专利名称：：吗替麦考酚酯干混悬剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种吗替麦考酚酯干混悬剂。
背景技术：
：吗替麦考酚酯(MycophenolateMofetil，腿F)是霉酚酸(Myc叩henolicAcid,MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内经脱酯形成MPA。它是一种新型的免疫抑制剂，具有口服生物利用度高，能特异性作用于淋巴细胞，无肝肾毒性和骨髓抑制等副作用，可以安全地与其他免疫抑制联合应用。目前上市的吗替麦考酚酯剂型仅有胶囊和冻干粉针剂，为适应不同年龄患者的用药依从性，需要进一步开发吗替麦考酚酯的新剂型。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供吗替麦考酚酯的干混悬剂型。本发明吗替麦考酚酯干混悬剂，包含如下组分和含量(重量份)吗替麦考酚酯125600份填充剂4001000份.甜味剂1060份助悬剂50100份润湿剂适量。所述吗替麦考酚酯干混悬剂的含量优选为吗替麦考酚酯400600份填充剂700900份甜味剂2050份助悬剂6090份润湿剂适量。上述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇和山梨醇中的任意一种，优选蔗糖。'上述甜味剂选自甜菊素、阿斯巴甜、糖精和木糖醇中的任意一种，优选甜菊素。上述助悬剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶和甲基纤维素中的任意一种，优选羟丙基甲基纤维素。上述润湿剂为乙醇、蒸馏水、丙二醇、甘油中的任意一种，优选蒸馏水。所述吗替麦考酚酯干混悬剂最优选的组分和含量(重量份)如下吗替麦考酚酯500份蔗糖890份甜菊素30份羟丙基甲基纤维素80份蒸馏水适量。作为口服干混悬剂型，它具有服用方便、生产量大、便于质量控制、利于患者服用等优点。本发明吗替麦考酚酯干混悬剂的辅料种类少，成本低，用量合适。所得混悬剂沉降体积比、含量均匀度均合格，符合中国药典2005年二版附录口服混悬剂项下的有关规定。将本发明吗替麦考酚酯干混悬剂(样品批号030513030514030515)，进行加速试验，按市售包装放入RH75%(氯化钠饱和溶液)的密闭容器中，在4(TC恒温箱中，1、2、3、6月各取样一次，检测各项指标。结果见表l。表1吗替麦考酚酯干混悬剂40°C、75%RH六个月加速试验<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可见吗替麦考酚酯干混悬剂在市售包装条件下，40°CXRH75。/。环境下放置六个月较稳定，除有关物质略有增加，其各项指标无明显变化。将本发明吗替麦考酚酯干混悬剂(样品批号030513030514030515)，进行长期考察试验，将吗替麦考酚酯干混悬剂按市售包装，置于25°C、60%RH的生化培养箱中，定期取样，检测各项指标，结果见表2。表2吗替麦考酚酯干混悬剂长期留样(25°C、RH60%)考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>.这项长期试验结果表明，本品在25。C、RH609&的条件下，放置18个月，经检测各项指标均合格，故该品放置18个月稳定。另外我们进行了吗替麦考酚酯干混悬剂的生物等效性试验。吗替麦考酚酯片(骁悉)ICNDutchHoldingsB.V,Humacao，PR生产、上海罗氏制药有限公司分装给药方案试验采用双周期两制剂交叉试验设计，将受试者20人随机分成两组。分别一次口服受试制剂吗替麦考酚酯干混悬剂l包(500mg)，或参比制剂骁悉l片(500mg)，一周后交叉服药。用约250ml饮用水送服(干混悬剂用少量温水混悬后服用)。给药2小时后方可饮水，给药4小时后进统一标准餐。评价标准完成人体相对生物利用度及其生物等效性试验过程受试者的血药浓度一时间数据，用BAPP软件计算药代动力学参数，并经统计处理后进行i物等效性评价。将两制剂AUC平均值比值的80125%作为生物等效的判断标准。统计方法将所有完成药代动力学试验过程受试者血药浓度一时间数据经BAPP软件计算药代动力学参数，所有程序及原始资料均留档，计量资料描述统计采用均数士标准差，将采用t检验、方差分析等方法进行统计推断。结果-(1)吗替麦考酚酯片(骁悉)为参比制剂，用面积法AUC。.72和AUC^估算本发明吗替麦考酚酯干混悬剂的相对生物利用度F,和F2分别为100.93±15.04%和100.15±12.51%，生物利用度符合要求。(2)20名受试者口服500mg本发明吗替麦考酚酯干混悬剂后，估算的半衰期为16.80土4.01h，达峰时间和峰浓度分别为0.40±0.10h和19.29±6.78ug/ml，AUC。-72为39.22±10.43ug'h/ml，AUCo.w为40.58±10.49ug'h/ml。口服吗替麦考酚酯片后估算的半衰期为16.77±4.10h，达峰时间为0.7±0.4h，峰浓度为18.22±7.19ug/ml，AUC0.72为39.38±10.46ugh/ml，AUC。；为41.00士10.49ugh/ml±10.88ugh/ml。Tmax非参数检验结果显示，参比制剂和受试制剂差异有显著性意义，吗替麦考酚酯干混悬剂的吸收速率显著大于吗替麦考酚酯片(p〈0.05)，说明两种制剂在吸收速率上差异有显著性意义。经方差分析表明两种制剂的Cmax、八110).72和AUC。一无显著差异(p〉0.05)，进一步用双单侧t检验分析显示两种制剂的Cmax、AUC。.72和AUC^生物等效，即表明两种制剂在吸收程度方面生物等效。结论本发明吗替麦考酚酯干混悬剂与吗替麦考酚酯片在吸收速率上差异有显著性意义，吗替麦考酚酯干混悬剂的吸收速率显著大于吗替麦考酚酯片，而两种制剂在吸收程度方面生物等效。下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。具体实施例方式实施例1吗替麦考酚酯500g微晶纤维素900g阿斯巴甜20g羧甲基纤维素钠60g乙醇适量制备方法如下(1)精密称取处方量的吗替麦考酚酯过ioo目筛。(2)精密称取处方量的微晶纤维素、阿斯巴甜、羧甲基纤维素钠，分别过IOO目筛后，等量逐级递加，混合均匀。(3)将(1)和(2)等量逐级递加，混合均匀得混粉。(4)将混粉加适量乙醇制软材，40目制粒。(5)4070。C烘干，40目整粒。(6)中间检测合格后，分装，即得成品。实施例2吗替麦考酚酯500g蔗糖890g甜菊素30g羟丙基甲基纤维素80g蒸馏水适量制备方法同实施例1。该最优配方，是我们针对在混悬剂中主药的稳定性以及本品中主药含量较高而导致的工艺制备方法的可控性，以及干混悬剂质量指标的沉降体积比和外观、流动性为主要出发点，进行处方筛选而得。筛选结果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，包含如下组分和含量(重量份)吗替麦考酚酯125～600份填充剂400～1000份甜味剂10～60份助悬剂50～100份润湿剂适量。2.根据权利要求1所述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，包含如下组分和含量(重量份)吗替麦考酚酯400600份填充剂700900份甜味剂2050份助悬剂6090份润湿剂适量。3.根据权利要求1或2所述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇和山梨醇中的任意一种。4.根据权利要求3述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述填充剂为蔗糖。5.根据权利要求1或2所述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述甜味剂选自甜菊素、阿斯巴甜、糖精和木糖醇中的任意一种。6.根据权利要求5述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述甜味剂为甜菊7.根据权利要求1或2所述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述助悬剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶和甲基纤维素中的任意一种。8.根据权利要求7述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，所述助悬剂为羟丙基'甲基纤维素。9.根据权利要求1或2所述吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于,所述润湿剂为乙醇、蒸馏水、丙二醇、甘油中的任意一种。10.—种吗替麦考酚酯干混悬剂，其特征在于，包含如下组分和含量(重量份)吗替麦考酚酯500份890份甜菊素30份羟丙基甲基纤维素80份蒸馏水适量c全文摘要本发明公开了一种吗替麦考酚酯干混悬剂。它包含如下组分和含量(重量份)吗替麦考酚酯125～600份、填充剂400～1000份、甜味剂10～60份、助悬剂50～100份、润湿剂适量。干混悬剂具有服用方便、生产量大、便于质量控制、利于患者服用等优点。文档编号A61K9/00GK101185623SQ20071009310公开日2008年5月28日申请日期2007年12月4日优先权日2007年12月4日发明者何海艳,左宇碧,廖永红,佳李,王亚兰,王君山,林艾申请人:成都川抗万乐药业有限公司