专利名称：含牛蒡子苷元的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及牛蒡子苷元的药用组合物，具体为牛蒡子苷元的药用组合物与制备方法，如乳剂及其制备。
背景技术：
牛蒡ArctiumlappaL.为菊科(Compositae)牛蒡属植物，其种子、根、叶均可入药。牛蒡常用的药用部位为其果实，称牛蒡子。其味辛苦、寒。具疏散风热、宣肺透疹、消肿解毒之功效，用于风热感冒、咳嗽痰多、咽喉肿痛、斑疹不透、风疹作痒、痈肿疮毒等症。牛蒡子中主要含有木脂素及其苷类。自然界中已发现的木脂素的种类有很多，近年的研究表明不同结构类型的木脂素的生理和药理活性不尽相同。牛蒡子中的木脂素类成分主要含牛蒡子苷和牛蒡子苷元(arctigenin)。牛蒡子苷元分子式C21H24O6；分子量372；结构式如下 牛蒡子苷元的分子结构据报道，大鼠口服牛蒡(Arctium lappa)种子中的高含量成分牛蒡子苷经大鼠肠道菌群转化为代谢物牛蒡子苷元，表明牛蒡子苷为苷元活性前体物质。牛蒡子苷元活性报道主要有以下几方面1)抗病毒和抗炎；2)免疫调节作用；3)降血糖作用；4)抗肿瘤作用。
由于牛蒡子苷元为脂溶性化合物，其制剂应用尤其是注射给药受到限制，尚未发现相关报告。本发明通过试验研究解决了牛蒡子苷元溶解性问题，扩大了牛蒡子苷元的应用范围。
发明内容
本发明要解决的技术问题是牛蒡子苷元乳剂药物组合物的处方及其制备方法，其中乳剂包括口服乳剂与静脉乳剂。为解决上述问题，本发明提供了如下技术方案一种牛蒡子苷元的药物组合物，含治疗有效量的牛蒡子苷元，所述药物组合物可以含有药学上所说口服或静脉给药乳剂制剂的辅料。
本发明药物组合物较优选的组成是含有按重量/重量计含量为牛蒡子苷元、药学上可作为载体的油、乳化剂和水；其配比为牛蒡子苷元0.05～2.0g、油5～20g、乳化剂0.5～5.0g、油酸0.02-0.2g，加水至100ml；更优选的组合物配比是每100ml组合物中含有牛蒡子苷元0.05～1.0g、油5～15g、乳化剂1.0～3.0g，油酸0.02-0.08g，等渗调节剂按重量/重量计2.0～3.0％和余量的水。
最优选的组合物配比是每100ml组合物中含有牛蒡子苷元0.3～0.6g、油10～15g、乳化剂1.0～2.0g，油酸0.04-0.07g，等渗调节剂按重量/重量计2.0～3.0％和余量的水。
所述药物组合物的制备方法为将牛蒡子苷元与油混合，加热至60～80℃，搅拌，使溶解为澄明溶液，加入油酸和乳化剂，搅拌，使溶解为澄明溶液，得油相；将等渗剂溶于水中形成水相，加热至60-80℃；在高速搅拌下将油相加到水相中形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机乳化，得到乳剂。
优选的制备方法为将含有治疗有效量牛蒡子苷元、大豆磷脂和/或蛋黄磷脂、中链油与长链油混合，加热至70～80℃，加入油酸，使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油溶于水中形成水相，加热至70-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化，制得乳剂。
本发明所述的牛蒡子苷元通过牛蒡子药材乙醇浸提或CO2超临界流体萃取法提取获得，并经过柱层析纯化获得牛蒡子苷，牛蒡子苷经酸水解或酶解后经过柱层析纯化获得白色结晶牛蒡子苷元，HPLC法测得纯度为98.2％。
牛蒡子苷元是本发明药物组合物中的药效成分。
所述的油是指生物可接受的物质，一般指植物油、动物油、中链油或其混合物。植物油可以是大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、芝麻油或棉子油中的一种或几中；优选为大豆油、芝麻油等富含甘油三酯的油。还可选自五味子油、沙棘油、桃仁油、杏仁油、红花油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、紫苏油、山苍子油、鸦胆子油或莪术油中的一种或几种；或者选自亚油酸、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或几种。动物油选自通常来源于动物脂肪，包括鱼油、油酸、鯨蜡油等。中链油(middle-chain triglycerides(MCT))即中链甘油三酸酯，即辛癸酸甘油脂，是半合成的天然功能性油脂，碳链长度C8-10，来源于椰子油。
本发明所述的乳化剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或几种。其中阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸的盐类、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类中的一种或几种，如油酸钠、油酸钾、十二(十四、十六、十八)烷基硫酸钠等。阳离子表面活性剂选自磺酸化物，如辛烷基硫酸(磺酸)钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠中一种或几种；两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或氢化磷脂中的一种或几种；非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类(如蔗糖酯)、司盘类、吐温类、聚氧乙烯脂肪酸酯类(如卖泽Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(如卞泽Brij)、Cetomacrogol类、Cremophore EL类或泊洛沙姆类(如poloxamer)中的一种或几种。本发明所述的乳化剂优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂等中的一种或几种，更优选为大豆磷脂和/或蛋黄磷脂。
本发明牛蒡子苷元乳剂的等渗调节剂为常规辅料、常规用量，只要达到等渗目的即可，如所述等渗调节剂为甘油。
牛蒡子苷元组合物抗炎剂量范围为每人每日125-500mg，用法可以静脉注射，也可口服。因为该给药剂量是根据动物药理试验推算而得，鉴于动物与人体的差异性，故实际临床用量可以允许有所调整。
具体实施例方式
实施例中中链油、精制大豆油、精制芝麻油、鱼油、玉米油均采用铁岭北亚药用油有限公司生产提供的市售品。豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、油酸均采用上海东尚实业有限公司提供的市售品。
制备例1制备牛蒡子苷牛蒡子磨成粗粉，经石油醚、乙酸乙酯和80％乙醇依次回流提取，分别回收溶剂，取醇提物部分。将此提取物用水调至一定体积，用正丁醇萃取，回收正丁醇，得正丁醇萃取物，取上述正丁醇萃取物干膏，进行大孔吸附树脂柱层析(干膏与树脂的比例为1∶30)。先用水洗至洗脱液无色，然后改用30％乙醇洗脱至其液无色，回收乙醇后浓缩静置，继而出现灰白色粉末颗粒。灰白色粉末通过硅胶H减压柱(干法装柱)，以氯仿-甲醇(9∶1)洗脱，回收溶剂后，得纯白色结晶即为牛蒡子苷，HPLC法测得纯度为98.3％。
制备例2制备牛蒡子苷元取制备例1中牛蒡子苷加入无菌水中加热溶解，放冷，加入适量蜗牛酶，37℃恒温摇床培养36小时，加入乙醇中止酶解反应，将酶解液减压蒸干，残留物加氯仿溶解，取氯仿液，回收溶剂得降解物，将所得降解物通过硅胶H减压柱(干法装柱)，以氯仿-甲醇梯度洗脱，回收溶剂后，得纯白色结晶即为牛蒡子苷元，HPLC法测得纯度为98.2％。
制备例3空白乳剂的制备将蛋黄磷脂1.2g、加入到精制大豆油10g的混合油中，加入油酸0.1g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油2.25g溶于60ml水中形成水相，加热至60-80℃；把油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀乳液，平均粒径168nm。
实施例1牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.05g、豆磷脂0.5g、加入到大豆油5.0g中，加入油酸0.02g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将80ml水加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径366nm。
实施例2牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元2.0g、蛋黄磷脂5.0g、加入到精制芝麻油5g和中链油15g的混合油中，加入油酸0.2g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将60ml水加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀乳液，平均粒径368nm。
实施例3牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元1.0g、蛋黄磷脂3.0g、加入到中链油15g中，加入油酸0.08g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油3.0g溶于60ml水中形成水相，加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径265nm。
实施例4牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.05g、蛋黄磷脂1.0g、加入到鱼油5.0g中，加入油酸0.02g，氮气保护加热至50～70℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油2.0g溶于40ml水中形成水相，加热至70-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径274nm。
实施例5牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.3g、蛋黄磷脂1.0g、加入到大豆油6.0g和中链油4.0g的混合油中，加入油酸0.04g，加热至70～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油2.0g溶于30ml水中形成水相，加热至70-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径204nm。
实施例6牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.6g、氢化磷脂2.0g、加入到中链油5.0g和玉米油10.0g的混合油中，加入油酸0.07g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油3.0g溶于50ml水中形成水相，加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径198nm。
实施例7牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.5g、蛋黄磷脂1.4g、加入到中链油8.0g和大豆油7.0g的混合油中，加入油酸0.06g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油2.5g溶于60ml水中形成水相，加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径155nm。
实施例7牛蒡子苷元乳剂的制备将牛蒡子苷元0.2g、卵磷脂1.4g、加入到大豆油10.0g中，加入油酸0.06g，加热至60～80℃，搅拌使溶解为澄明溶液，得油相；将甘油2.5g溶于80ml水中形成水相，加热至60-80℃；把含有牛蒡子苷元的油相加到水相中用高速搅拌乳化成初乳，所得初乳加水定容至100ml后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后121℃灭菌15分钟，制得乳剂。所得乳剂为均匀的乳液，平均粒径175nm。
试验例1牛蒡子苷元乳剂对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响1.材料与动物牛蒡子苷元乳剂按实施例3制备。
空白乳剂按制备例3制备。
地塞米松批号0601146，郑州羚锐制药有限公司生产。
二甲苯杭州中山化学有限公司生产。
昆明种小鼠，昆明医学院实验动物中心提供。
2.分组及方法取昆明种小白鼠80只，随机分为8组。模型组(空白乳剂)、牛蒡子苷元乳剂高剂量组(iv，100mg/kg)、中剂量组(iv，50mg/kg)、低剂量组(iv，25mg/kg)、牛蒡子苷元乳剂高剂量组(ig，100mg/kg)、中剂量组(ig，50mg/kg)、低剂量组(ig，25mg/kg)、地塞米松阳性对照组(iv，2mg/kg)。给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动力，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度及抑制率。
肿胀度(mg)＝左耳耳片重(mg)—右耳耳片重(mg)抑制率(％)＝(模型组平均耳片重—给药组平均耳片重)/模型组平均耳片重×100％3.结果牛蒡子苷元乳剂(25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)无论口服还是静脉注射均可显著抑制二甲苯引起的耳廓肿胀，但注射效果优于口服。详见表1。
表1牛蒡子苷元包合物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(x±s，n＝10)
注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
权利要求
1.一种含牛蒡子苷元的药物组合物，其组成为，每100ml组合物中含有牛蒡子苷元0.05～2.0g、油5～20g、乳化剂0.5～5.0g、油酸0.02-0.2g，余量的水。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油为药学上作为载体的油。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油为植物油、动物油或中链油中的一种或其混合物，所述植物油为大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、芝麻油、棉子油或它们的混合物；所述动物油为鱼油、油酸、鯨蜡油或它们的混合物；所述中链油即辛癸酸甘油酯，是半合成的天然功能性油脂，碳链长度C8-C10。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或者它们的混合物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每100ml组合物中含有牛蒡子苷元0.05～1.0g、油5～15g、乳化剂1.0～3.0g，油酸0.02-0.08g，等渗调节剂按重量/重量计2.0～3.0％和余量的水。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每100ml组合物中含有牛蒡子苷元0.3～0.6g、油10～15g、乳化剂1.0～2.0g，油酸0.04-0.07g，等渗调节剂按重量/重量计2.0～3.0％和余量的水。
7.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述组合物是口服乳剂或静脉乳剂。
8.权利要求1-7所述任一组合物的制备方法，其特征在于，将牛蒡子苷元和乳化剂与油混合，加热，搅拌，使溶解为澄明溶液，得油相；将等渗剂溶于水中形成水相；在高速搅拌下将油相加到水相中形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机乳化，得到乳剂。
全文摘要
一种含牛蒡子苷元的药用组合物及制备方法，该组合物包括牛蒡子苷元、油、乳化剂和水。该组合物可制成口服乳剂与静脉乳剂。
文档编号A61K47/44GK101036643SQ20071013564
公开日2007年9月19日 申请日期2007年3月7日 优先权日2006年3月13日
发明者滕厚雷, 于翠翠, 韩飞, 翟大伟, 刘军锋, 邵萌 申请人:海南盛科天然药物研究院有限公司