专利名称：噻托溴铵吸入用干粉组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吸入用干粉组合物及其制备方法，具体是关于一种噻托溴 铵吸入用干粉组合物及其制备方法。该干粉组合物可以用于制备治疗慢性阻塞 性肺病和哮喘的药物。
背景技术：
噻托溴铵(Tiotropium Bromide)为治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的抗胆 碱能支气管扩张药物。其选择性作用于副交感神经的毒蕈碱受体亚型Ml、 M3 受体，提高了对M1和M3受体的选择性并延长了作用时间，从而避免了因M2 受体阻断而导致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。
干粉吸入剂(dry powder inhalations, DPI)，又称吸入粉雾剂，系指微粉化药 物与载体(或无)构成的吸入用干粉以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特殊的 干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。 一般认为评价干粉吸入剂质量 的重要参数包括含量均匀度、装量差异、排空率、有效部位沉积量(即肺沉 积量)等。虽然给药装置、呼吸道生理结构以及患者的个体差异等都可以影响 药物在肺部的沉积，但吸入用干粉的构成及其工艺是影响药物肺沉积量的主要 因素。
吸入用干粉中，对于某些活性极高的药物而言(例如噻托溴铵)，由于微粉 化后具有较高的表面自由能，易聚集成团，流动性差，不能够从胶囊或泡囊中 完全排出，影响药物有效吸入，且药物含量很低。因此， 一般在吸入用干粉中 加入载体物质。理想的载体是在制剂制备、充填以及在吸入装置中保存时，吸入用干粉中微粉化的药物微粒和载体间具有一定的内聚力，混合物不分离，而 经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，到
达治疗的有效部位。 一般加入粒径较大(30 20(Him)的载体物质，但较大粒径载 体的加入引发了一些问题，主要是含药微粉与载体表面的吸附太强，以致药物 吸入时不能脱离载体， 一起沉积于口咽部，导致进入呼吸道的有效量降低，有 时甚至会进入消化道引起全身不良反应。为解决上述问题，现有技术中进一步 加入小粒径的载体，首先占据较大粒径载体表面的吸附中心，以此达到提高药 物有效部位沉积的效果。但这种小粒径载体的加入，又影响药物的流动性。
现有技术中噻托溴铵干粉吸入剂组合物及其制备方法有噻托溴铵和氨基 酸微粉化形成的微粉与重结晶乳糖混合(ZL200410015951.2，公告日2006.8.23); 噻托溴铵微粉与粒径为30pm至80pm的氨基酸混合(ZL03105122.7，公告日 2007丄3);噻托溴铵与赋形剂混合，赋形剂为生理可接受的糖或糖醇或氨基酸， 其粒度为100目筛通过率为100%，且120目筛通过率不少于95。/。(CN1593414，
公开日2005.3.16);药物与平均颗粒度15至80微米的赋形剂和平均颗粒度1至 9微米的赋形剂混合(ZL01803098,X，公告日2005.7.13);含有生理学上可接受 赋形剂的噻托铵可吸入粉末，该赋形剂具有10-50pm的平均粒径、具有10%的 0.5-6pm的细微粒子部分及具有0.1至2m2/g的比表面积(CN1717225，
公开日
2006丄4); 一种噻托溴铵可吸入粉雾剂，其特征在于包含0.04至1.5%重量比的 噻托溴铵或噻托溴铵一水合物和乳糖微粉(CN101032484，
公开日2007.9.12)。
上述噻托溴铵干粉吸入剂并没有彻底解决药物与载体之间的吸附性、流动 性，药物与胶囊或囊泡之间的吸附性问题，以及由此带来的吸入剂组合物粉末 的流动性、均匀度、排空率以及稳定性等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻托溴铵吸入用干粉组合物。该组合物可以解 决现有技术存在的问题，并达到吸入制剂要求的苛刻条件。
具体地说，本发明的吸入用干粉组合物包括微粉化的噻托溴铵、微粒载 体部分、磷脂修饰的细粒载体部分、粗粒载体部分。
其中微粉化的噻托溴铵占组合物总重量的0.01%-1%，优选0.05%-0.5%，其 中噻托溴铵可以是无水物、 一水合物或生理上可接受的其他形式的溶剂化物， 微粉化后的粒径为0.5-10(im，优选l-7pm;
其中微粒载体部分占组合物总量量的0.03%-10%，优选0.1%-5%，更优选 0.5%-2%，粒径为0.5-10pm，优选1-7,;
其中磷脂修饰的细粒载体部分，是指载体表面被磷脂均匀覆盖的细粒载体， 粒径为11-20^im，优选15-20pm，含量占组合物总量量的0.1%-25%，优选 1%-20%，更优选5%-10%，且磷脂在细粒部分中的含量为2.1%-8%，优选 2.3%-5%;其中使用的磷脂可以是卵磷脂类、脑磷脂类、肌醇磷脂类或磷脂酸类 物质及它们的氢化产物，优选卵磷脂类及其氢化产物，更优选氢化卵磷脂和磷 脂酰胆碱；
其中粗粒载体部分占组合物总重量的70%-98%，优选80%-95%，更优选 87%-92%，粒径为30-200|im,优选为50-150pm，最优选为80-120拜。
如无特别说明，本发明所述的粒径均指体积中值粒径D50，是用干分散法 以激光衍射仪测得的体积分布的50%的值。
本发明中使用的载体，包括微粒载体、细粒载体部分除磷脂之外的载体以 及粗粒载体，载体可以是生理上可接受的适合于吸入的载体材料，可选自晶体 糖，包括单糖或二糖(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、阿拉伯糖、麦芽糖)、糖醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、淀粉、氨基酸(如亮氨酸、苏氨酸、 L-异亮氨酸)等中的一种或多种，其中优选三部分的载体相同且均为乳糖，更 优选三部分的载体相同且均为一水乳糖。
本发明的吸入用干粉组合物可以填充入胶囊、泡囊或以其他合适方式制备 成噻托溴铵干粉吸入剂，经专用给药装置给药。
本发明的目的还在于提供一种噻托溴铵吸入用干粉组合物的制备方法。
本发明的吸入用干粉组合物可以用以下方法制备
(a) 将噻托溴铵与载体混合微粉化制备成微粉化的噻托溴铵和微粒载体 部分的混合物；
(b) 将磷脂与载体物质混合粉碎制备成磷脂修饰的细粒载体部分；
(c) 将步骤(a)和步骤(b)所得混合均匀后再与粗粒载体混合。
该方法的优越性在于由于主药噻托溴铵的含量很低，属于低剂量高活性
药物，因此，微粒载体与噻托溴铵一起微粉化可以减少药物在微粉化中的损失， 且便于混匀。
微粉化方式可以是超音速气流粉碎、喷雾干燥、高速研磨、球磨法、溶剂 法等，优选超音速气流粉碎。
磷脂修饰的细粒载体部分由载体和磷脂经混合粉碎制得，混合粉碎过程可 以使用球磨、喷雾干燥、高速研磨等方法，优选球磨法。
其中微粉化的噻托溴铵占组合物总重量的0.01%-1%,优选0.05%-0.5%，其 中噻托溴铵可以是无水物、 一水合物或生理上可接受的其他形式的溶剂化物， 微粉化后的粒径为0.5-10pm，优选l-7,;
其中微粒载体部分占组合物总量量的0.03%-10%，优选0.1%-5%,更优选 0.5%-2%，粒径为0.5-10pm，优选1-7,;其中磷脂修饰的细粒载体部分，是指载体表面被磷脂均匀覆盖的细粒载体，
粒径为ll-20|im，优选15-20pm，含量占组合物总量量的0.1%-25%，优选 l%-20%，更优选5%-10%，且磷脂在细粒部分中的含量为l%-8%，优选2.3%-5%。 其中使用的磷脂可以是卵磷脂类、脑磷脂类、肌醇磷脂类或磷脂酸类物质及它 们的氢化产物，优选卵磷脂类及其氢化产物，更优选氢化卵磷脂和磷脂酰胆碱；
其中粗粒载体部分占组合物总重量的70%-98%，优选80%-95%，更优选 87%-92%，粒径为30-200|im，优选为50-150pm，最优选为80-120|im。
其使用的载体，包括微粒载体、细粒载体部分除磷脂之外的载体以及粗粒 载体均可以是生理上可接受的适合于吸入的载体材料，可选自晶体糖，包括单 糖或二糖(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、阿拉伯糖、麦芽糖)、糖醇(如甘 露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、淀粉、氨基酸(如亮氨酸、苏氨酸、L-异亮氨 酸)等中的一种或多种，其中优选三部分的载体相同且均为乳糖，更优选三部 分的载体相同且均为一水乳糖。
本发明吸入用干粉组合物的制备方法并不局限于上述一种方法，其他例如 还可以是细粒部分先与粗粒部分混合，再加入含药物的微粒部分；或者一部分 细粒与粗粒载体混合，另一部分细粒与含药物的微粒部分混合，再将两者混合 等。
本发明的噻托溴铵吸入用干粉组合物充分利用了磷脂特有的性质，使得吸 入用干粉自由能降低，粉末静电基本消失，流动性大大增加。吸入用干粉中适 当的加入磷脂修饰的细粒载体颗粒会使药物的有效部位沉积量显著提高，磷脂 对药物还有吸收促进作用，当到达有效部位后可以促进药物吸收，提高药物生 物利用度。本发明中所述制备方法中磷脂用量少，患者每天至多仅吸入不足100 微克磷脂，同时，磷脂还具有生物降解性，保证了用药的安全性。磷脂修饰的细粒载体的存在增加了吸入用干粉组合物的流动性，微粉之间 的聚集现象基本消失，药物粉末呈均匀态分散。在最后制得的制剂中，药物微 粉同粗载体、胶囊或泡囊、吸入给药器具间不利于吸入给药的较强的吸附会大 大降低，药物粉末到达有效部分的比例明显增加。
本发明吸入用干粉组合物中，由于噻托溴铵用量极少，属于低剂量高活性 药物，因此需要加入粗粒载体。本发明的粗粒载体上存在的凹凸不平或裂隙处 的高能部位将首先被细粒载体所占据，粗粒载体表面趋于光滑，从而使药物与 粗载体之间的粘附性与流动性趋于平衡。最终达到使吸入用干粉组合物在吸入 装置中时药物与载体不分离，但当吸入动作发生时，药物与粗载体能很好分离 的良好效果，进而显著提高有效部位沉积量。而且，粗载体的加入还有利于工 业化高速生产，防止贮存过程中，药物微粉聚集、结块，提高制剂的稳定性。
本发明的噻托溴铵吸入用干粉组合物可以用于制备治疗慢性阻塞性肺病和 哮喘的药物。
具体实施例方式
下面通过实施例具体说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1:
原辅料名称 无水噻托溴铵
磷脂(多烯磷脂酰胆碱) 制备方法
处方(1000粒)
18mg (按噻托铵计)
20.5g 43.2mg1) 粗粒载体选用德国美剂乐公司生产的INHALAC 230乳糖，并用于制备 微粒和细粒部分。
2) 将原料和9倍量的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎至10^im以下， 制成微粒部分。
3) 将磷脂和适量载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径2(Him以 下，制备成含磷脂2.35%的细粒载体。
4) 将2)所得微粉一次性加入3)所得的细粒中，共同球磨时间30分钟。
5) 将4)所得粉末加入到9倍量粗粒乳糖载体中，混匀后检测含量，根据 含量灌装胶囊。
实施例2:
原辅料名称 处方(1000粒)
一水合噻托溴铵 18mg (按噻托铵计)
乳糖 33.3g
磷脂(供注射用氢化卵磷脂) 538.3mg 制备方法
1) 粗粒载体乳糖选用德国美剂乐公司生产的INHALAC 230乳糖，并用于
制备微粒和细粒部分。
2) 将原料和0.5倍量的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成l(Him以下，
制成微粒部分。
3) 将磷脂和适量载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以 下，制备成为含磷脂8.0%的细粒部分。
4) 将2)所得微粉一次性加入至100倍量3)所得的部分细粒中，过筛混匀。5) 将3)所得细粉的剩余部分加入到粗粒载体中，混匀。
6) 将4)和5)所得粉末混合均匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。 实施例3:
原辅料名称 处方(1000粒) 无水噻托溴铵 18mg (按噻托铵计)
乳糖 21.6g 磷脂(大豆卵磷脂) 48.7mg 制备方法
1) 筛选粒径为80-120pm的一水合乳糖作为粗粒载体，并用于制备微粒和 细粒部分。
2) 将原料和9倍量的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成l(^m以下， 制成微粒部分。
3)将磷脂和适量载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以 下，制备成含磷脂2.5%的细粒载体。
4) 将2)所得微粉一次性加入3)所得的乳糖细粒中，共同球磨时间30分钟。
5) 将4)所得粉末加入到9倍量粗粒乳糖载体(80-120^im)中，混匀后检 测含量，根据含量灌装胶囊。
实施例4:
原辅料名称 处方(1000粒) 无水噻托溴铵 18mg (按噻托铵计)
ii乳糖 26.94g 磷脂(供注射用磷脂酰胆碱) 57.9mg 制备方法
1) 筛选粒径为80-120pm的一水合乳糖作为粗粒载体，并用于制备微粒和 细粒部分。
2) 将原料和50倍量的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成10,以下， 制成微粒部分。
3) 将磷脂和适量载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以 下，制备成为含磷脂2.1%的细粒部分。
4) 将2)所得微粉一次性加入3)所得的乳糖细粒中，共同球磨时间30分钟。
5) 将4)所得粉末加入到6倍量粗粒乳糖载体中，混匀后检测含量，根据 含量灌装胶囊。
实施例5:
原辅料名称 处方(1000粒) 无水噻托溴铵 18mg (按噻托铵计)
苏氨酸 5.8g 磷脂(大豆卵磷脂) 18.0mg 制备方法
1) 筛选粒径为80-120|im的苏氨酸作为粗粒载体，并用于制备微粒和细粒 部分。
2) 将原料和2倍量的载体等量递增混合均匀后气流粉碎成10^im以下，制成微粒部分。
3) 将磷脂和适量载体混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以下， 制备成为含磷脂5.0%的细粒部分。
4) 取3)所得细粉一次性加入至15倍量的粗粒载体中，过筛混匀。
5) 将2)和4)混合均匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。
实施例6:
原辅料名称 处方(1000粒) 无水噻托溴铵 18mg (按噻托铵计)
甘露醇 21.56g 磷脂(蛋黄卵磷脂) 43.6mg 制备方法
1) 筛选粒径为80-120pm的甘露醇作为粗粒载体，并用于制备微粒和细粒 部分。
2) 将原料和l倍量的载体等量递增混合均匀后气流粉碎成10^tm以下，制成 微粒部分。
3) 将磷脂和适量载体混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径2(Vm以下， 制备成为含磷脂4.2%的细粒部分。
4) 将2)所得微粉一次性加入3)所得的载体细粒中，共同球磨时间30分钟。
5) 将4)所得粉末加入到19倍量粗粒载体中，混匀后检测含量，根据含实施例7:
原辅料名称 处方(1000粒)
噻托溴铵乙醇化合物 18mg (按噻托铵计)
乳糖 17.04g 亮氨酸 U8.5mg 磷脂(大豆卵磷脂) 42.7mg 制备方法
1) 筛选粒径为80-120pm的乳糖作为粗粒载体，并用于制备细粒部分。
2) 将原料和5倍量的亮氨酸等量递增混合均匀后气流粉碎成10jim以下，制 成微粒部分。
3) 将磷脂和适量乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20^im以下， 制备成为含磷脂3.0%的细粒部分。
4) 将2)所得微粉一次性加入3)所得的细粒中，过筛混匀。
5) 将4)所得粉末加入到10倍量粗粒载体中，混匀后检测含量，根据含
实施例8:有效部位沉积量
细粒中不同磷脂含量的噻托溴铵干粉吸入剂的有效部位沉积量对比。 以实施例l的处方和制备方法为基础，保持微粉化的噻托溴铵、微粒载体部 分、细粒载体部分、粗粒载体部分占组合物总量的比例不变，调节细粒中磷脂 与乳糖的比例，制备细粒中磷脂含量不同的噻托溴铵干粉吸入剂组合物。参照 中国药典2000年版二部附录XH有效部位药物量测定法，使用吸入剂有效药量测定仪(人工喉，药物制剂国家工程研究中心)，分别测定不同干粉吸入剂组合物
的药物有效部位药物沉积量，并用高效液相色谱仪(Waters 2695)，参照高效液 相法(中国药典2000年版二部附录VD)测定噻托溴铵含量，计算有效部位沉积 量。结果显示，在本发明所述的磷脂含量范围内，药物有效部位沉积量显著提 高。结果如下
细粒中磷脂含量(％)0 实施例10:吸入给药对粘膜剌激性试验
取雄性Wistar大鼠(体重230 250g) 18只，随机分为空白对照组、噻托溴 铵18pg组和噻托溴铵54ng组，共3组，每组6只。
噻托溴铵18pg组以配套喷雾给药器具经口腔单次给予噻托溴铵1个胶囊 (按实施例1制备)，约相当于72pg/kg (以大鼠体重250g计)，为人日用量 (0.257pg/kg)的280倍，是大鼠等效剂量(通过人日用量换算)1.62pg/kg的 44倍。噻托溴胺54pg组以配套喷雾给药器具经口腔多次给予噻托溴铵，每次1个胶囊(按实施例1制备)，间隔30分钟给药一次，连续3次(共给予5 g， 约为216吗/kg，为人日用量的840倍，为大鼠等效剂量的132倍。均连续给药 3天，各组大鼠在末次给药后24小时用过量戊巴比妥钠ip麻醉处死，解剖后肉 眼观察大鼠口腔粘膜、食道、气管和肺部，观察有无充血、红肿或出血斑点等。 经解剖观察，18pg和54pg噻托溴铵喷雾给药3天后，未见大鼠口腔粘膜、 食道、气管和肺部出现充血、红肿或出血斑点等剌激性反应。
权利要求
1. 吸入用干粉组合物包括微粉化的噻托溴铵、微粒载体部分、磷脂修饰的细粒载体部分、粗粒载体部分。
2. 权利要求1所述的吸入用干粉组合物，其中微粉化的噻托溴铵占组合物总重量的0.01%-1%，粒径为0.5-10pm;微粒载体部分占组合物总量量的 0.03%-10%，粒径为0.5-l(^m;其中磷脂修饰的细粒载体部分占组合物总量 量的0.1%-25%，粒径为ll-2(Hmi，且磷脂在细粒部分中的含量为2.1%-8%; 其中粗粒载体部分占组合物总重量的70%-98%，粒径为30-200nm。
3. 权利要求2所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂为卵磷脂及其氢化产物。
4. 权利要求3所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂为氢化卵磷脂和磷脂酰胆碱。
5. 权利要求2所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂修饰的细粒载体部分占组合 物总量量的1%-20%。
6. 权利要求5所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂修饰的细粒载体部分占组合 物总量量的5%-10%。
7. 权利要求2所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂修饰的细粒载体部分粒径为 15-20pm。
8. 权利要求2所述的吸入用干粉组合物，其中磷脂在磷脂修饰的细粒载体部分 的含量为2.3%-5%。
9. 权利要求1所述的吸入用干粉组合物的制备方法，其包括.-(a) 将噻托溴铵与载体混合微粉化制备成微粉化的噻托溴铵和微粒载体 部分的混合物；(b) 将磷脂与载体物质混合粉碎制备成磷脂修饰的细粒载体部分；(c) 将步骤(a)和步骤(b)所得混合均匀后再与粗粒载体混合。
10.权利要求1所述的吸入用干粉组合物，在制备治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的 药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种噻托溴铵吸入用干粉组合物及其制备方法，所述的吸入用干粉组合物包括微粉化的噻托溴铵、微粒载体部分、磷脂修饰的细粒载体部分、粗粒载体部分。该干粉组合物可以用于制备治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的药物。
文档编号A61K9/72GK101422457SQ20071013453
公开日2009年5月6日 申请日期2007年10月31日 优先权日2007年10月31日
发明者张喜全, 平 董, 易 许, 华 谢 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司