专利名称：：一种含有依地普仑的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含依地普仑或其药用盐的药物组合物，尤其是一种含有该药物组合物的口腔崩解片。
背景技术：
：抑郁症属精神疾病类，目甜已成为-种普遍性的疾病。据统计，美国有1,500万成年人患有抑郁症。世界卫生组织不久前公布的年度报告显示抑郁症目前已位居世界十大疾病之第四，预计到2020年，将跃至第二，排在心肌梗死之后癌症之前；在未来的一年里，将有5.8%的男子和9.5%的女子会出现抑郁症症状；全球范围内，-生中曾经感受到某种精神和神经方面不适的人群数量目前已达4.5亿人，其中5,000万人患有癫痫病，2,400万人患有精神分裂症，1,000万2,000万人企图自杀，并有IOO万人实施了自杀。目前，随着患者量的增加，抗抑郁药品的的研制也进入一个新的阶段。临床用药大多以注射剂为主，而抗抑郁药物在临床使用中主要为口服剂型，其他剂型较少使用。西酞普兰为当前应用比较普遍的抗抑郁药之一，西酞普兰被称为"最纯的SSRIs"，其对5-HT再摄取抑制的相对选择性在同类药物中最高。CN01813752，CN02808468均详细介绍了制备西酞普兰组合物的制备方法，而它的对映异构体依地普仑也具有同样的优势。CN02158181公开了制备西酞普兰对映异构体的化合物的制备方法以及由其制得的组合物。而CN200380106377主要公开了氢溴酸盐形式的依地普仑(S-西酞普兰)的制备方法，主要涉及无定形或晶体形式的依地普仑氢溴酸盐的制备。CN1925844A，公开了草酸盐晶体颗粒粒径至少20um的制备方法。为了保证患有抑郁症的病人的服药效果，制备一种在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效的草酸依地普仑口腔崩解片具有现实的意义。同时由于口腔崩解片服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理己成为研究和生产口腔崩解片所必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学领域中，主要是通过(3-环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用(3-环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。在组合物中加入矫味剂的方法也只适用于原料药没有较大刺激性和苦味较轻的情况下，对于一^原料药本身刺激性特别大或苦味较重时，该方法则起不到很大作用。
发明内容本发明的目的是提供一种工艺简单的口服固体药物组合物，由依地普仑或其可药用盐及崩解剂组成的颗粒以及由共干燥的甘露醇和微晶纤维素组成的颗粒和氯化钠共同组合而成的药物组合物，该组合物可进一步用于制备口腔崩解片，并对口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响；该口腔崩解片在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效即可。但本发明的药物组合物的应用不仅仅局限于口腔崩解片，也可用于其它口服制剂中，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。为了找到一种对药物掩味效果好且丄艺简便、易于成型的口腔崩解片制备方法，申请人经过大量研究发现，将依地普仑与崩解剂干法制粒后，与甘露醇和微晶纤维素PH101所制的颗粒混合均匀后，再与氯化钠混合均匀，加入适量其它的矫味剂后，惊喜地发现可有效地掩盖依地普仑的严重苦味，同时对制备的口腔崩解片的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药物。本发明的技术方案可以为依地普仑与崩解剂干法制粒后，与甘露醇和微晶纤维素PH101所制的颗粒混合均匀，得到依地普仑固体组合物，加入适量矫味剂，该矫味剂主要为氯化钠。上述组合物均可通过加入其它常规辅料如润滑剂，进一步制备得到依地普仑U腔崩解片。在该组合物中，甘露醇用量为主药依地普仑的28倍；矫味剂用量为依地普仑的0.040.2倍；微晶纤维素用量为依地普仑的14倍；崩解剂的用量为主药依地普仑的0.28倍。该组合物中所述的矫味剂包括三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或多种混合物。崩解剂如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油和轻硅酸酐。本发明依地普仑口腔崩解片制备方法可以为(1)将依地普仑与崩解剂混合均匀，—f法压大片，过30目整粒。得混合颗粒I,(2)将微晶纤维素与甘露醇通过普通湿法制粒工艺制粒，得混合颗粒II。(3)将I与II混合均匀，加入氯化钠，其它矫味剂、润滑剂混匀，压片即可。实施例本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备工艺将处方量草酸依地普仑与处方量的交联羧甲纤维素钠混合均匀，采用干法压大片，制粒，得混合颗粒I;处方量甘露醇与微晶纤维素PHIOI等量递加混合均匀，用水制软材，24目筛制粒，用30目筛整粒，得混合颗粒II,将颗粒I与颗粒II按处方比例混合，另加入比例量的三氯蔗糖、氯化钠、柠檬香精、薄荷脑、硬脂酸镁，混合均匀；测定主药含量，确定片重，压片实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺将处方量草酸依地普仑与处方量的交联羧甲纤维素钠混合均匀，采用千法压大片，制粒，得混合颗粒I;处方量甘露醇与微晶纤维素PH101等量递加混合均匀，用水制软材，24目筛制粒，用30目筛整粒，得混合颗粒Il,将颗粒i与颗粒n按处方比例混合，另加入比例量的阿斯巴甜、氯化钠、桔子香精、薄荷脑、硬脂酸镁，混合均匀；测定主药含量，确定片重，压片实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺将处方量草酸依地普仑与处方量的低取代羟丙甲纤维素混合均匀，采用干法压大片，制粒，得混合颗粒I;处方量甘露醇与微晶纤维素PH101等量递加混合均匀，用水制软材，24目筛制粒，用30目筛整粒，得混合颗粒II,将颗粒I与颗粒II按处方比例混合，另加入比例量的阿斯巴甜、氯化钠、桔子香精、薄荷脑、硬脂酸镁，混合均匀；测定主药含量，确定片重，压片实施例4(对比实施例)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺将处方量草酸依地普仑与甘露醇，微晶纤维素混合均匀，制粒，得颗粒，加入处方量的崩解剂，矫味剂、硬脂酸镁，混合均匀；测定主药含量，确定片重，压片选择6名志愿者对上述各实施例的样品进行口感及口腔崩解时间检测，综合其结果、取平均值，口感及口腔崩解时间检测结果见表l。口腔崩解时间的检测方法为选择不同的受试者，将口腔崩解片放入舌上并开始计时，上颚与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或沙铄感时停止计时。表l各实施例的口感及口崩时限<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>+++:极好，++:好，+:-般，-:较差，--:差，极差结论将草酸依地普仑与崩解剂制粒后，与内加颗粒混合，加入氯化钠及其它矫味剂、润滑剂，得到的片剂n感较好，崩解较快。同时其制备方法简便易行，成本低，证明了该组合物具有优良的特性。权利要求1、一种口服固体药物组合物，其特征在于包含依地普仑或其可药用盐及崩解剂组成的颗粒，由共干燥的甘露醇和微晶纤维素组成的颗粒和氯化钠。2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述依地普仑或其可药用盐及崩解剂组成的颗粒，通过采用干法治粒方法制备。3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述甘露醇和微晶纤维素组成的颗粒，通过采用湿法制粒方法制备。4、如权利要求l-3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的两种颗粒混合。5、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包含一种或多种润滑剂、助流剂以及任选的甜味剂。6、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于以片剂、颗粒剂、胶囊剂形式存在。7、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于以口腔崩解片的形式存在。8、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于其在口腔内的崩解时间小于60秒且口感好。全文摘要一种含有依地普仑的药物组合物，包含依地普仑或其可药用盐及崩解剂组成的颗粒及由共干燥的甘露醇和微晶纤维素组成的颗粒，同时还包含氯化钠，该组合物掩盖了依地普仑的强烈苦味，用于抑郁症的治疗。文档编号A61K47/10GK101313903SQ200710099949公开日2008年12月3日申请日期2007年6月1日优先权日2007年6月1日发明者田瑞琴申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司