专利名称：：阿西美辛缓释制剂及制备方法阿西美辛缓释制剂及制备方法财领域本发明涉及一种缓释药品制剂及其制备方法，特另lJ涉及一种Pn顶美辛缓释第跻!j，属医药
技术领域：
。背景絲阿西美辛(Acemetacin)，化学名称为1-(4-氯苯甲,)-5_甲^*~2-甲基-lH-吲1^3-乙羧酸甲基酯，为非甾^m炎药，可ffi31抑制前列素的合,生抗炎、镇痛、解热作用。阿西美辛主要用于治疗1、^M性关节炎、骨关节炎、3體性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、鞘炎；3、腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤；4、急性痛风；5、痛经、牙痛和术后疼痛。口服阿西美辛后，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。Per西美辛吸收半衰期0.86h，消除半衰期2.92h，达峰时间2.7恥，达峰浓度为1.49ug/ml。经尿排泄的代谢物达99%以上，排泄的主^f戈谢物是n引哚美辛、去对氯苯甲酰基阿西美辛及去对氯苯甲酰基吲哚美辛。由于阿西美辛血浆半衰期较短，几小时后活性化，被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降至不足以起治疗作用的水平，因此需要增加药物的用量，即增力晦日服药的次数，但歐增加了患者发生恶心、呕吐、麟、腹泻、會欲不振、便潜血(个别病例可能导致贫血)、消雌溃疡(有时伴有出血和穿孔)、诚、头晕、嗜睡/疲劳、耳鸣等不良症状的几率，给患者带来了不便。因此，临床应用中，迫切需要一种倉辦长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、减少不良反应，而基本上不会出现药物释放不完封im的HM美辛口服剂型。
发明内容本发明用于克服现有技7ltt缺陷、皿一种f辦长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、M^、不良反应，而且基本上不会出现药物释放不完全i嫁的阿西美辛口服缓释剂舰制备方法。本发明f^问题是由以下技术方，决的一种&顶美辛缓糊i厠，它由P硒美辛药芯和被药芯的赚层构成，所鹏释层由黄原胶—壳聚糖混^tl乡賊，其中，黄原胶含量占黄原胶一壳聚糖总重量的百分比为20%~80%。战P顿美辛缓糊,，所述P晒美辛药芯采用微晶纤维素和经丙基甲基纤维素的混糊为载体、承载药用活性成分I5晒美辛，其中，卩晒美辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素的錢比为1:1.5:0.1。，P顿美辛缓释制剂，所^^层的层数为130层，包裹率为药芯重量的4150%。，p晒美辛缓g跻ij，所^#层的层数为415层，^率为药芯重量的1090%。战[5硒美辛缓糊挤ij，戶腿P硒美辛药芯为颗粒、球状或微型片状。一种P晒美辛缓糊挤啲第恪方法，它采用以下步鹏恪a、将配方量U5HS美辛、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合，用水调匀制备药芯；b、将黄原胶一魏糖混^tl用95X乙醇S^液，浓度为50mg/ml，用包衣装置喷雾包衣在药芯上，真空千燥，可得一M^层的颗粒；，恪多，释层，贝IJS^得包衣层上再用不同含量的黄原胶一壳聚糖混^液再次进行喷雾包衣，Jd^i程反魏行，直至得到所需层数控释层的,美辛缓,剂。本发明制剂针对现有阿西美辛血浆半衰期短、药物活性化^tl在人体内排泄或代谢快、维持治疗作用时间短的问,行了改进，在U晒美辛药芯外包裹由黄原胶一壳聚糖混^t^M的控释层，可以控制药物的释放，船卜M:增加层数或^a率可以得到不同释放特性的剂型。，本发明方法制备的制剂无论药芯的粒径大小、職如何，均可以达至陏效控制药物释放的目的。微表^^，本发明与常规剂型相比會嫩很好的控制药物的释放，以每日一次的给药方式即能在24小时内保持治疗量的血药浓度。月眺本发明制齐何得到较平坦的血药浓度一时间曲线，并且与每日多次给药相比能更好雌制治疗量的血药浓度范围。它克服了现有技术的不足，鄉了一种倉辦长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、减少不良反应，基本上消除了药物释放不完全的m^0具体实施方式本发明制剂由阿西美辛郝和顿药芯的控释层构成，其中赚层由黄原羞一壳聚糖混激组成。本发^^可以舰增加赚层的储率(爐率控释层相对于药芯的％重量)或维持控释层每层的爐率不变，增加赚层的层数调节药物的释^i1^,以达至杯同的释放特性。因此无论药芯的粒径大小、微如何，f顿本发明臓的黄原胶—壳聚糖混她爐药鹏可以达到有效控制药物释放的目的。本发明M31考察阿西美辛的理化'M、黄原胶和壳聚糖的理化特性等，确定了控释层的层数、爐率，以获得所需的药糖放参数。控释层的层数为130层，爐率为4~150%重量，tt^层数415层，^a率为109(^重量。其中当,层为2层以上时，以多层,层中黄原胶的含量为参照物，该多层控释层由紧贴药芯层至远离药芯层，^M胶的含量可以递减，可以递增，可以先减后增、先增后减，也可以呈il^M律性分布。本发明中的&顶美辛缓糊跻阿以与其他活性成分、药用剂一繊一步制成口服剂型。所述其他活性成湘挤抱括阿西美辛的其他制剂如速糊跻u、药ah与阿西美辛有协同治疗作用的其他活M分的制剂。^MH用,剂如崩解剂、稀释剂、润滑剂、黏合剂等常规药用辅料。15硒美顿释部分由药用活性成分阿西美辛和常规药用辅料，如崩解剂、稀释剂、润滑剂、黏合剂等乡賊，药用辅料的用量根据主药卩晒美辛的用量确定，配制方法可采用湿法制粒、干法制粒、层压制織賴制粒等方法。皿口服剂型可以jil^l剂、片剂等药学领域常规口服剂型。根据《中国药典2005版》二部Pf碌XC溶出度测定法第二法对本发明串挤U与常规制剂的体外溶出度进行了考察对比。溶出，是在37'C下、以制剂在900ml0.05M、PH值为6.8的磷酸缓冲液中进行，f顿高效液相色谱鄉行检测。〗顿光学辨佳溶解体系、用波长范围在283nm到289nm范围的二阶导繊正舰释鹏率进行原位观懂，溶出度参辦卩下(下面駄的百分数是重量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可见本发明帝跻脂嫩很好的控制药物的释放。本发明所述制剂，以每日一次给药方式即能在24小时内條治疗量的血药浓度，获得较平坦的血药浓度一时间曲线，并且与每日多次给药相比能更好鹏制治疗量的血药浓度范围。换言之，本发明鹏了一种斷氐因每日多浏,常规的P顿美辛剂型而导致的血药浓度出现峰谷的^法。测錄明，本发明制剂在约58小时内阿西美辛的血浆浓度升高，然后在24小时期间的残維开^1111乎线性下降，但在齡24小时之间至少鹏了药物临界治疗浓度。与雌反，常规阿西美辛制剂在23小时内即出J她浆峰值。因财发明3^盯现有駄的不足，鄉了一种倉辦长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、M^、不良反应，而基本上不会出现药物释放不完全J腺的I5硒美辛口服齐趣。以下给出几个具体的实施例实施例1—6制备1000^/片阿西美辛缓释剂型药芯舰实施例l23456阿曲美辛70g80g90g100g110g120g微晶纤维素105g120g135g150g165180g羟丙基甲基雜素7g8g9g10gUg12g■130%的黄原胶、70%的壳聚糖；■240%的黄原胶、60%的壳聚糖；组成350%的黄原胶、50%的壳聚糖；■460%的黄原胶、40%的壳聚糖；组成570%的黄原胶、30%的壳聚糖；组成680%的黄原胶、20%的壳聚糖。±^$#层在喷雾包衣时用95%乙醇配制;液。制备施本发明实施例中任一药芯组成均可以选择，多层不同配比的,层，只要满足相邻两层含有彼雌量不同的黄原胶—壳聚糖即可。A、制备不同皿的药芯取任一配方量柳晒美辛、微晶飛隹素、羟丙基曱基纤维素用适量水调匀，所得团鹏挤压、团^^药芯。制粒也可細高速剪切式制粒机，然后在千燥器中进行千燥，整粒；魅在干燥、整粒后，加入润滑剂，如劂旨,，用压片tnjE成微型小片。B、^§#层根据药芯的S4，确定多层控释层的总^率，再根据欲要^的层数确定每层的^率，用流化包M置,在流化状态下将本发明皿的任一黄原胶一壳聚糖,的,层进行喷雾包衣在球状药芯、颗粒鹏芯或鹏片状药芯上，在所得包衣层预含量与雜包衣层不同黄原胶—壳聚糖舰的赚层再7爐行包衣，反SS行该步骤可至iJ所需的多M^层。以实施例1为例进行说明取卩硒美辛70g、微晶辩隹素105g、羟丙基甲基纤维素7g，用适量水调匀，所得M团舰挤压、团微状药芯；药芯錢为182g在本发明B^释层l30层、錢率为4150%范围内，为达到释放效果可以进纟m择搭配如下总爐率包親数每层顿率4%22%腦42.5%40%410%50%150%60%106%75%155%90%165.6%120%304%150%1015%将实施例1中的Hffl美辛药芯进行控释层爐，如包裹斜牛为总包裹率为60%，包裹10层，则平均每层^率为6%:如第一层用30%的黄原胶、70%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶3,276g、壳聚糖7.644g)进行流化包衣；在第一层包衣的基础上第二层用50%的黄原胶、50%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶5.46g、壳聚糖5.46g)进薩七包衣；在第二层包衣的基础上第三层用60%的黄原胶、40%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶6.5528、壳聚糖4,368g)謝彌化包衣；^HM包衣的基础上第四层用50X的黄原胶、50%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶5,46g、壳聚糖5.46g)进疗流化包衣；在第四层包衣的勘出上第五层用45%的黄原胶、55%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶4.9148、壳聚糖6,006g)謝彌化包衣；在第￡^包衣的基础上第六层用40%的黄原胶、60%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶4.3688、壳聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第六层包衣的勘出上第^用80%的黄原胶、20%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶8,736g、壳聚糖2.184g)进斤流化包衣；在第六层包衣的基础上第^用70%的黄原胶、30%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶7.644g、壳聚糖3,276g)謝f流化包衣；在第^包衣的基础i^八层用40%的黄原胶、60%的^糖乙@|^液(黄原胶4.368g、壳聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第乂^包衣的M1上第AM用65X的黄原胶、35%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶7.098g、壳聚糖3,822g)进斤流化包衣；錢AM包衣的基础上第十层用45%的黄原胶、55%的壳聚糖乙醇溶液(黄原胶4,914g、壳聚糖6.006g)进德化包衣；将该^^释层的药芯与硬脂,混^A^囊，或与硬脂酸镁、微二氧化5i^体混合压片。实施例7:制备含有本发明PSI西美辛缓释制剂与阿西美辛速释制剂的双重释药系统的阿西美辛缓释剂型,美辛速释释药制剂处方阿西美辛30g蔗^H0g微粉自0.75g50%乙醇适量阿西美辛速释释药制剂制备方法称取PP顶美辛、蔗麟、微粉繊混合均匀，加入50%乙醇适齲鹏，60土5。C千燥，取20—40目之间颗粒备用；阿西美辛双重释药系统制剂的制备称取f5晒美辩糊挤ij与本发明缓释制剂，加入娜旨,，混合均匀，^A^囊舰片。以下鹏一个对比实例阿西美辛血药浓度(yg/ml)随时间的变化常规制剂与本发明缓释制剂的对比下表为初始血药浓度为0的男性患者的阿西美辛的血药浓度与时间的比值，一组AI艮用90mg的常规第跻ij，另一组人服用90mg的本发明制剂初始血药浓度为0的阿西美辛的血药浓度时间(小时)1X90mg常规制剂1X90mg本发明制剂00010.870.231.51.120.4731.370.8241.310.9461.291.4981.171.46101.081.41120.921.33140.861.28160.811.21200.721.18240.651.07280.540.91360.430.87480.210.63结果表明，本发哪硒美辛缓離ij剂给药后6小时达到阿西美辛血药浓度峰值。耐師常规制剂的患都勺3小时ftiillj了血药浓度峰值。本发明阿西美辛缓麟挤ij在间隔24小时给药后，不会出现常规制剂在间隔给药期间出现的血药浓度峰谷5，。对于本发明所述的阿西美辛缓释制剂，由于控释层的构成不同，可以表现出不同的释放特性即释放参数，因此，可以根据释放特隨释放参数、齐懂的不同，制定相应的服用方法，如每周服用1次，每次270mg、每24小时服用1次，每次180mg、每12小时服用1次，每次90mg，等等。显然，本发明的，实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非M本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变^动，这里无颇所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的基本制备原贝U所弓K申出的变^^动仍处于本发明的保护范围之中。权利要求1.一种阿西美辛缓释制剂，其特征在于它由阿西美辛药芯和包裹药芯的控释层构成，所述控释层由黄原胶-壳聚糖混合物组成，其中，黄原胶含量占黄原胶-壳聚糖总重量的百分比为20％～80％。2.根据权利要求l皿的Pn顶美辛缓麟跻U，，征在于戶皿P晒美辛药芯是以微晶辨隹素和羟丙基甲基纤维素的混^t;为载体承载药用活性成分阿西美辛，其中，阿西美辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素的比例以SM计为1:1.5:0.1。3.根据权利要求2所述的阿西美辛缓释制剂，，征在于所述多层控释层的层数为130层，顿率为药芯重量的4~150%。4.根据权利要求3所述的阿西美辛缓释制剂，，征在于戶舰多层控释层的层数为415层，爐率为药芯錢的1090%。5.根据权利要求l、2、3或4臓卩晒美辛缓麟侧，其特征在于所述阿西美辛药芯为颗粒、球状、微型片状。6.—种如权利要求l、2、3、4或5所述阿西美辛缓释制剂的制备方法，，征在于,它采用如下步骤a、将0f^配方量P⑩美辛、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合，用水调匀制备药芯；b、将黄原胶一壳聚糖混彌用95%乙醇配制鹏液，用包衣装置喷雾包衣;j^f制备的药芯上，真空千燥后，可得具有一^#层的^*立；若制备多层辦层，贝!J^M寻包媳上再用不同含量的黄原胶一壳聚糖混^ti溶^a行喷雾包衣，Jd^a程反aa行，直至得到所需层数,层的阿西美辛缓糊剂。全文摘要一种阿西美辛缓释制剂及制备方法，属医药
技术领域：
，用于解决阿西美辛血浆半衰期短、维持治疗作用时间短的问题。它由阿西美辛药芯和包裹药芯的控释层构成，所述控释层由黄原胶-壳聚糖混合物组成，其中，黄原胶含量占黄原胶-壳聚糖总重量的百分比为20％～80％。本发明在阿西美辛药芯外包裹多层控释层，通过增加控释层的层数或包裹率使药物释放速度减缓。试验表明，该制剂与常规剂型相比能够很好的控制药物的释放，以每日一次的给药方式即能在24小时内保持治疗量的血药浓度。它克服了现有技术的不足，提供了一种能够长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、减少不良反应，基本上不出现药物释放不完全现象的口服剂型。文档编号A61K9/14GK101125129SQ200710139318公开日2008年2月20日申请日期2007年8月31日优先权日2007年8月31日发明者育张,李国聪,郭卫芹申请人:石家庄欧意药业有限公司