血液注入含10。/。EDTA-2Na30uL和抑肽酶40liL的试管中，4°C，3000rpm离心10min，分离血浆，-20"€保存；另一部分血液迅速注入经冰水浴冷却的抑肽酶抗凝管中，摇匀，1000rpm离心10min，分离血浆，-2(TC保存；第三部分血液直接注入试管中，待凝固后，分离血清，-201:保存，同时常规留取胸主动脉电镜标本以备检测。给药本发明药物低剂量组，给予临床用量的4倍，按原料药重量计为0.03g/kg，给药前，用0.5X羧甲基纤维素钠溶液(CMC—Na)配制成浓度为(按原料药重量计)0.03g/ml的混悬液，灌胃；本发明药物高剂量组，给予临床用量的16倍，按原料药重量计为0.12g/kg，用0.5X羧甲基纤维素钠溶液(CMC一Na)配制成浓度为(按原料药重量计)0.12g/ml的混悬液，灌胃；对照组和模型组分别给予等剂量0.5XCMC—Na灌胃。1.3统计学处理实验数据用均数土标准差(3T土s)表示。采用SPSSll.O统计软件进行单因素方差分析(one-wayANOVA)，有显著差异者用最小显著差法(LSD)进行两两比较，以P〈0.05为有显著差异。2、结果2.1各组大鼠体重及力竭游泳时间变化的比较模型组大鼠的体重明显下降，游泳时间明显縮短[详见附图l、附图2]。2.2各组大鼠血清MDA、NO含量和SOD活性的变化各组血清中NO、MDA含量、SOD活性的测定见表l,从表l可见与对照组相比模型组动物血清中NO含量明显降低(P〈0.01)，血浆中MDA含量明显升高(P〈0.01)，SOD活性显著降低(p<0.01),本发明药物可使NO含量明显升高，MDA含量呈不同程度降低，SOD活性明显升高。表l各组动物血清中MDA、NO含量及SOD活性变化的比较(zts，n=20).<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注与对照组比较**/7<0.01，与模型组比较#P<0.052.3各组大鼠血清ET、AngII含量的变化各组血浆中AngII与ET水平的测定见表2，从表2可见与对照组相比模型组动物血液中AngII与ET水平显著升高(pO.Ol)，本发明药物可使AngII与ET水平明显降低(p<0.05)。表2各组动物血浆中血管紧张素II和内皮素水平变化的比较(7±S，n=20).<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注与对照组相比**p<0.01，w与模型组比较##p<0.05，##p<0.012.4透射电镜下各组大鼠胸主动脉内皮细胞超微结构的变化透射电镜下见正常内皮细胞超微结构完整，未见异常，而模型组微绒毛明显减少，细胞质高度水肿，部分细胞膜破裂，胞质外溢，粗面内质网扩张呈池状，且有脱颗粒现象，线粒体大部分嵴融合或消失，吞饮小泡减少；各不同剂量的本发明药物组上述病理改变明显减轻[见附图3]。3、结论本研究利用"基础饮食+负重游泳"的方法成功的建立了大鼠运动性疲劳模型，结果发现，模型组大鼠的体重明显下降，游泳时间明显縮短；透射电镜下见主动脉血管内皮细胞微绒毛明显减少，细胞质高度水肿，部分细胞膜破裂，胞质外溢，粗面内质网扩张呈池状，且有脱颗粒现象，线粒体大部分嵴融合或消失，吞饮小泡减少，各不同剂量的本发明药物组上述病理改变明显减轻；模型组血清NO含量显著下降，同时MDA含量明显升高而SOD活性则极显著下降，本发明药物组NO含量明显升高，MDA含量呈不同程度降低，SOD活性明显升高;模型组动物血液中AngII与ET水平显著升高，本发明药物可使AngII与ET水平明显降低。由结果可见本发明中药组合物对于运动性疲劳的各项指标均有不同程度的改善，因而可以有效治疗慢性疲劳综合症，运动性疲劳以及过度劳累导致的亚健康。本发明中药组合物可有效提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒縮因子及其相关因素之间的稳态；因而可以有效治疗慢性疲劳综合症引起的血管内皮功能障碍性疾病；慢性疲劳综合症引起的血管内皮功能障碍性疾病包括高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病；本发明中药组合物可有治疗和改善血管内皮功能障碍性疾病包括高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病。關翻图l各组动物体重变化的比较。图2各组力竭游泳时间的变化。图3各组大鼠主动脉内皮细胞超微结构的变化；A:对照组(8.0kX);B:对照组(20.0kX);C:模型组(12.0.kX);D:本发明药物组(20.0kX)。实施例l:本发明药物的制备a)原料药配方为人参39.6g水蛭72.6g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎19.8g蝉蜕46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸麥仁(炒)33g;b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸麥仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.91.1(6(TC)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为0.91.1(60。C)的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。适应症用于血管内皮功能保护，高血脂症。用法与用量口服。一次24粒，一日3次。权利要求1.一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸枣仁(炒)3-10。2.如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。3.如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。4.如权利要求l-3中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100jim的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和植香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。5.如权利要求l-3中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。6.如权利要求l-3所述的应用，其特征在于，所述中药组合物在制备治疗过度劳累所致亚健康、运动性疲劳的药物中的应用。7.如权利要求l-3中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物抑制慢性疲劳综合症患者动脉组织中自由基的过量生成，提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒縮因子及其相关因素之间的稳态。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症引起的血管内皮功能障碍性疾病的药物中的应用。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述血管内皮功能障碍性疾病为慢性疲劳综合症引起的高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病。全文摘要本发明公开了一种中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合症药物中的应用，本发明中药组合物同样可以治疗属于慢性疲劳综合症的过度劳累所致的亚健康、运动性疲劳。本发明中药组合物提高机体内源性抗氧化系统的活性，多角度调节血管舒缩因子及其相关因素之间的稳态，发挥其抗血管内皮损伤，可以有效改善慢性疲劳综合症引起的血管内皮功能障碍，也可有效改善和治疗由此导致的疾病，尤其是易发生血管病变的高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病。文档编号A61K9/10GK101254248SQ20071007964公开日2008年9月3日申请日期2007年3月2日优先权日2007年3月2日发明者丁春华,吴以岭,徐海波,梁俊清,王宏涛,贾振华申请人:河北以岭医药研究院有限公司