专利名称：：一种抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物及其制剂和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药研制领域，涉及一种抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物及其制备方法和用途，具体涉及从中药材黄芩、白芍、甘草和大枣中提取黄苳总黄酮、白芍总萜、甘草总皂苷、大枣多糖，按比例组成有效部位群及其制剂，以及在治疗溃疡性结肠炎等疾病方面的医药用途。
背景技术：
：溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是胃肠道最严重的疾病之一，病变主要限于大肠粘膜与粘膜下层，临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛、病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程，并可能引起中毒性巨结肠，直肠结肠癌变，肠大出血等多种并发症。世界各地都可发生UC，但北半球更常见。发病率英格兰、挪威、瑞典、丹麦和美国占10万人口的3.37.3%，白种人和犹太人较高，有色人种和地中海地区较低。性别无明显差别，但家族发病增加，可发生在各种年龄，但2040岁多见。近年来发病率逐渐升高，但其病因及确切发病机制至今未明。一般认为涉及到遗传、免疫、感染、精神等多方面的因素。过去一直认为该病在我国相当少见,随着发病率的升高，近年来我国对本病的认识已引起重视。渍疡性结肠炎的中医治疗在我国有悠久的历史，现代研究也证实了很多中草药都具有抗溃疡性结肠炎的作用，尤其是传统医学中的经典处方，经过千百年的临床验证，疗效确切。但由于应用传统处方直接煎煮，成份复杂且不明确，难以进行质量控制；一些现代剂型，多为粗提物，有效成分含量相对较少，存在服用剂量大、疗效不显著等缺点。我们经过研究发现采用单味药有效部位组合物，能起到优于复方的效果，同时也可降低病人服用剂量。本发明提供的一种抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物及其制剂和用途，是从整体观念出发，疗效确切持久，且安全性好。特别对轻中度患者，运用中药治疗安全、有效、经济，符合溃疡性结肠炎患者的治疗需求。
发明内容本发明一个目的是从中药材黄芩、白芍、甘草和大枣中提取黄芩总黄酮、白芍总萜、甘草总皂苷、大枣多糖，按比例组成有效部位群，以便使四种药物中抗溃疡性结肠炎成分发挥更强大的抗溃疡性结肠炎的协同作用。本发明的另一目的是提供一种低成本、高转移率、适合于工业生产的抗溃疡性结肠炎有效部位组合物的制备方法。本发明迸一步的目的是提供上述有效部位组合物为原料，在制备、治疗或预防渍疡性结肠炎药物方面的应用。本发明有效部位组合物是由如下重量份比例的组份组成的黄芩总黄酮1-10份白芍总萜1-5份甘草总皂苷1-8份大枣多糖i-io份更优选的重量份为黄芩总黄酮5-8份白芍总萜卜3份甘草总皂苷2-6份大枣多糖4-8份黄芩总黄酮是黄芩药材中主要功效成分，具有抗炎、抗菌、抗免疫反应、解热等功效。我们采用聚酰胺富集、分离黄芩药材中的总黄酮，得到黄苓总黄酮含量达60%以上。具体制备工艺如下在黄吝饮片中加入4-12倍量水提取2-3次，每次1-4小时，合并提取液，减压回收至药材l-5倍体积，通过聚酰胺柱，先用水冲洗，收集20-60%的乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即得，总黄酮占提取物的60%以上。白芍药材中主要的有效部位为萜类化合物，具有抗炎、镇痛、解痉、增强免疫、抗应激等功效。我们采用大孔树脂富集、分离白芍药材中的总萜，得到白芍总萜含量达50%以上。具体制备工艺如下在白芍饮片中加入4-12倍量50-85%的乙醇回流提取2-3次，每次1-3小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇，加水至药材1-3倍体积，通过大孔树脂柱，先用水冲洗，收集10-60%的乙醇洗脱液，减压浓縮，干燥即得，总萜占提取物的50%以上。甘草总皂苷为甘草中主要有效部位，具有抗炎、抗菌、抗病毒、调节机体免疫、促进皮质激素合成等功效。我们采用大孔树脂富集、分离甘草药材中的总皂苷，得到甘草总皂苷纯度达50%以上。具体制备工艺如下:在甘草饮片中加入4-12倍量50-85%的乙醇回流提取2-3次，每次1-3小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇，加水至药材1-5倍体积，通过大孔树脂柱，先用水冲洗，收集20-70%的乙醇洗脱液，减压浓縮，干燥即得，总皂苷占提取物的50%以上。大枣中有效成分为多糖类化合物，具有增强巨噬细胞吞噬功能、促进淋巴细胞转换、提高免疫力等功效。我们采用水提醇沉，得到大枣多糖纯度达50%以上。具体制备工艺如下在大枣中加入4-12倍量水提取2-3次，每次卜3小时，合并提取液，浓縮至药材1-4倍体积，加入乙醇至含醇量为80%，静置过夜，离心。沉淀依次用乙醇、丙酮、乙哮洗，干燥即得，大枣多糖占提取物的50%以上。本发明还提出由上述"有效部位群"和药用赋形剂组成的药用组合物。这些药用组合物的剂型主要是口服制剂，包括片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、口服液等，也可以是胃肠外给药用剂型，如注射剂、注射用冻干粉针剂、注射用粉针剂等。本发明制备的抗溃疡性结肠炎有效部位组合物在抗乙酸所至大鼠溃疡性结肠炎模型试验表明，效果显著。急性毒性试验表明，抗溃疡性结肠炎活性部位组合物对小鼠无急性毒性。具体实施例方式下面结合抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物及其制剂实例，说明本发明的具体实施方式。实施例h取一定比例的黄芩总黄酮、白芍总萜、甘草总皂苷、大枣多糖组成的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微晶纤维过80目筛混合均匀，以95%乙醇制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即得。处方组成(1000粒)黄芩总黄酮122g白芍总萜34g甘草总皂苷74g大枣多糖112g微晶纤维158g实施例2:取一定比例的黄芩总黄酮、白芍总砲、甘草总皂苷、大枣多糖组成的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微晶纤维、羧甲基淀粉纳过80目筛混合均匀，以5^PVP制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。处方组成(IOOO片)黄芩总黄酮122g白芍总萜34g甘草总皂苷74g大枣多糖112g羧甲基淀粉纳7g微晶纤维146g硬脂酸镁5g药理作用本发明的药物及其胶囊剂进行了下列动物试验以证明其疗效摘要本发明以抗溃疡性结肠炎活性部位组合物为对象，根据"中药新药研究指南"的要求，进行了与功能主治有关的主要药效学试验，为该药临床试验提供药效学依据，现将药效学研究结果分述如下一、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物对2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)所至大鼠溃疡性结肠炎模型结肠组织中MDA、IL-4的影响取大鼠50只，雌雄各半，禁食24小时乙醚轻微麻醉，除正常对照组外，均用TNBS(100rag/kg)和0.25ml的50%乙醇溶液用硅胶管缓慢注入距肛门约8cm处的肠腔内。造模6天后，随机分为5组，即空白对照组、阳性药(柳氮磺吡啶)组、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物1.02g/kg、0.51g/kg、0.26g/kg三个剂量组。正常组为IO只健康大鼠。各组给药量均为lml/100g体重，正常组、空白组均给等量的生理盐水。每天灌胃一次，连续5周，末次给药后l小时后，各组大鼠断头处死，立即开腹分离结肠，沿肠系膜剪开，生理盐水洗净，找出病变明显结肠1-2cm，采用MDA试剂盒与IL-4试剂盒测定结肠组织中MDA与IL-4含量。表1对乙酸所至大鼠溃疡性结肠炎模型结肠组织中MDA、IL-4的影响(A士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与空白对照组比较补〈0.05,*补<0.01,***P<0.001由表1可见，大鼠口服抗溃疡性结肠炎活性部位组合物三个剂量，均可显著降低结肠组织中MDA含量，显著增加结肠组织中IL-4含量；阳性对照药柳氮磺吡啶显著降低血清中MDA含量，也可显著增加IL-4含量二、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物对蓖麻油所至小鼠腹泻模型的影响取小鼠50只，随机分为5组，即空白对照组、阳性药(泻痢停)组、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物1.02g/kg、0.51g/kg、0.26g/kg三个剂量组，给药量均为0.2ml/10g体重，空白组给等量的生理盐水。每天灌胃一次，连续3天。末次给药后1小时后以蓖麻油0.15ml/只灌胃，随即将小鼠单只置于有滤纸的小桶中，观察5小时腹泻次数。表2对番泻叶所至小鼠腹泻的影响(A士SD)组另U动物只数齐u量5小时腹泻累计次数空白对照组100.2ml/10g8.1±2,1阳性对照组100.2g/kg4.7±1.8**样品组101,02g/kg3.1±2.2***样品组100.51g/kg4.3±2.1**样品组100.26g/kg5.3±2.4*注与空白对照组比较求P〈0.05,**P<0.01，***P〈0.001由表2可见，小鼠口服抗溃疡性结肠炎活性部位组合物三个剂量，均可显著减少蓖麻油所至小鼠腹泻次数，表明抗渍疡性结肠炎活性部位组合物具有较好的止泻作用。三、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀炎症模型的影响取小鼠50只，随机分为5组，即空白对照组、阳性药(阿斯匹林)组、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物1.02g/kg、0.51g/kg、0.26g/kg三个剂量组，给药量均为0.2ml/10g体重，空白组给等量的生理盐水。每天灌胃一次，连续3天，末次给药1小时后，各鼠于左侧耳壳正反两面均匀涂抹致炎剂(二甲苯)0.lml。1小时后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，于同一部位用打孔器冲下耳片(9mm)，称重，以两耳片重量差为肿胀度，求出抑制率。数据进行组间t检验。结果见表3。抑制率=(空白组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度X10(F。表3对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(A士SD)组另u动物只数齐u量肿胀度(mg)抑制率OO空白对照组100.2ml/10g16.04±2.78-阳性对照组100.7g/kg7.62±2,23**52.49样品组101.02g/kg8.04±3.29**49.88样品组100.51g/kg10.11±3.16**36.97样品组100.26g/kg11.97±3.54*25.37注与空白对照组比较，*P<0,05,**P〈0.01由表3可见，小鼠口服抗溃疡性结肠炎活性部位组合物三个剂量，均可显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，表明抗溃疡性结肠炎活性部位组合物具有较好的抗炎作用。以上研究结果表明，抗溃疡性结肠炎活性部位组合物通过抗炎、止泻、改变结肠组织内MM、IL-4等指标发挥治疗溃疡性结肠炎作用。本发明的优点在于1、抗溃疡性结肠炎活性部位组合物的制备工艺简便宜行，适用大规模工业生产。2、按照本发明制备的抗溃疡性结肠炎活性部位组方，有效成分含量高，所得的产物生物活性强。权利要求1、一种具有抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物，其特征在于该组合物由下述重量份的组份组成的黄芩总黄酮1-10份白芍总萜1-5份甘草总皂苷1-8份大枣多糖1-10份2、根据权利要求1所述的中药有效部位组合物，其中各组分的重量份为黄芩总黄酮5-8份白芍总萜1-3份甘草总皂苷2-6份大枣多糖4-8份3、根据权利要求1所述的中药有效部位组合物，其特征在于在制备抗溃疡性结肠炎、肠炎的药物中的应用。4、根据权利要求1所述的中药有效部位组合物，其特征在于包括在该有效部位组合物中加入其它的有效成分、有效部位、化学合成品或半合成品制备成适宜的剂型。5、根据权利要求1所述的中药有效部位组合物，其特征在于在该有效部位组合物中加入适宜的药用赋形剂，制备成适宜的剂型。6、根据权利要求5的有效部位组合物的剂型，其特征在于为口服剂型，包括片剂如普通片、分散片、泡腾片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液等。7、根据权利要求5的有效部位组合物的剂型，其特征在于为胃肠外给药的剂型，包括粉针剂、冻干粉针剂、注射剂等。全文摘要本发明提供了一种抗溃疡性结肠炎的有效部位组合物及其制剂和用途，其特征是从中药材黄芩、白芍、甘草和大枣中分别提取黄芩总黄酮、白芍总萜、甘草总皂苷、大枣多糖，然后按比例复合组成有效部位群。以该有效部位群作为药物的主要成分加入药用赋形剂做成适宜的剂型。本发明的药物主要用于溃疡性结肠炎等疾病的治疗。文档编号A61K36/725GK101167830SQ20071009025公开日2008年4月30日申请日期2007年4月18日优先权日2007年4月18日发明者刘伟娜,崔力剑,李云鹏,王永利,窦玉红,詹文红,芸黄申请人:河北医科大学