专利名称：一种治疗骨性关节炎的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗骨性关节炎的药物制剂,该制剂的活性成分 是右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其药用盐复合按比例1: 3组合而成的 组合物，通过制剂成型方式，制备成质量稳定便于服用的药物剂型， 其中包括口崩片。
背景技术：
骨性关节炎(Osteoarthritis, OA)又称骨关节病、退行性关节 病、老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎，分为原发性关节 炎和继发性关节炎。骨性关节炎的特点是手、腕、踝、膝、髋、肩、 脊椎关节等出现疼痛、炎症、僵硬、肿大、畸形及功能障碍。人体的 关节软骨随着年龄的增长不可避免的发生退化和磨损，软骨的退变自 20岁后期即已开始，在50岁以上人群中，大多能在X片上显示骨性 关节炎的表现，65岁以上的老人几乎都患有明显的骨性关节炎，所 以骨性关节炎是中老年人的常见病和多发病。
由于骨性关节炎的确切病因和发病机制仍不十分明确，因此，目 前国内外对其治疗重点主要集中在对症，治疗的目的在于缓解疼痛， 减轻炎症，延缓软骨退化，改善功能，避免或减少畸形。
国际上将治疗骨性关节炎的药物分为改善症状和改善病情两类。 改善症状的药物主要是抗炎止痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎
药、阿片类药。非甾体抗炎药是治疗骨性关节炎的常用有效药物，通 过抑制环氧化酶发挥镇痛抗炎的作用。改善病情的药物包括氨基葡萄
糖和双瑞醋因等。其中，氨基葡萄糖为第一个改变OA病情的药物， 既能抗炎止痛，又有延缓膝OA发展的作用。
骨性关节炎属于慢性疼痛，复发率高，用药时间相对较长，对于 治疗药物的安全性、有效性和价格需要给予特别关注。因此，作为需 长期服用的骨性关节炎治疗药，仍宜选用经长期临床实践证明疗效肯 定，不良反应小，安全性高，且价格相对低廉的传统非甾体抗炎药。 其中，右旋布洛芬是药效显著，安全性最好的非甾体抗炎药之一，其 特点是安全性高，口服易吸收，具有可预测的药物代谢动力学，24 小时100%可从体内排出，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性，与 其它非甾体抗炎药相比，布洛芬的半衰期短，剂量小，机理更合理， 只有在抗炎剂量时，才有相对较低的胃肠道不良反应。目前临床上常 用的非甾体抗炎药是布洛芬，布洛芬是外消旋的混合物，由等量的左 旋异构体和右旋异构体组成，其中右旋布洛芬为其活性组分。布洛芬 给药后，其中非活性的左旋异构体50% 60%经生物转化变成右旋 结构发挥药理作用，但从左旋体到右旋体的生物转化并非瞬间可以完 成的。
与布洛芬的对比研究表明，右旋布洛芬组总有效率为80%,而 布洛芬组为58%;右旋布洛芬组疼痛缓解度、关节压痛、关节肿胀 及关节功能等指标也明显髙于布洛芬组，说明右旋布洛芬具有更强的 止痛、抗炎、消肿作用，更能有效地缓解症状，疗效优于布洛芬。同
时，在与布洛芬的对比实验中，右旋布洛芬组不良反应发生率并未增 加，无严重不良反应发生，治疗前后血、尿常规，肝肾功能无明显变 化，说明右旋布洛芬安全性良好。近期的研究结果亦表明，当右旋布
洛芬的剂量为布洛芬的1/2时，即可发挥相同的疗效，且起效更快。 由于非甾体抗炎药具有剂量依赖性，所以右旋布洛芬比布洛芬的毒副 作用更小。因此，使用右旋布洛芬可明显降低给药剂量，进一步减少 药物不良反应。
氨基葡萄糖(Glucosamine, GS)是人体内天然存在的氨基单糖， 是软骨细胞进行生物合成与代谢必不可少的底物。在正常情况下，氨 基葡萄糖是通过体内葡萄糖的氨基化来合成的，具有与葡萄糖完全不 同的生理活性，可以剌激软骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多糖， 提高软骨细胞的修复能力，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2, 并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，可以促使软骨基质的修复 和重建，从而可延缓骨关节疼痛的病理过程和疾病的进程，改善关节 活动，缓解疼痛。氨基葡萄糖口服易吸收，但起效较慢，通常服药后 1 3个月才会起效。作为唯一可以恢复骨关节炎中已破坏的糖蛋白 的生物合成的药物，该类药物经口服后很容易通过小肠被动吸收，其 最终代谢结果就是合成蛋白多糖，或者不依赖于细胞色素酶而降解， 最终阻止骨关节炎的发作。
氨基葡萄糖临床研究表明，总的来说，氨基葡萄糖治疗OA是安 全而有效的。在16个随机对照试验(RCT)中，其中的13个与安慰剂 作对照的RCT中，氨基葡萄糖均优于对照组。而4个与非甾体类消炎止痛药(NSAID)作对照的RCT中，2个RCT认为GS优于NSAID， 另2个认为GS与NSAID没有差异。另一项对202例膝关节OA病 人进行的为期3年的RCT研究表明，应用氨基葡萄糖与安慰剂对 照，，氨基葡萄糖不仅可以改善OA病人的症状，而且可以延缓OA 在放射学上的进展。安慰剂组关节间隙在3年内平均狭窄了 0.2min， 明显高于氨基葡萄糖组。综上所述，临床研究的结果表明，氨基葡萄 糖是安全、有效、针对性强、但起效慢的骨关节炎治疗药，故在起效 前患者应积极采用其他治疗方法控制关节疼痛和僵硬。
最新的试验结果表明，右旋布洛芬和氨基葡萄糖的疗效确切，安 全性高，但单独使用时右旋布洛芬只能缓解症状，而氨基葡萄糖起效 缓慢，均存在缺陷，右旋布洛芬与氨基葡萄糖合用时，在镇痛方面具 有明显协同作用，而氨基葡萄糖与其它镇痛药物如对乙酰氨基酚、双 氯酚酸、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生等合用则只有加和作用、亚加 和作用甚至无作用。这说明与其它镇痛药物比较，布洛芬与氨基葡萄 糖合用时，可以减少给药剂量，增强镇痛效果。
我们通过药理学实验证明，确定了右旋布洛芬和氨基葡萄糖最佳 用量，和配合使用最佳比例1: 3，具体内容参见我公司申请的专利 200710119684.7。
为了将其转化成临床可以使用的药品，我们对右旋布洛芬和氨基
葡萄糖(1: 3)的组合物进行了制剂学研究，因其各种制剂类型，包 括各种口服制剂和外用制剂，均对骨性关节炎有治疗作用，我们又对 其制剂工艺进行了分别的研究。通过使用不同种类的药用辅料，得到了各种不同的药物制剂。
口崩片是近年来新兴的新剂型，与普通片剂相比，该剂型无需用 水也无需咀嚼，药物置于口中，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃 起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过黏膜吸收起效。我们也 通过研究，确定了本药口崩片的组方。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有药物的不足，提供了一种治疗 骨性关节炎的药物制剂，其活性成分为右旋布洛芬和氨基葡萄糖(1: 3)，通过制剂学研究，确定了及一种制备工艺简单，服用方便，起效 快，安全有效的右旋布洛芬和氨基葡萄糖复方制剂，包括口崩片制剂 及处方。本发明的药物组合物通过制剂成型之后，产品的稳定性增强 了，而且便于患者服用。
本发明提供一种药物制剂，由右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其药用 盐按照重量比为l: 3组合而成，其中加入药用辅料，以形成质量稳 定，便于使用的药物剂型。
本发明提供一种药物制剂，其药用辅料包括崩解剂，填充剂，润 滑剂，矫味剂，稀释剂，粘合剂。
本发明提出的处方中，崩解剂可选择药学可接受的辅料，如低取 代羟丙甲基纤维素(L-HPC)，交联聚维酮(PVPP),羧甲基纤维素 钠(CCNa),羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，泡腾崩解剂等及其混合物。
本发明提出的处方中，填充剂可选择药学可接受的辅料，如微晶 纤维素(MCC)，糊精，乳糖，糖粉，葡萄糖，硫酸铐，甘露醇，淀
粉等及其混合物。
本发明提出的处方中，粘合剂是可选择药学可接受的辅料，如羟
丙基甲基纤维素(HPMC),聚维酮(PVP),淀粉浆，糊精，糖浆， 胶浆，纤维素及其衍生物，海藻酸钠等及其混合物。
本发明提出的处方中，润滑剂可选择药学可接受的辅料，如滑石 粉，硬脂酸及其盐类，氢化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠(镁), 微粉硅胶等及其混合物。
本发明提出的处方中，矫味剂可选择药学可接受的辅料，如甘露 醇，甜菊甙等天然或人工甜味剂。
本发明提供一种药物制剂，其可以是口服制剂，也可以是外用制剂。
本发明的药物制剂包括如下制剂形式普通片剂、口崩片、咀嚼 片、口含片、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服液、混悬 剂、颗粒剂、贴剂、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、栓剂、缓释制剂、 控释制剂等。
本发明提供一种药物制剂，其剂型为口崩片，其处方组成为
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
崩解剂 3-90份
填充剂 10-100份
润滑剂 0.2-10份
矫味剂 0.2-10份粘合剂 适量
本发明所述的右旋布洛芬-氨基葡萄糖复方制剂， 一方面可以利 用右旋布洛芬快速起效，镇痛作用强的特点，迅速缓解症状；另一方 面，氨基葡萄糖可以延缓软骨退化进程，修复软骨病变，阻止甚至逆 转疾病进程。同时，二者制成复方制剂可以减少单一药物的给药剂量, 进一步降低毒副作用，且在镇痛方面具有明显协同作用，克服了普通 制剂不能同时达到改善症状和改善病情的局限，具有安全、有效等特 性。
本发明的技术特点是填充剂和崩解剂以适当比例混合为主要辅 料构成口崩片骨架，使片剂在口腔中迅速均匀崩解成细小粉末，有利 于药物溶出吸收，从而使右旋布洛芬-氨基葡萄糖口服后迅速起效。 而且该制剂服用方便，尤其适合部分吞咽困难或特殊环境下的患者如 老人和昏迷病人用药。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，下面的具体实施方 案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。 实施例l:
处方一
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交联聚维酮 20份
微晶纤维素 硬脂酸
50份 3份
甜蜜素 l份 羟丙基甲基纤维素适量
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加硬脂酸镁，粉末 直接压片。
崩解时限为20秒。 实施例2
称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶，粉末直接压
片,
右旋布洛芬 氨基葡萄糖 交联聚维酮
100份 300份 20份
羧甲基纤维素钠 20份
微晶纤维素
硬脂酸镁
甜菊甙
50份
2份
2份
羟丙基甲基纤维素适量
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶，粉末 直接压片。
崩解时限为30秒。
实施例3 右旋布洛芬 氨基葡萄糖 羧甲基纤维素钠
聚乙二醇4000
甜菊甙
水
制备称取各成分:
直接压片。
崩解时限为25秒。
实施例4
右旋布洛芬
氨基葡萄糖
羧甲基纤维素钠
乳糖
滑石粉
甜味素
羟丙基甲基纤维素 制备称取各成分
直接压片。
100份 300份 30份 60份 2份 0.5份 适量
过IOO目筛，搅拌混匀，加硬脂酸镁，粉末
100份 300份 90份 70份
l份 0.2份
适量
过IOO目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶，粉末
崩解时限为50秒。
实施例5
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
羧甲基淀粉钠 卯份
淀粉 10份
微粉硅胶 10份
甜菊甙 0.2份
聚维酮 适量
制备称取各成分，过IOO目筛，搅拌混匀，加硬脂酸镁和微粉 硅胶，粉末直接压片。 崩解时限为35秒。
实施例6
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份 低取代羟丙甲基纤维素60份
淀粉 70份
滑石粉 2份
微粉硅胶 2份
甘露醇 10份聚维酮 适量
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶和滑石 粉，粉末直接压片。 崩解时限为90秒。
实施例7
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交联聚维酮 20份 低取代羟丙甲基纤维素20份
甘露醇 100份
聚乙二醇6000 3份
甜菊甙 0.2份
糊精 适量
制备称取各成分，过IOO目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶和滑石
粉，粉末直接压片。
崩解时限为33秒。
实施例8
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份 低取代羟丙甲基纤维素60份 甘露醇 100份
十二垸基硫酸钠 5份
甜味素 0.2份
海藻酸钠 适量
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加硬脂酸镁和滑石 粉，粉末直接压片。 崩解时限为55秒。
实施例9
右旋布洛芬 100份
氨基葡萄糖 300份
交联聚维雨 50份
糊精 50份
氢化植物药 0.5份
甜菊甙 0.3份
糖浆 适量
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶和滑石 粉，粉末直接压片。 崩解时限为45秒。
实施例10
右旋布洛芬
100份
氨基葡萄糖 300份
淀粉 100份
低取代一羟丙基纤维素 10份
交联聚乙烯吡咯垸酮 20份
5%PVPK30水溶液 20份
硬脂酸镁 2份
制备称取各成分，过100目筛，搅拌混匀，加微粉硅胶和滑石 粉，粉末直接压片。
权利要求
1 一种治疗骨性关节炎的药物制剂，其活性成分为右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其药用盐，两者的重量比为13，其特征在于其中加入药用辅料，以形成质量稳定，便于使用的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗骨性关节炎的药物制剂，该制剂的活性成分是右旋布洛芬和氨基葡萄糖或其药用盐复合按比例1∶3组合而成的，组合物，通过制剂成型方式，制备成质量稳定便于服用的药物剂型，包括口崩片。
文档编号A61K31/185GK101375854SQ20071012076
公开日2009年3月4日 申请日期2007年8月27日 优先权日2007年8月27日
发明者孙从新, 曾小伟, 郑少辉 申请人:中国医药研究开发中心有限公司