专利名称：：一种防治心脑血管疾病的红曲和银杏总内酯组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及天然药物领域，具体涉及一种用于预防或治疗心脑血管疾病的红曲和银杏总内酯组合物及其制备方法。本发明组合物还可以作食品添加剂使用。
背景技术：
：心脑血管疾病是中老年人最多见的、也是对健康威胁最大的疾病。心血管病常见的有高血压、高血酯、冠心病、心律失常、心肌梗死、心源性猝死。心脑血管药在全球范围内是第一大类药，约占药品总规模的20%;在中国，心脑血管药属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15%。与此同时，中国老年人中，心脑血管病发病率高达30%，心脑血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。2006年，全球心脑血管治疗市场仍将保持快速发展的势头，并在全球医药市场上继续占据重要的地位。心脑血管治疗市场的规模及其重要性己经使其成为许多制药公司的一个重要目标，而心血管疾病患者的人数增加正在推动这一市场的发展。中国每年有200万以上患者死于心脑血管疾病；全国有1亿多高血压病患者，每年新增患者350万人，患病率每十年增加50%。目前市场上治疗冠心病、心绞痛多用硝酸甘油、五单硝、丹参滴丸等药物；高血压的药物最常用的是利尿剂、e受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和a受体阻滞剂；治疗高血脂症的药物主要有他汀类、贝特类、胆汁酸螯合剂和烟酸类。临床上用这些化学药物对心脑血管疾病的预防取得了一定的效果，但长期服用会产生这样那样的副作用，如利尿剂产生的呕血、他汀类的胃肠道不良反应等，对患者身心造成不良影响；部分中药虽然服用安全但疗效也不太明显。所以发明治疗心脑血管疾病的又安全疗效又好的药物迫在眉睫。
发明内容本发明公开了一种用于预防或治疗心脑血管疾病的药物组合物，它以红曲和银杏总内酯为活性成分，红曲和银杏总内酯的重量比是2:1-200:1，其中红曲以药材计，银杏总内酯以银杏提取物中总内酯的净含量计。本发明红曲和银杏总内酯的重量比优选5:1~50:1。更优选10:120:1。上述红曲可以是红曲原生药，也可以是红曲提取物，还可以是两者混合物，当选用红曲提取物时，所述重量为折合成原药材的重量。银杏总内酯一般是内酯含量大于50%的提取物；也可以为纯的银杏内酯A或银杏内酯B以及二者的混合物；本发明均称银杏总内酯。上述银杏总内酯可以为银杏总内酯提取物或白果内酯(C15H1808)，银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)、银杏内酯C(C2oH24。u)、银杏内酯J(C20H24O10)、银杏内酯M(C20H24O10)中一种或几种为活性成分，或几者的任意混合。本发明药物组合物还可以加入药学上可接受的载体或辅助性成分制备成各种制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸、口崩片、注射剂、脂质体等。这是本领域技术人员通用的手段。本发明药物组合物还可应用于保健食品(功能型食品)或食品添加剂，如降脂类食品、作为色素添加等，对人体有一定的保健功能，对预防或治疗心脑血管疾病有一定的保健作用。本发明的红曲、银杏总内酯可以通过市场购买得到。红曲提取物一般是红曲的醇提物，优选用50~95%的乙醇提取，浓縮得到。银杏总内酯可以在市场购买，其提取方法也有许多文献报道，常用的方法是用乙醇提取，提取液上大孔树脂，乙醇洗脱，浓縮即得。下面是本发明药物组合物的部分药效学试验及结果一、药物法所致血栓形成模型试验银杏叶注射液，市场上购得银杏叶总内酯(按实施例2制得，含量60%)红曲提取物(按实施例l制得)健康雄性小鼠200只，体重25-35g,分为10组，分组见下表，每组20只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250yg/只)与肾上腺素(9pg/只)的混合诱导剂，对照组银杏叶注射液给药剂量为8mg黄酮苷/kg、银杏总内酯给药剂量为8mg总内酯/kg、红曲提取物组为1.6g/kg;本发明组合物组银杏总内酯给药剂量为6mg总内酯/kg不变，红曲及红曲提取物所用量按下表比例；注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。表1对胶原蛋白一肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1可知，红曲和银杏总内酯不同配比的药物对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，并且显示一定的协同作用。其中以红曲银杏总内酯=10:1-20:i的组合协同作用最强。二、对兔血小板聚集性的影响取家兔50只，体重3-5kg，雄性，分为io组，分组见下表，每组5只，对照组银杏叶注射液给药剂量为8mg黄酮苷/kg、银杏总内酯给药剂量为8rag总内酯/kg、红曲提取物组为1.6g/kg;本发明组合物组银杏总内酯给药剂量为6mg总内酯/kg不变，红曲及红曲提取物所用量按下表比例。给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。表2对血小板聚集性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2可知，红曲和银杏总内酯不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱与药物的配比有关。试验结果表明，红曲和银杏总内酯联用能够显著产生协同增效作用，药效比用同剂量红曲或银杏总内酯均有明显提高，红曲和银杏总内酯不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱与药物的配比有关；从试验结果分析，红曲和银杏总内酯的最优选配比为银杏总内酯l份红曲10-20份。三、对调解血脂作用影响实验方法建立大鼠肥胖、高脂模型取断奶雄性大鼠、均重120g、喂养高脂高胆固醇饲料48d，体重增长及TC均明显高于阴性对照组(P<0.01)，模型建立成功。按体重及TC值将高脂肥胖大鼠随机分为3组，即高脂肥胖对照组(0组)、红曲提取物组给药剂量0.4g/kg;本发明组合物组中红曲给药剂量为0.2g/kg，银杏总内酯所用量按下表比例；每组大鼠15只、阴性对照组(0'组)继续保留。受试物组喂饲加受试物高脂高胆固醇饲料，O组喂饲单纯高脂高胆固醇饲料，0'组喂饲普通大鼠颗粒饲料，喂养时间32d。表3血脂变化如下表(mg/100dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表3可知，本发明红曲和银杏总内酯组合物与高脂肥胖对照组(O组)比较，降低血清总胆固醇(TC)差异有极显著性意义，降低血清甘油三酯(TG)差异有显著性意义，而升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)差异无显著性意义，说明该组合物有较好的降低TC和TG的作用。具体实施例方式红曲粉(65目)来源上海红太阳生物制品有限公司红曲提取物来源上海红太阳生物制品有限公司或按实施例1方法制备实施例1红曲粉10kg(65目)用95%乙醇回流提取2次，时间为40分钟，过滤，回收乙醇，得浸膏，干燥，得红曲提取物0.35kg。实施例2银杏总内酯的制备银杏叶10kg,加入80L75M乙醇回流提取三次，每次1小时，合并三次提取液，回收乙醇，浓縮液上聚酰胺树脂柱，水洗，乙醇洗脱，收集洗脱液上D-IOI树脂柱，水洗，95%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓縮干燥，得银杏总内酯提取物0.02kg。实施例3将红曲粉末与实施例2银杏总内酯提取物按重量比10:l比例混合均匀，制粒，干燥，整粒，灌胶囊得胶囊剂。实施例4将实施例1红曲提取物与实施例2银杏总内酯提取物按重量比20:l比例，加上2份淀粉、0.5份滑石粉、0.5份微粉硅胶，混合均匀，压片，得普通片。实施例5将实施例1红曲提取物与实施例2银杏总内酯提取物按重量比5:1比例混合，加入2份磷酸氢钙，再加入2份低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉，混合均匀，压片，得分散片。实施例7将购得的红曲提取物与实施例2银杏总内酯提取物按50:1比例，将与主药比例是2:1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入药粉，混合均匀，加热至80-9(TC，待全部熔融后，70-8(TC保温，转移至贮液瓶中，70-80°C保温，调节滴液阀门，滴入30-4(TC的二甲基硅油或液体石蜡中，滴距5-6cm，滴速40-45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得滴丸剂。实施例8将购得的红曲提取物与实施例2银杏总内酯提取物按100:1比例混合的10克组合物，加注射用水8L,并加入1%的吐温-80，搅拌溶解；加入活性炭O.l克，加热煮沸30分钟，过滤，补充注射用水至9.9升，调pH值至6.5，静置2h，过滤，补充注射用水至IO.O升。灌封(10mU支，5mA支)，灭菌，即得。实施例9将购得的红曲提取物与实施例2银杏总内酯提取物按200:1比例混合的提取物10克，加注射用水搅拌IIL使溶解，过lw分子量超滤，滤液煮沸后加入0.6%(W/V)的活性炭，沸水浴30min，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5-7.0，粗滤、精滤；取甘露醇100mg加注射用水配制成溶液，与上述滤液混匀，滤过，补充注射用水至12L，分装，冷冻干燥，得冻干制剂。权利要求1、一种用于预防或治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以红曲和银杏总内酯为原料制得，其中红曲和银杏总内酯的重量比是2∶1～200∶1。2、权利要求l的药物组合物，其中红曲和银杏总内酯的重量比是5:150:1。3、权利要求2的药物组合物，其中红曲和银杏总内酯的重量比是10:1~20:1。4、权利要求l的药物组合物，其中银杏总内酯中各银杏内酯含量之和大于50%。5、权利要求1的药物组合物，其中红曲是红曲原生药和/或红曲提取物，当选用红曲提取物时，所用重量为折合成原药材的重量。6、权利要求1至5中任一项的药物组合物，还含有药学上可接受的载体。7、权利要求1至5中任一项的药物组合物在制备预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。8、权利要求1至5中任一项的药物组合物作为保健食品或食品添加剂的应用。全文摘要本发明涉及天然药物领域，具体涉及一种用于预防或治疗心脑血管疾病的红曲和银杏总内酯组合物及其制备方法。本发明组合物还可以作食品添加剂使用。文档编号A61K36/16GK101167763SQ20071013347公开日2008年4月30日申请日期2007年9月29日优先权日2007年9月29日发明者崔秋菊申请人:南京克温生物科技有限公司