专利名称：盐酸溴已新口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸溴己新口腔崩解片及采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备盐酸溴己新口腔崩解片的处方和工艺。
背景技术：
盐酸溴己新为祛痰药，为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市，我国于1973年开始生产，英国、法国、德国、荷兰、瑞士、意大利、葡萄牙、中国药典均己收载。盐酸溴己新为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味，在水中极微溶解。盐酸溴己新能使痰液中酸性糖蛋白的多糖纤维等裂解，还能使呼吸道的黏液腺和杯状细胞中合成酸性糖蛋白减少，致使痰液黏稠度降低，易于咳出。此外，盐酸溴己新还作用于气管、支气管腺体细胞分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，改善分泌的流变学特性和抑制粘多糖合成，使粘痰减少，从而稀释痰液，易于咳出。盐酸溴己新还可促进呼吸道粘膜的纤毛运动，并刺激胃粘膜，引起反射性的恶心祛痰作用。盐酸溴己新临床用于各种支气管炎、肺气肿、支气管扩张等有黏痰不易咯出者，对白色黏痰效果好，临床疗效确切，安全性良好，己被我国列入甲类非处方药。
目前，临床应用的盐酸溴己新口服制剂为普通片剂，由于盐酸溴己新难溶于水，普通片剂的溶出速率慢、溶出度低，中国药典2005年版二部盐酸溴己新片标准中未收载溶出度检查项目，在实际应用中存在释放吸收慢、药物生物利用度低、疗效不显著的问题。
制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放一吸收影响很大，用常规的制剂方法制成的口服固体制剂，药物的分散状态较差，生物利用度往往较低。这就需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响药物溶出与吸收的因素，可通过制成高度分散快速崩解溶出的口腔崩解片来改变这种规律。
口腔崩解片简称为口崩片，是能在少量水的情况下，15s内迅速崩解成细颗粒的新型固体速释剂型。口腔崩解片的主要特点是不需用水送服或仅用少量水送服，也不需咀嚼，药物置舌上，遇唾液即可迅速崩解，随吞咽入胃而起效。由于此特点，该剂型可方便如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境中的患者用药。尽管此剂型中药物主要在胃或消化道被吸收，但制剂是在口腔崩解，在口腔不可避免地有药物的溶出和吸收。口腔崩解片的技术要求除应符合片剂要求外，还包括能在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。口腔崩解片的制剂工艺主要有冷冻干燥法、真空干燥法、喷雾干燥法和直接压片法。冷冻干燥法是将主药与辅料的水溶液定量分装在模具中，冷冻干燥除去水分，制备出高孔隙率的片剂；直接压片法是选用明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒而掩味，加入较多甘露醇，少量泡腾剂或崩解剂、矫味剂及润滑剂等压制而得口崩片的方法。美国己研究开发的主要品种有米那普林(商品名Remeron Soltab)、佐米曲普坦(商品名ZomigZMT)、奥兰扎平(商品名Zyprexa Zydis)、昂丹司琼(商品名Zofran ODT)、法莫替丁(商品名Pepcid RPD)、苯甲酸雷扎曲普坦(商品名Maxalt MLT)和氯雷他定(商品名Claritin Rapitabs)等。
真空干燥技术制备口崩片是在冷冻干燥技术的基础上进行改进，在初次干燥去掉非结合溶剂过程中，使用很低的气压(0.06～1.333kpa)，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成气态，骨架结构在崩塌温度时会部分崩塌，这样得到的产品孔隙率比冷冻干燥产品要小，而密度大，因此，片的强度和完整性都有所提高，但崩解时间较冷冻干燥片略有延长。
固态溶液技术克服了冷冻干燥技术制备口崩片的一些缺点，Gole DJ，et al.PCT Int Wo，1993，1125报道用明胶、果胶、大豆纤维等混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂和矫味剂等溶于第一溶剂，然后将温度降至等于或低于第一溶剂的固化温度，使第一溶剂以固态存在。此外，加入第二溶剂，此溶剂与第一溶剂可互溶，但与骨架材料却不能互溶，则第一溶剂被第二溶剂从骨架中置换出来，然后挥发掉残余的第二溶剂，得到药物骨架。如果第二溶剂的挥发性不好，还可以再加入挥发性更好且与第二溶剂相溶的第三溶剂，置换掉第二溶剂，再挥发掉残余的第三溶剂。骨架材料及药物等的混合物在第一溶剂内可以以溶液、混悬液、分散液、乳液等多种状态存在，得到的产品可在几秒内溶解，速度大于冷冻干燥产品。
喷雾干燥法也是制备口崩片的一种方法，主要包含以下4个步骤①制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架；②加入药物及其他辅料；③制片；④片剂包衣。其中最关键的是第一步。支持骨架的成分包括含有静电荷的聚合物(主要成分)、在溶液中具有同主要聚合物相同电荷的增溶剂和膨胀剂。增溶剂在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等，以普通压片技术如直接压片等制片，制得的片剂再包一层薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗粒之间由于存在静电荷相互排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得片剂重量能达到几十毫克，在口腔中20s即可完全崩解。
尽管目前有冷冻干燥法、真空干燥法和喷雾干燥法三种技术方案可以制成口腔崩解片来解决难溶性药物释放-吸收问题，但均需要特殊生产设备和生产条件，生产工艺过程复杂，制备的片剂硬度低，易碎，较难保持片剂的完整性，需要特殊包装防止片剂破碎，生产成本高，服用时取药也不方便。直接压片法虽然制备工艺简单，片剂具有一定的硬度，崩解快，成本也较上述三种方法低，但难溶性药物溶出速率和溶出度低、释放-吸收慢的问题仍未得到彻底解决。
发明目的本发明的目的在于制备难溶性药物盐酸溴己新的口腔崩解片，使其溶出速率和溶出度显著提高、崩解溶散和释放-吸收速率显著加快、生物利用度显著改善。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备盐酸溴己新口腔崩解片。技术方案如下将盐酸溴己新加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成盐酸溴己新-载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻，干燥，粉碎，过筛，制成盐酸溴己新-载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成盐酸溴己新口腔崩解片。
本发明使难溶性盐酸溴己新分散在无生理活性的水溶性载体中制成药物一载体的固体分散物，盐酸溴己新以超细结晶状态分散于载体中，形成均匀的低共熔物理混合物微晶分散体系，再与崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、矫味剂混合均匀后直接压片，制成的口腔崩解片中的盐酸溴己新能快速溶出、释放、吸收，解决了盐酸溴己新普通片剂溶出速率和溶出度低，释放、吸收慢，生物利用度差的问题。将盐酸溴己新-载体的均匀微晶固体分散体粉碎与填充剂、崩解剂等辅料混匀后直接压片，可以达到快速崩解的目的，既解决了冷冻干燥法、真空干燥法、喷雾干燥法制备口腔崩解片生产工艺设备复杂、生产条件高、片剂硬度和完整性差、需要特殊包装、贮运和服用不方便的问题，又解决了单纯直接压片法药物溶出、释放、吸收不完全的问题。与常规熔融法制备固体分散物后制备的口腔崩解片比较，本发明制备的盐酸溴己新口腔崩解片崩解溶散更快、溶出度更高、血药浓度达峰时间更短。
本发明所述水溶性载体为聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混合载体，聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混合比例为1∶0.5～10，盐酸溴己新与混合载体的重量比例为1∶1～10。
本发明所述填充剂为甘露醇，与盐酸溴己新的重量比例为10～3∶1。
本发明所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，与盐酸溴己新的重量比例分别为3～10∶1、0.1～3∶1、0.5～5∶1、0.1～3∶1。
本发明所述助流剂为微粉硅胶，与盐酸溴己新的重量比例为0.05～0.1∶1。
本发明所述润滑剂为硬脂酸镁，与盐酸溴己新的重量比例为0.01～0.1∶1。
本发明所述的矫味剂为阿斯巴坦、甜菊素，与盐酸溴己新的重量比例为0.1～2∶1。
采用以下方法检测本发明的效果
1.片剂脆碎度照中国药典2005年版二部附录X G“片剂脆碎度检查法”检测，并与普通片比较。
2.片重差异照中国药典2005年版二部附录I A“重量差异检查法”检测。
3.片剂外观外形应光滑、均匀、完整、美观，无脱冒、粘冲，无花斑点。
4.口感应细腻、舒爽、无沙砾感。
5.崩解时间取片剂2片，置37℃±1℃的4ml水中，轻微振摇1分钟，应全部崩解并通过用水湿润的二号筛，并与普通片比较。
6.含量均匀度取本品1片，置50ml量瓶中，加乙醇适量，超声处理30分钟(频率40KHZ，功率120W)使盐酸溴己新溶解，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在249nm的波长处测定吸光度，按C14H20Br2N2·HCl的吸收系数(E1cm1％)为270计算出每片的含量。
7.溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密称取盐酸溴己新对照品约10mg，置500ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)超声溶解(频率40KHZ，功率120W)，并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在245nm波长处测定吸收度，计算每片的溶出量，并与普通片比较。
8.含量取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸溴己新20mg)，置100ml量瓶中，加乙醇适量，超声处理30分钟(频率40KHZ，功率120W)使盐酸溴己新溶解，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在249nm的波长处测定吸光度，按C14H20Br2N2·HCl的吸收系数(E1cm1％)为270计算，即得。
9.释放-吸收速率18～40岁健康志愿男性20名，随机分为盐酸溴己新口腔崩解片供试制剂组和盐酸溴己新普通片参比制剂组，每组10名，采用二周期自身交叉试验设计方案，自身交叉服用盐酸溴己新供试制剂和参比制剂各一次，每次16mg，分别于服药前及服药后各时间点采集上肢静脉血样，液一液萃取法提取血样中药物，高效液相液测定血中盐酸溴己新浓度，计算并比较血药浓度达峰时间tmax。
采用以上检测方法，市售盐酸溴己新普通片的检测结果如下1.片剂脆碎度片剂减失重量为0.52％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片。
2.崩解时间58分钟。
3.溶出度46％。
4.释放-吸收速率血药浓度达峰时间tmax为68分钟。
具体实施例方式
实施例1熔融热挤压法处方盐酸溴己新8g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g甘露醇 20g微晶纤维素 60g低取代羟丙基纤维素 5g交联羧甲基纤维素钠 10g交联聚乙唏吡咯烷酮 5g甜菊素 3g微粉硅胶1g硬脂酸镁1g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，90～100℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至40℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在0℃条件下迅速冷却固化，再在-10℃条件冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例2熔融热挤压法处方盐酸溴己新8g聚乙二醇60005g聚乙二醇400010g甘露醇 50g微晶纤维素 25g低取代羟丙基纤维素 10g交联羧甲基纤维素钠 5g交联聚乙唏吡咯烷酮 10g甜菊素 1g微粉硅胶2g硬脂酸镁0.5g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，60～80℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至35℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-2℃条件下迅速冷却固化，再在-15℃条件下冷冻1小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例3熔融热挤压法处方盐酸溴己新8g聚乙二醇600010g聚乙二醇40004g甘露醇 40g微晶纤维素 35g低取代羟丙基纤维素 10g交联羧甲基纤维素钠 10g交联聚乙唏吡咯烷酮 10g甜菊素 1g微粉硅胶1.5g硬脂酸镁1g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，85～95℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至30℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-3℃条件下迅速冷却固化，再在-10℃条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例4 熔融热挤压法处方盐酸溴己新8g聚乙二醇60004g聚乙二醇40004g甘露醇 65g
微晶纤维素30g低取代羟丙基纤维素15g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮10g甜菊素5g微粉硅胶 3g硬脂酸镁 1g
制成 1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，70～85℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温 25℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-4℃条件下迅速冷却固化，再在-15℃条件下冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例5熔融热挤压法处方盐酸溴己新 8g聚乙二醇60002g聚乙二醇40002g甘露醇 60g微晶纤维素 45g低取代羟丙基纤维素 5g交联羧甲基纤维素钠 20g交联聚乙唏吡咯烷酮 5g甜菊素 3g
微粉硅胶1g硬脂酸镁0.5g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，95～100℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至30℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-5℃条件下迅速冷却固化，再在-20℃条件下冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例6熔融热挤压法处方盐酸溴己新8g聚乙二醇600015g聚乙二醇400015g甘露醇 55g微晶纤维素 40g低取代羟丙基纤维素 5g交联羧甲基纤维素钠 5g交联聚乙唏吡咯烷酮 15g甜菊素 3g微粉硅胶2g硬脂酸镁1g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，75～90℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温 20℃后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-5℃条件下迅速冷成固化，再在-20℃条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例7 常规熔融法制备固体分散物制成的口腔崩解片处方盐酸溴己新 8g聚乙二醇600015g聚乙二醇400015g甘露醇 55g微晶纤维素 40g低取代羟丙基纤维素 5g交联羧甲基纤维素钠 5g交联聚乙唏吡咯烷酮 15g甜菊素 3g微粉硅胶2g硬脂酸镁1g
制成1000片制备方法取处方量聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混匀，75～90℃加热使熔融，加入处方量盐酸溴己新，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，在-5℃条件下迅速冷成固化，再在-20℃条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
工业实用性以上实施例检测结果
权利要求
1.盐酸溴己新口腔崩解片，其特征在于它是采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制成的在口腔中迅速崩解溶散的片剂。
2.权利要求1所述的熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备盐酸溴己新口腔崩解片的方法，其特征在于它是将盐酸溴已新加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成盐酸溴已新-载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻，干燥，粉碎，过筛，制成盐酸溴已新-载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成盐酸溴已新口腔崩解片的方法。
3.权利要求2所述的水溶性载体材料为聚乙二醇6000与聚乙二醇4000混合载体，其混合重量比例为1∶0.5～10，与盐酸溴己新的重量比例为1～10∶1。
4.权利要求2所述的填充剂为甘露醇，与盐酸溴己的重量比例为10～3∶1。
5.权利要求2所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，与盐酸溴己新的重量比例分别为3～10∶1、0.1～3∶1、0.5～5∶1、0.1～3∶1。
6.权利要求2所述的助流剂为微粉硅胶，与盐酸溴己新的重量比例为0.05～0.1∶1。
7.权利要求2所述的润滑剂为硬脂酸镁，与盐酸溴己新的重量比例为0.01～0.1∶1。
8.权利要求2所述的矫味剂为阿斯巴坦或甜菊素，与盐酸溴己新的重量比例为0.1～2∶1。
全文摘要
本发明涉及盐酸溴已新口腔崩解片及采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备盐酸溴已新口腔崩解片的处方和工艺，与常规熔融法制备固体分散物后制备的口腔崩解片比较，本发明制备的盐酸溴已新口腔崩解片崩解溶散更快、溶出度更高、血药浓度达峰时间更短，片剂外观完整、具有较强硬度，口感细腻、舒爽，无沙砾感；与现有冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥法制备口腔崩解片技术比较，本发明不需要特殊生产设备和条件，也不需要特殊包装，制备工艺简单，成本低，效益高。
文档编号A61K47/38GK101091702SQ200710138970
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月21日 优先权日2007年7月21日
发明者刘智, 钱进, 陶琳, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司