专利名称：21－亚基地高辛衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明属于有机化合物及制备方法，尤其涉及系列地高辛衍生物及其制备方法。
背景技术：
强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，目前在临床上应用的强心苷达二三十种，主要用于治疗充血性心理衰竭及节律障碍，他们的主要问题就是由于具有心凸作用，而表现出较低的治疗指数，地高辛是其中应用最广泛的一种。为了开发更安全的强心药物，多年来药物化学工作者，在地高辛类似物的合成和结构修饰上投入了大量的财力和精力。
地高辛治疗的选择性主要依赖于5β，14β-甾烷的立体构型，除此之外，其内酯环和糖元也是其重要的药效团。因此，5β，14β-甾烷替代物以及对内酯环和糖元的修饰是药物化学家研究的重要方面。尽管，洋地黄领域的药物化学家并没有得到有效的ATP酶抑制剂，但得出了初步的构效关系，强心苷母核必须具有一定的构型和一个不饱和内酯的侧链，这是强心的重要因素，构型的改变或将不饱和内酯的双键移位、加氢和环链的破裂都可使活性降低或者消失。糖元无明显的强心作用，但是与苷元缩合后为苷后，易吸附在心肌上，使作用持久。
大量的天然或者人工合成的药物分子和生物活性分子中均包含有γ-亚基丁烯内酯结构单元，此类化合物在不同方面表现出了良好的生物活性。为此，在强心苷类化合物的21位引入亚基以改善它们对ATP酶抑制活性的调节作用。
目前，在保持内酯侧链不被破坏的情况下对强心苷类化合物的修饰还未见报道，更未见对地高辛的类似修饰报道。原因之一，可能是天然强心苷化合物含量低，而且目前所有的修饰方法步骤多、合成成本高。为此，实现单步、高收率制备21-亚基的强心苷衍生物，对开发自主知识产权新药具有巨大的潜在应用价值。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的包括第一，以地高辛为先导制备包含有γ-丁烯内酯结构单元的新型丁烯内酯衍生物，以开发出自主知识产权的强心新药；第二，提供该类化合物的制备方法。
为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案以地高辛为原料合成的地高辛衍生物，具有通式1所示结构。通式1表示21-亚烯基地高辛，其中R1，R2分别为H、C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基、杂芳酰基等。
制备通式1所示化合物的方法将地高辛溶解于有机溶剂中，碱催化下于20～80℃下与不同的醛酮发生插希缩合反应，即得通式1所示化合物。
在通式1所示化合物的制备方法中，所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺等中的一种，其用量为0.2～5％摩尔；所用醛酮是C1-16的饱和或者不饱和脂肪醛(酮)、芳香醛(酮)、杂芳醛(酮)，如三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、柠檬醛、环己酮、苯乙酮、丁酮等中的一种；内酯/醛酮投料摩尔比为1/1.1～1/6。
本发明优点在于
该发明在温和条件下以一种简单方便的方法一步并且高收率地获得了21-亚基地高辛衍生物，同时保留了其原有的活性基团，为以地高辛以及其它五元强心苷为先导的新药开发，提供了一种有价值的合成方法。另外，合成的新型21-亚基地高辛衍生物，具有潜在的应用价值，既有可能开发成新的强心药物，也可以作为进一步修饰的重要中间体，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。
具体式地方式为对本发明进行更好地说明，举实施例如下实施例1制备通式1所示R1＝H，R2＝呋喃基时的衍生物将地高辛100mg和60mg糠醛溶解于10mL乙腈中，在三乙胺(5mg)催化下，回流反应6h，检测反应完全，浓缩后分离得到红色固体101mg收率88％。
mp 172.8～173.8℃；IR 3462，2933，2880，1742，1645，1472，1449，1405，1380，1274，1163，1128，1068，1015，953，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.74(1H，d，J＝1.3Hz)，7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.17(1H，s)，4.87～4.92(3H，om)，4.2(2H，t，J＝3.7Hz)，4.1(2H，m)，4.03(1，s)，3.75～3.78(4H，om)，3.48(1H，m)，3.75(1H，m)，3.2～3.3(4H，m)，2.25～1.65(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，om)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，115.6，114.9，112.9，100.1，98.4，98.3，95.5，86.5，82.6，28.2，75.7，72.7，72.6，69.6，68.3，68.1，66.5，66.4，55.5，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.3，35.0，32.9，32.6，30.6，29.8，29.5，26.6，26.5，23.6，21.7，18.2，8.8.HRMS m/z[M+Na]+881.4330(calcd.881.4300)。
实施例2制备通式R1＝H，R2＝对甲氧基苯基时的衍生物将地高辛100mg和60mg茴香醛溶解于15mL四氢呋喃中，在吡啶(5mg)催化下，回流反应5h，检测反应完全，浓缩后分离得到淡黄色固体88mg收率80％。
mp 156.5～157.8℃；IR3455，2932，2880，1737，1604，1511，1449，1406，1379，1302，1255，1175，1128，1061，1014，954，868，829cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.6(1H，s)，6.15(1H，s)，4.85～4.92()；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，13H，m1，4.2(2H，m)，4.1(1H，m)，4.02(1H，s)，3.82(3H，s)，3.84～3.75(4H，m)，3.50(2H，m)，3.19～3.27(4H，m)，2.25～1.45(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.8，165.2，160.1，148.7，132.5，126.2，114.6，114.2，111.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，75.8，72.6，72.5，69.5，68.2，67.9，66.4，66.3，53.4，55.3，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.2，34.9，32.8，32.6，29.7，29.5，26.6，26.4，23.5，21.6，18.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+921.4631(calcd.921.4613)。
实施例3制备通式R1＝H，R2＝CHCCH3CH2CH2CHC(CH3)2时的衍生物将地高辛100mg和60mg柠檬醛溶解于15mL乙醇中，在碳酸钾(5mg)催化下，回流反应7h，检测反应完全，浓缩后分离得到淡黄色固体76mg收率65％。
mp 159.7～160.4℃；IR3453，2966，2933，2880，1734，1635，1578，1449，1405，1378，1316，1273，1164，1128，1068，955，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)6.63(1H，d，J＝12.0Hz)，6.40(1H，d，J＝11Hz)，6.08(1H，s)，5.01(1H，s)，4.90～4.75(4H，om)，4.25(2H，br)，4.11(1H，s)，4.02(1H，s)，3.73～3.77(6H，om)，3.44～3.47(2H，m)，3.22～3.29(5H，m)，3.1(2H，br)，2.16～1.47(33H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.92(3H，s)，0.75(3H，s)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.5，163.7，149.1，147.8，123.7，118.6，115.0，109.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，72.6，72.4，69.5，68.2，68.0，67.9，66.4，66.3，57.0，55.2，42.0，41.5，40.1，37.8，37.1，36.6，36.2，34.9，32.8，32.5，31.5，30.2，28.9，26.5，25.7，23.5，21.6，18.3，18.1，17.6，17.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+937.5287(calcd.937.5290)。
通过如下方法测得地高辛衍生物对离体豚鼠心脏的作用实验前应先准备妥灌流装置及氧饱和任洛液。然后取豚鼠一只，用木棒猛击其后脑致昏，迅速打开胸腔，暴露心脏，剪破心包膜，左手轻轻地拿住心脏，剪断上下腔静脉，肺动脉，主动脉及心脏周围的组织，摘出心脏。在整个手术过程中，注意不要损伤心脏。于接近心脏的主动脉根部，要保留0.5～1cm的长度，备心脏插管用。心脏摘出后，立即放入预先备好的约4℃的氧饱和的冷任洛液中，用手指轻轻挤压心室，使心室内的剩余血液排出，以防凝血块形成而堵塞血管。将主动脉用棉线固定于灌流装置的心脏套管上，以38℃的灌流液(氧饱和的任洛氏液)进行灌流。灌流液瓶的高度距心脏70cm，灌流量5ml/min。
用蛙心夹夹住心尖，连接肌张力传感器，稳定20～30分钟后，先描记一段正常心脏活动曲线，然后用低钙任洛液灌流，观察其对心脏的影响，待心肌收缩出现明显改变时，自套管注入地高辛中毒剂量(同样剂量的地高辛中毒)的地高辛衍生物，观察描记心脏的变化。
地高辛衍生物对离体豚鼠心脏的作用研究结果表明(见表1)，在地高辛21位引入亚基能够明显影响地高辛衍生物心肌作用，部分化合物毒性明显降低并且表现出了良好的心肌活性。
表1地高辛衍生物对离体豚鼠心脏的作用
权利要求
1.21-亚基地高辛衍生物，其特征在于，具有通式1结构，其中R1，R2分别为H、C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基。
2.依照权利要求1中通式1所示化合物的制备方法，其特征在于，将地高辛溶解于有机溶剂中，碱催化下于20～80℃与醛酮发生插希缩合反应，即得通式1所示化合物。
3.依照权利2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺中的一种；其用量为0.2～5％摩尔；所用醛酮是C1-16的饱和或者不饱和脂肪醛或酮、芳香醛或酮、杂芳醛或酮中的一种；内酯/醛酮投料摩尔比为1/1.1～1/6。
4.依照权利2或3所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用醛酮为三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、柠檬醛、环己酮、苯乙酮、丁酮中的一种。
全文摘要
本发明提供了21－亚基地高辛衍生物及其制备方法。该衍生物具有通式1结构，包含有γ－亚基丁烯内酯结构单元；该系列衍生物以地高辛为原料经一步反应制得。制备方法简单方便、条件温和、不需要保护、收率高，具有潜在的药物应用价值，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。
文档编号A61P9/00GK101041683SQ20071010040
公开日2007年9月26日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年2月13日
发明者刘宏民, 徐海伟, 黄利华, 高远, 刘改芝, 察雪湘, 聂亚莉 申请人:郑州大学