专利名称：：治疗急性白血病的浙贝药物组合物及其新用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种治疗急性白血病及其难治性急性白血病药物组合物。技术背景白血病(acuteleukemia,AL)是造血组织常见的恶性肿瘤性疾病。其主要特征是白细胞异常增殖，病变部位累及骨髓、肝、脾、淋巴结，亦可累及其他组织器官。因增生的白血病细胞具有恶性肿瘤的生物学特征，亦称为"血癌"。白血病自然发展过程并不可逆，治疗无效或未治疗的白血病患者多由白血病细胞恶性增殖导致相关严重并发症而死亡。据有关资料显示，白血病发生率约为3-4/10万，占恶性肿瘤总发病率的5%。我国每年新增白血病患者40000多例。其中，20000多例患者是儿童。因白血病发病率在年轻人与儿童中不但占肿瘤发病率的首位，且近些年来死亡率在逐渐上升。所以，被列为我国十大高发性肿瘤之一。有资料表明，在白血病总发病中急性白血病明显多于慢性病例。所以，开展急性白血病的基础与临床研究，设法提高临床疗效是当前医患共同关注的热点问题。当前，在急性白血病综合治疗方案中，化疗亦然是其最重要的治疗措施，年龄〈50岁并有供体的骨髓移植患者化疗也是移植前处理必不可少的治疗方法。近些年来，随着新药、新化疗方案以及生物、靶向治疗措施的临床应用，的确给患者提供了更多的治疗选择，使治疗受益率得到了明显提高，特别是ALL患者可获得长期存活的机会。但从临床治疗角度分析，并非所有的急性白血病患者对抗癌药物具有良好的治疗反应。有文献表明，成人AL初治病例约有30%左右对化疗方案缺乏敏感；CR后仍有60%左右最终复发而对化疗方案产生抵抗；甚至部分病例在造血干细胞移植后依然复发并经抗癌治疗无效。这部分病例属白血病难治类型。难治性急性白血病最明显的特征是对抗癌药物反应程度差，诱导缓解率低，生存期短，因而是急性白血病治疗中的难题。对难治性急性白血病治疗目前尚缺乏有效的应对措施，反复轮换化疗方案、加大抗癌药物剂量是临床常用方法。但上述治疗方式并未能给患者带来良好的治疗受益率，反而会因过度治疗产生严重的毒性反应，使机体正常组织受到伤害、生活质量下降而使疾病治疗趋向更加复杂化，也使治疗相关的医疗成本明显增加，给患者和社会带来了严重的经济负担和重大损失。因此，寻求提高难治性急性白血病临床疗效的方法具有重要的临床实用价值。难治性急性白血病发病机制①细胞遗传学异常白血病诊治已将遗传学、分子生物学作为重要手段。现代研究表明，难治性白血病与遗传学特点密切相关。核型异常赋予疾病更凶险的性质，对治疗更加抵抗且难以达到CR和长期生存。染色体异常分为结构和数目的异常，前者包括染色体的易位、缺失、倒置、重复和插入等；后者包括超二倍体、亚单倍体、单一染色体改变的非整倍体及嵌合体等。在ALL和AML的染色体异常中，部分改变发生概率较高。例如在ALL中，最常见的是超二倍体、t(9;22)、t(4;11)和del(6q);其次是t(8;14)、t(l;19)和del(9p)。在AML中，+8、t(8;21)、t(15;17)、和inv(16)是最为常见；其次是del(5q)、-7和llq23。此外，Ph阳性则是CML的最主要生物学特征。目前有大量的文献资料表明，染色体异常与难治性白血病诊断以及预后密切相关。②免疫学异常自WHO提出急性白血病的细胞形态学、免疫学、遗传学(MIC)分型以来，免疫表型在急性白血病诊断、治疗策略制定、预后、微小残留病检测以及发病机制研究中地位有明显提高。AML只有3个亚型可以通过免疫表型确诊，为M。、M6、M7]。有学者认为白血病细胞强烈表达CD34，CD7,CD,3的CR率低，预后较差；而强烈表达CD33，CD1Q，CD19，CD^则CR率较高，预后较好[25]。但也有部分学者提出免疫表型的表达不能提示预后[26]。多数学者的观点认为，FAB分型中M4、M5、M7以及免疫分型中CDu、CD14、CD19、cdm高表达者CR率低。0034是干/祖细胞表面分化抗原，与AML的低CR率和CR时间短显著相关。ALL免疫表型分析可以判断细胞来源，根据其来源分为T、B淋巴细胞白血病。在B细胞中MIC提出B-ALL的四分法，即:I型B-ALL(CD19+、TDT+、CDIO-、CIg-、Sig-)、II型CommonALL(CD19+、TDT+、CD10+、CIg-、Sig-)、III型Pre-B-ALL(CD19+、TDT+、CD10+、Cig+、Sig-)、IV型B-ALL(CD19+、TDT-、CD10-、CIg-、Sig+)。而n型m型预后较好，i型iv型预后差。另外对一些特殊白血病，如hcl(混合性白血病)、毛细胞白血病，免疫表型分析也有指导价值。③多药耐药多药耐药(MDR)是急性白血病难治的主要原因。MDR最早于1970年由Biedler和Riehm提出，一是指白血病细胞除对一种药物耐药外，也对其他结构各异、作用机理完全不同的多种化疗药物产生交叉耐药；二是指该耐药机理受多方面因素调控。白血病多药耐药性可分为内在性(原发性)和获得性两种类型。内在性多药耐药是指白血病细胞固有对化疗药物不敏感；获得性多药耐药是指白血病细胞在初始阶段对化疗药物敏感，但经过几个疗程化疗后，不仅对该药物产生耐药，而且对结构和作用机理不同的多种药物也产生耐药。据有关资料认为，有15%30%的病例属原发性耐药；60%80%的病例属继发耐药。关于白血病多药耐药发生机制，目前认为主要有以下几种细胞膜蛋白异常多药耐药基因1(MDR1)编码的P-糖蛋白(Pgp)高表达被认为是产生MDR最主要的原因。当白血病细胞长期接触抗癌药物时，MDK基因被诱导扩增，并大量表达Pgp。有研究表明，Pgp具有"药泵功能"，当抗癌药物再次与Pgp结合时，其ATP结合点上连接的ATP水解后释放的能量能使抗癌药物转移到细胞外，使细胞内的药物浓度始终维持在较低水平。Pgp在白血病细胞及正常组织中均有表达，在白血病细胞中高表达是为了降低白血病细胞内抗癌药物浓度；而在正常组织中表达是为了阻止有毒物质进入正常组织或细胞内，保护正常组织或细胞免受毒物伤害]。除Pgp夕卜，与MDR相关的其他膜蛋白还有多药耐药相关蛋白(MRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)等，其耐药机制与Pgp相似。酶表达异常在MDR细胞中尚有胞质、胞核中蛋白质(肽)的变化。如蛋白激酶C(PKC)活性的增强可导致MDR、拓扑异构酶(TopoII)数量及活性的下降。由上述机制导致的耐药被称为非典型多药耐药，其特点是药物在细胞内积聚与留滞时间没有变化，无PgP的过度表达，膜活性药物不逆转其耐药性。但也有人认为，TopoII可与Pgp机制共见于典型的MDR中、谷胱甘肽(GSH)是机体中含量较高的一种含巯基三肽，主要功能为防止氧化剂对巯基的破坏与保护细胞膜中含巯基蛋白质和含巯基酶不被氧化。在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)催化下，GSH与化学药物结合，从而降低化学药物的细胞毒作用。细胞凋亡与相关基因异常有研究证明，细胞凋亡相关基因，如Bcl-2、BCR-ABL、c-myc、NF-kB、erbB2/neu、突变p53等的过度表达与白血病细胞的耐药性有一定关系；且研究发现细胞凋亡相关基因为肿瘤耐药的靶分子，可与其他途径共同介导MDR。其他机制有报道认为MDR与肿瘤新生血管形成以及肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-2(IL-2)等细胞因子有关系。此外，激素受体量和亲和力改变、DNA损伤修复能力增强也可导致白血病细胞多药耐药性发生。难治性急性白血病治疗①使用非交叉耐药的化疗方案难治和复发性白血病往往对一线治疗药物耐药，应考虑换用或加用原方案未用过的新抗癌药物，或加大化疗药物剂量。难治性ALL主要包括HD-MTX、HD-CTX、HD-Ara-C等联合方案。难治性AML治疗包括以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的联合化疗方案和以非Ara-C为基础的联合化疗方案。大剂量药物主要是阿糖胞苷，单用或加用二线药物，如米托蒽醌(MTZ)，足叶乙甙(VP16)，氟达拉宾(Fludarabine)，左旋门冬酰胺酶(L-ASP)，拓扑替康(Topotecan)等。有研究表明，中等(lg/m2，Q12h)或大剂量(3g/m2，Q12h)Ara-C，一般CR率25%70%，多数报道CR率在40%50%，中位生存期<10个月，但早期死亡率高，总生存期反而縮短。大剂量Ara-C除血液学毒性增加外，可出现中枢神经毒性，在老年患者尤应注意。②造血生长因子和化疗药物序贯应用有文献报道采用氟达拉宾联合Ara-C和G-CSF组成的FLAG方案治疗复发性成人ALL12例，结果除l例死亡，l例耐药外，其余10例全部达到完全缓解(83%),但完全缓解期并不理想，中位数25.5周。氟达拉宾、Ara-C、G-CSF联合应用对难治性AML也有较为理想的临床疗效，但毒副作用有严重的骨髓抑制而需输注红细胞和血小板；此外，尚有药物热、恶心、呕吐等副作用。③造血干细胞移植根据造血干细胞来源分为骨髓移植(BMT)或外周血干细胞移植(PBSCT)。根据供者来源又分为同基因、异基因和自体移植。鉴于急性白血病的复发率很高，如有合适供者，AML应争取在CR1，ALL在CR2行异基因移植。难治性或复发性白血病采用传统化疗方案难于成为长期生存者，应力争行异基因移植。④生物免疫治疗急性白血病细胞通过各种机制逃逸机体的免疫监视，而免疫治疗则是通过各种方法调动机体自身的免疫反应以清除白血病细胞。对于难治及复发性急性白血病，还可在联合化疗的同时应用白细胞介素2(IL-2)或白细胞介素3(IL-3)以提高缓解率，降低缓解后的再复发。目前还没有一种理想的治疗药物或方法在临床被广泛推广应用，其主要原因有如下几方面①现有逆转剂大多为"代用品"，即老药新用，逆转耐药往往不是其主要功能，临床使用禁忌症多，毒副作用大；②生物制剂在体内不稳定，难以作用到耙点细胞，且毒副反应多；③临床耐药往往是多种机制同时参与，只对单一机制起作用的逆转剂难以发挥治疗效应。因此，国内外学者正致力于寻找高效、低毒、功能专一性强，且作用靶点广泛的白血病多药耐药逆转剂。中医药是我国的宝贵财富，在几千年临床实践中为保障中华民族繁衍与昌盛发挥了至关重要作用。长期临床实践证明，中药配合或辅助化疗治疗白血病，能够明显改善患者临床症状，提高缓解率与生存质量，延长生存期。
发明内容本发明目的在于提供一种治疗难治性急性白血病的药物组合物；本发明目的在于提供浙贝在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝在制备围化疗期中辅助治疗难治性急性白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助治疗难治性急性白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝药物组合物在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用；本发明目的在于提供浙贝药物组合物在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用；本发明的技术方案为浙贝在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用；浙贝在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助VDCP治疗难治性急性白血病药物中的应用;浙贝在制备围化疗期中辅助VAMP治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助VDLP治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助VAMP/L4治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助DA治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助HA治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备围化疗期中辅助HAE治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用，其中具体是降低患者骨髓白血病细胞；浙贝在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用，其中具体是降低外周血白血病细胞数值；浙贝在制备治疗男性患难治性急性白血病药物中的应用；本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)浙贝母5—20重量份，汉防己5—20重量份，川芎2—12重量份；本发明所述的浙贝药物组合物，浙贝母5—20重量份，汉防己5—20重量份，川芎2—12重量份，可以按照现有技术进行提取，如水煎煮3-5次，每次1-2小时，合并煎液，浓縮，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液、滴丸、喷雾剂、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。本发明所述的浙贝药物组合物，可以采用提取物投料的方式，即浙贝母5—20重量份，汉防己5—20重量份，川芎2—12重量份，单味药单独进行提取，然后再组合，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。浙贝药物组合物在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用，其中浙贝药物组合物浙由如下重量份的药物制成的浙贝母5—20重量份，汉防己5一20重量份，川考2—12重量份；浙贝药物组合物在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备辅助长春新碱治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备辅助环磷酰胺治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助VDCP治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助VAMP治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助VDLP治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助V鮮/L4治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助DA治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助HA治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备围化疗期中辅助HAE治疗难治性急性白血病药物中的应用；浙贝药物组合物在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用，其中具体是降低患者骨髓白血病细胞；浙贝药物组合物在制备治疗难治性急性白血病药物中的应用，其中具体是降低外周血白血病数值；浙贝药物组合物在制备治疗男性患难治性急性白血病药物中的应用；本发明所述的浙贝单味药可以按照现有技术进行提取，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。浙贝母、川芎、汉防己三味中药组成。浙贝母，苦，寒。归肺、心经。具有"化痰止咳，清热散结"功效。浙贝开泄力大，清火散结力强，除了能止咳化痰之外，长于治瘰疬、瘿瘤、疮痈等症。《本经》记载贝母主治"伤寒烦热，淋沥邪气，疝痂，喉痹乳难，金疮风痉"。《本草逢原》记载"浙产者治疝瘕、喉痹、乳难、金疮、风痉，一切痈疡"。两者所列病症皆以实证为主，且甄权曰"贝母主项下瘤癭疾"。因浙贝具有化痰消瘰、清火散结功效，在方中为君药。川芎，辛、温。归肝、胆、心包经。具有"活血行气，祛风止痛"功效。临床可用于血行不畅，血脉瘀阻引起的血瘀证候，在方中为臣药，与君药配伍以发挥行气、化痰、活血、止痛效果。防己，苦、辛、寒，归膀胱、肾、脾经。功效祛风湿，止痛，利水。该药祛湿、利水可配合浙贝阻截生痰之源；止痛可配合臣药消除瘀滞、舒缓疼痛。方中三药相互配合，相互为用，可发挥"化痰活血、行气解郁"功效。根据临床研究(下述浙贝颗粒(由单药浙贝母提取)、复方浙贝配方颗粒(以下简称配方颗粒)(由浙贝母12克，汉防己12克，川芎6克组成复方后提取)、复方浙贝颗粒配方(以下简称颗粒配方)(由贝母12克，汉防己12克，川芎6克分别提取后组方)，提取工艺按常规)按急性白血病临床疗效评定标准评定临床疗效，结果显示，配方颗粒完全缓解率、部分缓解率、总有效率分别为42.0%、38.0%、80.0%;颗粒配方分别为42.3%、31.0%、73.0%;浙贝颗粒分别为36.1%、41.7%、77.8%;安慰剂分别为25.8%、27.3%、53.0%。四组病例整体疗效比较，经Z检验，有统计学意义(K0.05)。对其结果进一步分析可以看出，配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒三组分别与安慰剂组比较，有统计学意义(/M).002、0.011、0.01)，治疗三组疗效明显优于安慰剂；配方颗粒与颗粒配方、配方颗粒与浙贝颗粒以及颗粒配方与浙贝颗粒组间临床疗效比较，无统计学意义(/M).654、0.480、0.836)。临床研究结果提示，浙贝颗粒以及以浙贝为君药组成的复方不同提取方法制备的颗粒临床疗效相似。但从受试三组病例临床总有效率的绝对百分数分析，似乎可以看出，有配方颗粒优于浙贝颗粒，浙贝颗粒优于颗粒配方的疗效趋势。这一结论为新药研发提供了重要临床依据。对骨髓白血病细胞影响治疗前受试各组骨髓白血病细胞数比较，经,检验，无统计学意义(尸〉ftQW。治疗结束后，配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒分别与安慰剂比较，经,检验，有统计学意义(代0.05);配方颗粒分别与颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂比较，经尸检验，有统计学意义(/^=0.03、0.02、0.005)。降低骨髓白血病细胞意味受试药物能增加化疗药物对白血病细胞的杀伤效应。因配方颗粒能明显降低患者骨髓白血病细胞数，因而可以获得较好的临床疗效。但对疗效机制有待进一步研究。对外周血象的影响治疗前受试各组外周血象之Hgb、RBC、WBC、PLT比较，经,检验，无统计学意义(》0.05)。治疗2周后各组病例外周血象(Hgb、RBC、WBC、PLT)比较，经,检验(,=1.005、0.195、1.108、0.123)，无统计学意义(/M).391、0.899、0.346、0.946)。疗程结束后各组病例的Hgb、RBC、PLT比较，经,检验(F=0.898、0.148、0.182)，无统计学意义(/M).442、0.931、0.909)。但WBC计数各组间比较，经F检验(F=2.836)，有统计学意义(/M).039)。其中，配方颗粒、浙贝颗粒分别与安慰剂比较，经尸检验，有统计学意义(/^0.02、0.009)。外周血WBC增高是急性白血病临床特点之一，而药物显效的最终结局是用外周WBC下降，骨髓白血病细胞减少。从临床研究结果分析，配方颗粒、浙贝颗粒优于颗粒配方、安慰剂临床缓解率的直接证据除降低骨髓白血病细胞外，也降低外周血WBC。按照临床实际，在急性白血病围化疗期抗癌药物在发挥效应的同时，会使外周血WBC明显降低。多数结局是赖以细胞刺激因子的临床应用。但从统计数据可以看出，上述两种受试药物并没有使患者外周血WBC降至最低水平。这一结局说明，配方颗粒、浙贝颗粒在发挥疗效的同时，对骨髓有一定的保护效能。下述实验例用于进一步说明本发明实验例1浙贝颗粒、配方颗粒、颗粒配方的临床总疗效1设计方案、1.1研究原则参照国家食品药品监督管理局《药品临床试验管理规范》(GCP)将符合入选与排除病例标准的患者随机分组，并在围化疗期内进行14天的双盲期治疗。研究者将在给药后第14天、化疗结束时对受试者进行访视，并提供对浙贝颗粒、复方浙贝配方颗粒与复方浙贝颗粒配方有效性和安全性进行评估的各种数据，并记录在病例报告表(CRF)上。1.2样本量计算样本数量计算是依据该课题前期预临床试验结果估算，即对难治性急性白血病(多药耐药性白血病)患者采用单纯化疗方案的有效率(完全缓解率+部分缓解率)约为35.0%，而化疗联合浙贝母颗粒及其配方治疗有效率(完全缓解率+部分缓解率)约为58.6%，在统计学把握度为90%，第I类错误概率为0.05,按组间l:l设计，治疗组与对照组比较，具有统计学意义。需的样本量为每组90例。1.3药品编盲与管理1.3.1药品编盲随机化方法采用SAS软件，由计算机产生随机排列表进行分组，以保证组间均衡性。设定两次揭盲，第一次揭盲是在盲态核查数据锁定后，由保存盲底的工作人员将治疗组别以指定的相应字母(如A、B、C、D)后交由统计分析之用。第二次揭盲是在统计分析及临床研究总结草稿完成后，由保存盲底工作人员宣布A、B、C、D各组治疗药物。1.3.2药物发放药物制备将完全符合双盲要求。所有受试药品将根据每位受试者临床用药量进行包装，受试药物按疗程一次性发放，受试药包装中含有A或B或C或D药各48袋，可供患者14天用药加2天备份。2技术路线2.1病例选择标准2.1.1急性白血病诊断标准参照1987年全国血液病学术会议有关内容拟定①发病较急，发热，贫血，出血呈进行性加重，常伴有胸骨压痛、淋巴结及肝脾肿大；②血红蛋白和血小板急剧下降，外周血中常见白血病细胞，可超过30%以上;③骨髓增生极度活跃，以白血病细胞为主，原始细胞+早(幼)细胞可》30%;红系及巨核细胞减少；④应用细胞形态学、细胞化学、免疫学检查可确定白血病类型(AML、ALL)。各临床亚型诊断标准参见张之南主编《血液病诊断与疗效标准》。2.1.2难治性白血病(耐药性)诊断标准参考1999年10月第二届全国难治性白血病研讨会福州会议关于难治性急性白血病诊断标准的建议(草案)修定①经标准化疗2个疗程未获完全缓解；②临床完全缓解后经正规强化、巩固治疗过程中复发；③由慢性急性变或由骨髓异常增生综合征(RAEB或RAEBT型)转化的急性白血病，经标准1个化疗疗程未缓解；④杂合(混合)白血病或兼有2个或2个以上异常抗原表达，经标准1个化疗疗程未缓解；⑤初诊时外周血白细胞计数〉100.0X107L。2.1.3入选病例标准凡符合下列条件者可作为入选病例①符合急性白血病诊断标准与难治性白血病诊断标准中的任何l项；②自愿受试，并签署知情同意书；③未参加其它临床试验。2.1.4排除病例标准凡符合下列条件之一者可作为排除病例①合并有心、脑、肝、肾疾病；②精神病；(D青光眼；④妊娠、哺乳期妇女；⑤已知对该药过敏；⑥年龄小于10岁，大于75岁；⑦参加其它临床研究。2.1.5剔除病例标准有下列条件之一者为剔除病例①未按规定用药，无法判定临床疗效；②临床资料不全，影响疗效与安全性评估；③病例入组后发现不符合入组标准。2.1.6中止和撤除病例标准中止和撤除病例标准如下①不能坚持治疗；②临床研究过程中出现严重不良反应或严重并发症；③病情加重，需要采取积极措施治疗。3.1治疗方法3.1.1化疗方案①ALL可选择VDCP、VAMP、VDLP、VAMP+L4种化疗方案。②AML选择DA、HA、HAE3种化疗方案。ALL化疗常用化疗方案方案药物用法用量VDCPVDLPVAMPVAMP+LVCR(长春新碱)臓(柔红霉素)CTX(环磷酰胺)Pred(强的松)VCRDNRLasp(左旋麦门冬酰胺酶)PredVCRAra-C(阿糖胞苷)MTX(甲氨蝶呤)PredVCRAra-CMTXLaspDXM(地塞米松)2mg，静脉注射，第1,8,15，22日30mg40rag/ra2，静脉滴注，第1，8，15,22日650mg/m2,静脉滴注，第1日40mg60mg/m2，口服，第128日28天为一疗程，疗效结束评估血象、骨髓象，适当休息后，进行下一疗程2rag，静脉注射，第1,8，15,22日3040rag/m2，静脉滴注，第1,8,15，22日6000U/m2,静脉滴注，第1728日40mg60mg，口服，第128日28天为一疗程，疗效结束评估血象、骨髓象，并适当休息后，进行下一疗程2mg，静脉注射，第l日200mg500mg，静脉滴注，第1~5日1000mg3000mg，静脉滴注，第1曰40mg60mg/ni2，口服，第17日疗程结束后，间歇1014天，评估血象、骨髓象，进行下一疗程2mg,静脉注射，第l日200mg500mg,静脉滴注，第15日1000mg3000mg，静脉滴注，第l日10000U，静脉滴注，第2,4，6，8日10mg，静脉注射，第110日疗程结束后，间歇1014天，评估血象、骨髓象后，进行下一疗程ANLL常用化疗方案方案药物用法用量DAHAHAE鹏Ara-CHT(高三尖衫酯碱)Ara-CHTAra-CVP-16(足叶乙武)40mg/m2,静脉滴注，第13日100rag150mg/ra2，静脉滴注，第15日或17日疗程结束后，间歇714天，评估血象、骨髓象后，进行下一疗程2rag4mg/ra2，静脉滴注，第15日100mg150mg/m2，静脉滴注，第15或17日2mg4mg/m2,静脉滴注，第15日100mg150mg/m2,静脉滴注，第15日或17日100mg,静脉滴注，第15日疗程结束后，间歇714天，评估血象、骨髓象后，进行下一疗程3.1.2受试药物浙贝颗粒(由单药浙贝母提取)、复方浙贝配方颗粒(由浙贝母12克，汉防己12克，川芎6克组成复方后提取)、复方浙贝颗粒配方(由贝母12克，汉防己12克，川芎6克分别提取后组方)；受试药为颗粒饮片，安慰剂(麦芽提取)亦为颗粒饮片。受试药、安慰剂原料药购置、颗粒制备、包装、编盲等均由首创大地药业有限公司(现更名为未名天人药物有限公司)完成。3.1.3给药方法在使用化疗方案的同时，于化疗开始前3天加用不同受试药物，受试药物剂量与服用方法如下①浙贝颗粒每次1袋(相当生药量10克)，每日3次；②复方浙贝配方颗粒每次1袋(相当三味生药量IO克)，每日3次；③复方浙贝颗粒配方每次1袋(相当三味生药量10克)，每日3次；④安慰剂组每次1袋(相当麦芽量10克)，每日3次。3.1.4研究周期:每组病例连续给药14天，以标准化疗疗程为治疗周期。若一个疗程无效，该份病例经洗脱期后可再次入选，作为另一病例进行入组观察。3.2观测指标与疗效标准3.2.1观察指标以"临床缓解率(依据骨髓象判定)"、受试药不良反应(包括生命体征、血象、尿便常规、心电图、肝肾功能)为重点观察指标。对有条件的单位要求检测Pgp、MRP、LRP表达幅度或阳性率。3.2.2疗效标准根据1987年11月在江苏苏州召开的全国白血病化学治疗讨论会标准拟定疗效评定标准。(1)完全缓解(CR):①骨髓象原始粒细胞I+II型(原单+幼单细胞或原淋+幼淋细胞)《5%，红细胞及巨核细胞系正常。其中，M2b型一原粒I型+11型《5%，中性中幼粒细胞比例在正常范围；M4型一原粒I、11型+原单及幼单细胞《5%;Me型一原粒I、11型《5%，原红+幼红及红系细胞比例基本正常；M逸一粒、红两系比例基本正常，原巨+幼巨细胞基本消失。②血象Hb》100g/L(男)或90g/L(女)，中性粒细胞绝对值》1.5X10VL，血小板》100X107L，外周血分类中无白血病细胞。③临床表现临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。(2)部分缓解(PR):骨髓原粒细胞I+II型(原单+幼单或原淋+幼淋)>5%且《20%，或临床表现、血象两项中有l项未达完全缓解标准者。(3)未缓解(NR):骨髓象、血象及临床表现3项均未达上述标准。3.3统计处理统计分析将采用SAS6.12统计分析软件进行计算。4.1入组病例资料4.1.1病例来源依据临床研究方案中制定的病例纳入标准，入选病例295例。其中，脱落病例15例，280例具有较为完整的统计学数据。其中，配方颗粒71例、颗粒配方71例、浙贝颗粒72例、安慰剂66例。4.1.2人口学资料各组病例年龄、性别资料见表l-2。_表l.年龄比较卩^)__配方颗粒颗粒配方浙贝颗粒_安慰剂_f尸均值(标准误)41.45(18.67)39,52(18.87)41.31(18.79)37.94(18.55)0.5380.656最/j^^:ft^^_10~80_1075_1280_1276_表l各组年龄比较，经,检验，无统计学意义(尸,ftO)，具有可比性。表2.性别情况比较组另ij例数男性女性男女配方颗粒7140(56.3%)31(43.7%)1.290:1颗粒配方7150(70.4%)21(29.6%)2.381:1浙贝颗粒7241(56.9%)31(43.1%)1.323:1安慰剂组6639(59.1%)27(40.9%)1.444:13.8780.275从表2可以看出，各组病例中男性均多于女性。但组间比较，经x2检验，无统计学意义(》0.05)，具有可比性。4.1.3其他人口学资料①身高配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒、安慰齐!J患者身高分别为163.65±10.56cm、165.19±13.30cm、164.12±10.47cm、164.00±9.04cm，经方差分析，无统计学意义(F二O.245，》0.05)。②体重配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂患者体重分别59.73土11.67Kg、61.83±14.81Kg、62.42±10.71Kg、59.78±12.13Kg，经方差分析，无统计学意义(,=0.859，P〉0.05)。③血压配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂患者高低血压分别为114.45士11.61mmHg、116.24±13.15mmHg、116.21±13.25mmHg、114.44±13.60mmHg与71.37±8.28mmHg、73.55±9.84mmHg、72,11±7.83mmHg、71.15土7.46mmHg。经方差分析，高低压均无统计学意义(,=0.441，P〉0.05;,=1.158，P〉0.05)，具有可比性。体温配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂患者体温分别为37.07士0.72°C、37.07土0.79。C、36.92±0.63°C、36.99±0.60。C，经方差分析，无统计学意义(,二0.777，》0.05)。⑤心率配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂患者心率分别为88.31±9.62次/分、87.46±11.34次/分、85.41±8.61次/分、85.80±9.29次/分，经方差分析，无统计学意义(尸=1.381，/M).05)。4.1.4病情基线资料分型、病程、化疗疗程、疾病分类、骨髓白血病细胞数、外周血象等病情资料见表3-8。表3.临床分型比较组另lj亂ALLMDS—亂CML—AMLMM其它x2尸配方颗粒32(45.1%)23(32.4%)3(4.2%)5(7.1%)4(5.6%)4(5.6%)颗粒配方33(46.5%)23(32.4%)4(5.6%)7(9.9%)2(2.8%)2(2.8%)17.1870.3卩8浙贝颗粒36(50.0%)26(36,1%)3(4.2%)2(2.8%)5(36.9%)0(0%)安慰剂组36(54.5%)15(22.7%)6(9.1%)5(7.7%)1(1.5%)3(4.5%)从表3可以看出，各组病例AML占大多数，其次是ALL，而其他类型所占比例较少。各组病例临床分型情况比较，经f检验，无统计学意义(ZM).05)，具有可比性。表4.病程比较组另lj<6个月》6个月》12个月配方颗粒41(57.7%)18(25.4%)12(16.9%)颗粒配方43(60.6%)13(18.3%)15(21.1%)浙贝颗粒21(29.2%)26(36,1%)25(34.7%)安慰剂组27(40,9%)21(31.8%)18(27.3%)19.6480.003表4病程资料比较，经502检验，有统计学意义(K0.05)。进一步进行组间比较，配方颗粒与浙贝颗粒比，有统计学意义(/^0.002);颗粒配方与浙贝颗粒比，有统计学意义(/b0.001);其余各组间比较，无统计学意义(》0.05)。上述结果提示，配方颗粒、颗粒配方、安慰剂入组病例以病程<6个月为主；浙贝颗粒以》6个月为主。_表5.既往化疗疗程_组另j_《2疗程_<6疗程_》6疗程_^_^配方颗粒32(45.1%)14(19.7%)颗粒配方37(52.1%)17(23.9%)浙贝颗粒10(13.9%)31(43.1%)安慰剂组29(43.9%)12(18.2%)表5各组病例既往化疗疗程资料比较，经f检验，有统计学意义(尺O.001)。进一步行组间比较，配方颗粒与浙贝颗粒比，有统计学意义(~0.000);颗粒配方与浙贝颗粒比较，有统计学意义(/^0.000);浙贝颗粒与安慰剂比，有统计学意义(/^O.OOO)。配方颗粒、颗粒配方安慰剂入组病例以《2个疗程化疗为主；浙贝颗粒以<6个化疗疗程为主。表6.白血病分类情况组另ljNR2复发转化ALMDR'WBC>100X109/L配方颗粒29(40.8%)23(32.4%)8(11.3%)3(4.20%)8(11.3%)颗粒配方32(45.1%)21(29.6%)5(7.00W6(8.50%)7(9.则浙贝颗粒38(52.8%)21(29.2%)3(4.20%)2(2.80%)8(11.1%)安慰剂组24(36.4%)22(33.3%)3(4.50%)12(18.2%)5(7.60%)从表6可以看出，入组的病例以化疗两个疗程未缓解及治疗后复发病例为主。各组间白血病分类型比较，经502检验(5C2=0.754)，无统计学意义(K0.05)。表明入组时各组病例白血病分类基本相似。表7.骨髓原始+早(幼)细胞数(^±"组另ij骨髓原始+早(幼)细胞数(%)^尸配方颗粒55.23±28.73颗粒配方浙贝颗粒54.83±31.2749.45±27.49o'564o'639安慰剂组53.50±27.89表7显示各组间骨，瞳原+早(幼)细胞数比较，经F检验，无统计学意义(/^>0.05),具有可比性。表8.外周血象比较卩±0组别Hgb(g/dL)RBC(X109)WBC(X109)PLT(X109)配方颗粒8.14土2.322.66±0.8138.53±54.2683.72±75.13颗粒配方7.78±2.782.55±0.8422.90±44.5190.39±84.61浙贝颗粒8.50±2.762.71±0.8719.96±33.59104.28±98.58安慰剂组8.19±2.742.68±0.8522.78±35.2697.60±113.2225(35.2%)17(23.9%)31(43.1%)25(37.9%)30.5950.000表8显示各组间Hgb、RBC、WBC、PLT比较，经F检验，/^0.873、0.477、2.743、2.743，无统计学意义(AO.05)，具有可比性。4.2治疗资料4.2.1化疗方案在执行过程中由于各临床单位用药习惯不同，化疗方案差别较大，相对较分散。其中，AML应用较多的化疗方案有DA、HA、MAE等；部分病例采用ACM+Ara-C、MIT单药、Ara-C单药、VCAD、HA+DNR等化疗方案。ALL多应用VDCP、VACP、VAMP、VCMP方案。4.2.2合并用药合并用药有效记录共43例，其中，配方颗粒组12例，颗粒配方组ll例，浙贝颗粒组15例，安慰剂组组5例。用药情况包括保肝药、止吐药、升白药、止血药、抗感染药物等临床方案允许的药物。但部分单位合并用药情况记录不完整，对保肝药物、止吐药物等使用合并用药未予记录；部分单位记录不准确，将化疗用药记在合并用药处，导致最终有效记录较少，不能全面反映入组病例合并用药情况。4.3临床总疗效依据临床方案制定的临床疗效标准，各组病例临床总疗效与有效性比较见表9-10。表9..总疗效比较(n，%)组另IJ例数完全缓解(CR)部分缓解(PR)未缓解(NR)Z尸配方颗粒7130(42.3%)27(38.0%)14(19.7%)颗粒配方7130(42.3%)22(31.0%)19(26.8%)11.560.009浙贝颗粒7226(36.1%)30(41.7%)16(22.2%)安慰剂组6617(25.8%)18(27.3%)31(47.0%)从表9可以看出，各组病例整体疗效比较，经Z检验，有统计学意义(代0.05)。对其结果进一步分析显示配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒三组分别与安慰剂比较，有统计学意义(/M).002、0.011、0.01)。说明治疗三组临床疗效明显优于安慰剂组；配方颗粒与颗粒配方、配方颗粒与浙贝颗粒、颗粒配方与浙贝颗粒组间疗效比较，无统计学意义(/M).654、0.480、0.836)。上述结果提示，配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒三组临床疗效相似。表IO.有效性比较(n，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注有效-CR+PR，无效二NR表10经f检验，有统计学意义(代O.Ol)。对各组间有效性进一步比较显示配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒三组分别与安慰剂组比较，具有统计学意义(ZM).OOl、0.014、0.002)，表明治疗三组临床有效性明显优于安慰剂组；配方颗粒与颗粒配方、配方颗粒与浙贝颗粒、颗粒配方与浙贝颗粒组间有效性比较，无统计学意义(/M).320、0.713、0.528)。从临床有效性分析也表明，配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒三组临床疗效相似。但从有效性绝对值分析，看出有配方颗粒优于浙贝颗粒，浙贝颗粒优于颗粒配方的疗效趋势。实验例2浙贝颗粒、配方颗粒、颗粒配方对白血病细胞影响(设计方案、技术路线、治疗方法、观测指标与疗效标准、统计处理、入组病例资料、治疗资料同实验例l)治疗结束后骨髓原始+早(幼)细胞数以及治疗前、后原始+早(幼)细胞差值(疗前减疗后)比较见表11-12。表ll.骨髓原始+早(幼)细胞数值比较(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>从表ll可以看出，骨髓原始+早(幼)细胞数值，经F检验，有统计学意义(K0.05)。进一步分析结果，配方颗粒分别与浙贝颗粒、安慰剂比较，有统计学意义(^=0.02、0.005)。上述结果说明，配方颗粒辅助化疗能有效的降低患者骨髓白血病细胞数是临床获得最佳疗效的关键。表12.骨髓原始+早(幼)细胞差值分析(％)组另IJ例数X±5尸配方颗粒6642.20±34.18颗粒配方5332.59±37.422.9830.032浙贝颗粒6326.10±30.34安慰剂组5927.41±34.00从表12可以看出，治疗前后骨髓原始+早(幼)细胞差值比较，经,检验，有统计学意义(代0.05)。其中，配方颗粒分别与浙贝颗粒、安慰剂比较，有统计学意义(~0.008、/^0.016)。上述结果与表12基本一致。说明配方颗粒降低患者骨髓白血病细胞幅度较大，具有明显的疗效优势。实验例3浙贝颗粒、配方颗粒、颗粒配方对外周血象影响(设计方案、技术路线、治疗方法、观测指标与疗效标准、统计处理、入组病例资料、治疗资料同实验例l)对治疗2周后各组病例血象(Hgb、RBC、WBC、PLT)统计，结果见表13-16。表13.治疗2周后外周血象分析(i土O组另ljHgb(g/dl)rbc(xio'7l)wbc(X107L)plt(X107L)配方颗粒7.25±2.172.48±0.785.56±8.97066.92±58.72颗粒配方7.59±2.012.54±0.716.34±15.0965.16±59.01浙贝颗粒7.72±1.842.54±0.703.68±4.93072.28±81.97安慰剂组7.89±2.432.58±0.698.14±20.1669.37±73.39治疗2周后各组病例外周血象分析显示Hgb、RBC、WBC、PLT数值经尸检验(,=1.005、0.195、1.108、0.123)，无统计学意义(/M).391、0.899、0.346、0.946)。从治疗两周时间段很难看出配方颗粒、颗粒配方、浙贝颗粒与安慰剂之间在影响患者外周血象方面优势。表14.治疗2周前后外周血象差值比较(^土0组另ljHgb(g/dl)rbc(xio'7l)WBC(xio7l)PLT(x107L)配方颗粒0.90±2.240.11±0.9035.05±53.8414.27±76.47颗粒配方0.22±2.200.02±0.6415.15±37.0926.87±63.84浙贝颗粒0.74±2.300.09±0.6215.80±34.1433.30±98.18安慰剂组0.38±1.830.14±0.6014.60±35.0031.83±111.84治疗2周前后各组病例外周血象差值分析显示①Hgb、RBC、PLT数值经,检验，无统计学意义(/^0.272、0.821、0.623);②WBC数值经F^^邀，有统计学意义(/^0.013)。进一步比较显示，配方颗粒与颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂比较，有统计学意义(7^0.034、0.045、0.035)。表15.疗程结束后外周血象分析(i士O组另ljHgb(g/dl)rbc((xio7l)wbc(xio7l)plt(X107U配方颗粒7.78±2.282.70±0.785.25±7.67094.90±76.85颗粒配方8.02±2.322.67±0.748.27±16.5689.97±75.49浙贝颗粒8.22±2.252,66±0.754.41±6.08084.31±70.31安慰剂组8.38±2.282.74±0.7112.03±28.4293.47±131.4疗程结束后各组病例间Hgb、RBC、PLT数值比较，经尸^^激F二0.898、0.148、0.182)，无统计学意义(/M).442、0.931、0.909);WBC经,澄發(F=2.836)，有统计学意义(ZM).039)。其中，配方颗粒、浙贝颗粒分别与安慰剂比较，有统计学意义(/^0.02、0.009)。表16.治疗前后外周血象差值比较(^±0组另ljHgb(g/dl)RBC(X1012/l)WBC(X107L)plt(x107l)配方颗粒0.36±2.64-0.11±0.933.29±54.67-11.74±76.29颗粒配方—0.24±2.70-0.13±0.7614.63±43.00-0.53±87.28浙贝颗粒0.28±3.000.Ol士O.8215.55±33.7220.24±99.19安慰剂组—0.17±2.32-0.05±0.7311.08±41.345.49±131.40治疗前后各组间Hgb、RBC、PLT差值比较，经尸检验，无统计学意义(尸=0.439、0.784、0.307);WBC计数各组间比较，经f检验，有统计学意义(/^0.014)。配方颗粒分别与颗粒配方、浙贝颗粒、安慰剂比较，有统计学意义(7^0.032、0.045、0.010)。英文缩略语5-adc5-Aza-deoxycytidine5-氮脱氧胞苷ABCATP-bindingcassetteATP结合盒ADMAdriamycin阿霉素ALAcuteLeukemia急性白血病ALLAcuteLymphocyticLeukemia急性淋巴细胞白血病AMSAAmsacrine安丫啶亂AcuteMyeloidLeukemia急性髓细胞性白血病ANLLAcuteNon-lymphocyticLeukemia急性非淋巴细胞白血病Ars-CCytosinearabinoside阿糖胞苷BCRPBreastcancerresistanceprotein乳腺癌耐药蛋白BgBasicgroup碱基CATChloramphenicolacetyl-transferase氯霉素乙酰转移酶CBPCarboplatin卡铂CLLChronicLymphocyticLeukemia慢性淋巴细胞白血病CMLChronicmyelogenousLeukemia慢性粒细胞白血病CRCompleteRemissionCRFCaseReportFormCsACyclosporinACTXCyclophosphamideDAGDiglycerideDDPcisplatin-diamminedichloroplatinumDFSDiseasefreesurvivalDNRDaunorubicinDXMDexamethasoneEUSAEnzyme-linkedImmunosorbentassayFABFrench-American-BritishCo-operativegroupsFluFludarabineGCPGoodClinicalPracticeG-CSFGranulocytecolonystimulatingfactorGSHGlutathioneGSTGlutathione-S-transferaseHHTHemohairingtonineHIF-lHypoxiainduciblefactor-1HREHypoxicResponsiveElementHSPHeatShockProteinIFNInterferonIL-2Interlukin-2LRPLungresistance—relatedproteinM7MDRMultidrugResistanceMDSMyelodysplasticsyndromeMICMMorphologyimmunologycytogeneticsmolecularbiologyMMCMitomycinMTp53Mutantp53MTZMitoxantroneMRPMultidrugResistance-associatedProtainMTXMethotrexateMVPNBFNucleotidebindingfoldsNF-HNF-kBnuclearfactorkB完全缓解病例报告表环孢素A环磷酰胺二酰甘油顺铂无病生存率柔红霉素地塞米松酶联免疫吸附试验法美英协作组氟达拉宾药品临床试验管理规范粒细胞集落刺激因子谷胱甘肽谷胱甘肽-s-转移酶高三尖杉酯碱缺氧诱导因子-l缺氧反应元件热休克蛋白干扰素白细胞介素-2肺耐药相关蛋白急性粒细胞白血病未分化型急性粒细胞白血病部分分化型急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病急性粒-单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性红白血病急性巨核细胞白血病多药耐药骨髓增生异常综合征细胞形态学、免疫学、遗传学、分分子生物学丝裂霉素突变型P53米托蒽醌多药耐药相关蛋白甲氨喋呤鼠主要穹窿蛋白结合核苷酸的蛋白折叠区域神经丝三联体重链蛋白细胞核因子kBNONitrogenMonoxidum一氧化氮鹏NitricoxideSynthase一氧化氮合酶NRNoneRemission未缓解PgpPermeabilityglycoproteinP-糖蛋白PKCProteinKinaseC蛋白激酶cPRPartiaRemission部分缓解MLRefractoryacuteleukemia难治性急性白血病RT-PCRReverseTranscription-polymeraseChainRaction逆转录聚合酶链反应SWOG西南肿瘤组TAXtaxol紫杉醇TMDTrsnsniembrsnedomain跨膜区域TNFTumorNecrosisFsctor肿瘤坏死因子TopoTopoisomferase拓扑酶TPAphorbolester佛波酯TPTT0p0tec3n拓扑替康TSAtrichostain曲古抑菌素VCRVincristine长春新碱VDSVindesine长春地辛VEGFVascularEndothelialGrowthFactor血管内皮生长因子VP-16Etoposide依托泊甙，足叶乙甙WTp53Wildtypep53野生型P53下述实施例均能够实现上述实验所述的效果具体实施方式实施例1:浙贝母片剂制备方法是将浙贝母碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成片剂。实施例2:浙贝母胶囊制备方法是将浙贝母碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成胶囊剂。实施例3:浙贝母口服液制备方法是将浙贝母碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成口服液。实施例4:复方浙贝颗粒由浙贝母120克，汉防己130克，川芎70克制备方法是将浙贝母、川芎、汉防己加3-4倍量水煎煮3次，每次l小时，合并煎液，浓縮，干燥，制粒，加入常规辅料制成颗粒剂。实施例5:复方浙贝片剂由浙贝母120克，汉防己120克，川芎60克制备方法是将浙贝母、川芎、汉防己加3-4倍量水煎煮3次，每次l小时，合并煎液，浓縮，干燥，加入常规辅料制成100片。实施例6:复方浙贝胶囊制备方法是将浙贝母、川芎、汉防己碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成胶囊剂。实施例7:复方浙贝口服液制备方法是将浙贝母、川芎、汉防己碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成口服液。实施例8:复方浙贝颗粒剂制备方法是将浙贝母、川芎、汉方己碱醇和水或者水或者酸水的提取物混合均匀，并加相应辅料制成颗粒剂。权利要求1.一种治疗急性白血病及其难治性急性白血病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为贝母5-20重量份，汉防己5-20重量份，川芎2-12重量份。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中的原料药组成为贝母12重量份，汉防己12重量份，川芎6重量份。3.如权利要求1或2所述的药物组合物制备方法，其特征在于该方法为按常规工艺制成片剂、胶囊、口服液或颗粒剂中的任何一种。4.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用。5.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用。6.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备围化疗期中辅助治疗难治性急性白血病药物中的应用。7.如权利要求1或2所述的药物组合物浙贝药物组合物在制备辅助长春新碱治疗难治性急性白血病药物中的应用。8.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备辅助环磷酰胺治疗难治性急性白血病药物中的应用。9.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗难治性急性白血病中降低患者骨髓白血病细胞药物中的应用。10.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗难治性急性白血病中降低外周血白血病细胞数值药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种治疗急性白血病及其难治性急性白血病药物，该药物组合物的原料药组成为贝母5-20重量份，汉防己5-20重量份，川芎2-12重量份。浙贝组合物辅助化疗提高难治性急性白血病临床疗效方面的应用；本发明通过大量实验，以临床缓解率为临床疗效评价指标，以心、肝、肾功能等为安全性指标检测指标，结果证明，浙贝组合物在辅助化疗提高难治性急性白血病临床疗效方面具有较好临床疗效，也具有较好临床用药安全性。文档编号A61K9/20GK101125175SQ20071014339公开日2008年2月20日申请日期2007年8月23日优先权日2007年7月24日发明者丽侯,苗姜,李冬云,陈信义申请人:北京中医药大学东直门医院