专利名称：皮肤填充剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种皮肤填充剂组合物。本发明的特征在于，所述皮肤 填充剂由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交联葡聚糖、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)和生理盐水组成。
背景技术：
人体的软组织通过含有胶原质、弹性蛋白等蛋白质和粘多糖的细胞 外基质保持其结构。然而，由于先天性因素或外部的冲击、疾病因素等 原因发生软组织缺损时，在相应的部位注入生物体组织或合成高分子化 学物质使软组织扩张，从而复原或矫正其形态。通常将类似于皮肤组织 的成分注入到特定部位使软组织扩张而改善皱纹或矫正轮廓，用于这种 作用的物质通常称作皮肤填充剂或填充剂。这种皮肤填充剂根据作用机 理分为以下两种形态。 一种是直接扩张体积而起到增扩效果的皮肤填充 剂，这种皮肤填充剂的主要成分为胶原质或透明质酸等物质。另一种皮 肤填充剂成分类似于交联葡聚糖，其能够部分起到直接增扩体积的作用， 并在一定时间内引起异物反应，通过长期或永久性诱导自身胶原质的形 成而起到增扩效果。此外，同时具有这两种形态作用机理的物质包括聚 甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
适宜的皮肤填充剂要求具备以下几个条件，即不能从动物身上提取、 迅速体现效果并能长期持续、成本低并可自然而舒适地增扩体积。
目前广泛使用的皮肤填充剂大多是各种以胶原质或透明质酸为主成 分的产品。主成分为胶原质的皮肤填充剂有主成分为猪胶原质的 EVOLENCE 30 (Co旧ar LifeScience公司的皮肤填充剂商标名)、主成分为 牛胶原质的Zyderm或Zyplast (以上为Inamed公司的皮肤填充剂商标名)、 主成分为人胶原质的CosmoDerm或CosmoPlast(以上为Inamed公司的皮 肤填充剂商标名)。主成分为透明质酸的皮肤填充剂有Rofilan(Rofil/Philoderm公司的皮肤填充剂商标名)、Perlane和Restylane (以上为 Medicis/Q-Med AB公司的皮肤填充剂商标名)、Teosyal (Teoxane SA公司 的皮肤填充剂商标名)、Surgiderm (Corneal Laboratoire公司的皮肤填充剂 商标名)等。然而，以胶原质或透明质酸为主成分的皮肤填充剂相对于其 昂贵的价格，效果的持续时间太短，因此它们在临床上的实际使用受到 限制。
另外，效果持续时间稍长的产品有以透明质酸和交联葡聚糖(DEAE sephadex)为主成分的MATRIDEX (BioPolymer GmbH & Co.KG公司的皮
肤填充剂商标名)。关于以透明质酸和交联葡聚糖粒子为主成分的皮肤填 充剂，将其注入到体内就立即出现增扩体积效果，透明质酸经过6至12 个月就得以分解与吸收，而且因交联葡聚糖的刺激而生成的自身胶原质 填补其空间。透明质酸利用表皮和真皮之间的细胞间质成分粘合细胞， 并起到细胞间的润滑作用。适用注入用皮肤填充剂的透明质酸是人工合 成的。但是透明质酸也会在1年之内得以分解而消失，1至2年之内交联 葡聚糖也会被全部分解而消失，因此皮肤填充剂的增扩体积效果的维持 时间较短，而且由于添加了透明质酸，皮肤填充剂的价格相当昂贵。
相对于主成分为交联葡聚糖的皮肤填充剂，具有更长时间效果的产 品是以聚甲基丙烯酸甲酯为主成分的产品。聚甲基丙烯酸甲酯在人体内 不被分解和吸收，并能长期诱导自身胶原质的生成。Artefill (Artes Medical公司的皮肤填充剂商标名)就是主成分为聚甲基丙烯酸甲酯和胶 原质的产品。上述的皮肤填充剂是通过提炼牛胶原质成分使其形成液体 状态之后，与聚甲基丙烯酸甲酯混合注入到真皮下，从而保持增扩体积 效果。这种皮肤填充剂的优点是注入时立即出现增扩效果，而且因聚甲 基丙烯酸甲酯的刺激而生成的自身胶原质能够填充胶原质在得以分解与 吸收时产生的空间，从而保持增扩体积效果。但采用的胶原质是牛的提 取物，是来源于动物的，因此使用前必须经过过敏皮试等预先处理，这 一点在临床使用上形成较大障碍。此外，胶原质成分的价格相当昂贵， 因此在治疗时给患者带来较大的经济负担，并且在注入时人体内发生的 分解与吸收过快(3至6周内全部被吸收)，从而难以保证由新生成的胶原 质所带来的保持体积效果。
发明内容
为解决上述以往的皮肤填充剂中存在的问题，本发明的目的在于提 供一种新型的皮肤填充剂组合物，从而可通过注射将皮肤填充剂注入到 真皮下，能保持使用部位的迅速增扩，又不含有牛胶原质，无须在治疗 前进行过敏反应检查等预先处理。
本发明的另一目的在于提供一种新型的皮肤填充剂组合物，它与主 要成分为胶原质或透明质酸的以往皮肤填充剂不同，不易在体内得以分 解和吸收，并更长期稳定地保持治疗后的增扩体积效果，同时与以往的 皮肤填充剂相比，可以大幅度降低成本。
具体实施例方式
本发明的特征在于，所述皮肤填充剂由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、 交联葡聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和生理盐水组成。尤其是，本发 明的皮肤填充剂由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和交联葡聚糖以1: 0.25~10 的体积比混合而成，它们的混合物占总体积的20~70%，生理盐水占总体 积的30~80%，并且对于每1 cc的由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交联葡 聚糖和生理盐水组成的混合物，添加5 40 mg的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。
聚甲基丙烯酸甲酯是皮肤填充剂组合物的主要成分，它是直径为 30 120(im的微圆球体，这个大小能够不被巨噬细胞捕食，而且在组织内 可诱导周边的纤维化，不易向周边移动。将聚甲基丙烯酸甲酯注入到皮 肤后，直接增扩体积而具有增扩效果，同时不被人体吸收而长期或永久 性诱导体内纤维原细胞的胶原质合成，从而生成的自身胶原质包住聚甲 基丙烯酸甲酯，使各微圆球体得以胶囊化而填补皱纹或凹陷部位。
本发明皮肤填充剂的另一组成成分为交联葡聚糖(例如，DEAE sephadex等，sephadex是Pharmacia Fine Chemicals公司的商标名)，它是 表面带有(+)电荷的直径为30 12(^m大小的微圆球体。将其注入到组织 内，它的一部分直接增扩体积，而且不被巨噬细胞捕食，并在体内一定
时间内引起异物反应，诱导自身胶原质的生成，从而实现增扩效果。
本发明中聚甲基丙烯酸甲酯和交联葡聚糖以1: 0.25 10的体积比混 合最为适宜，如果聚甲基丙烯酸甲酯的比例相对较高，那么难以注入皮 肤填充剂，而如果交联葡聚糖的比例相对较高，那么会存在使注入的填 充剂变硬的问题。
如果将总体积设为100，那么在本发明的皮肤填充剂组合物中，聚 甲基丙烯酸甲酯和交联葡聚糖的混合物的体积优选为20~70%，其余的皮 肤填充剂成分为生理盐水，也可使用经过消毒处理的水来代替生理盐水。 另外，使用生理盐水或消毒处理过的水时，为调节pH值，可添加乳酸或 磷酸盐等酸或碱。
羟丙基甲基纤维素的作用是使聚甲基丙烯酸甲酯和交联葡聚糖的混 合物保持凝胶状态而易于注入皮肤填充剂。每1 cc的聚甲基丙烯酸甲酯、 交联葡聚糖和生理盐水组成的混合物中，根据治疗情况适当添加5 40 mg 的羟丙基甲基纤维素。
此外，与羟丙基甲基纤维素具有相同功能的物质有羧甲基纤维素钠、 聚氨基葡萄糖、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸羟乙酰胺(PLGA)、透明质酸、 聚乙烯醇(PVA)等，当然这些物质可代替羟丙基甲基纤维素添加到本发明 的皮肤填充剂组合物中。
使用本发明的皮肤填充剂组合物进行治疗时，无须在皮肤上割出切 口之后再进行操作，而经注射向真皮下注入皮肤填充剂，因此不留疤痕， 并在使用部位迅速赋予任意形态。另外，因不含有可能会产生过敏反应 的牛胶原质，从而在治疗前无须进行过敏反应检查等预先处理，对临床 使用非常有利。此外，不同于透明质酸，本发明的皮肤填充剂组合物在 体内不会得以分解和吸收，因此更能长期稳定地保持治疗的增扩体积效 果，而其价格与以往的皮肤填充剂相比，可降低到原来的1/10~1/30。
权利要求
1.一种皮肤填充剂组合物，其特征在于，其由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交联葡聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和生理盐水组成。
2. —种皮肤填充剂组合物，其特征在于，其由聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)和交联葡聚糖以1: 0.25 10的体积比混合而成，它们的混合物 占总体积的20~70%，生理盐水占总体积的30 80%，并且对于每1 cc的 由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交联葡聚糖和生理盐水组成的混合物，添 加5~40 mg的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
全文摘要
本发明涉及一种皮肤填充剂组合物，尤其涉及一种经注射注入到体内就可迅速赋予任意形态、在治疗前无需进行过敏皮试等预先处理、并更能长期稳定地保持因治疗引起的增扩体积效果的皮肤填充剂组合物。本发明的皮肤填充剂由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交联葡聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和生理盐水组成。
文档编号A61L27/60GK101199871SQ20071009763
公开日2008年6月18日 申请日期2007年4月24日 优先权日2006年12月13日
发明者曹康善 申请人:曹康善