专利名称：重组水蛭素的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及重组水蛭素的药物组合，该药物组合具有治疗肝素相关性血小板减少症 的作用。
背景技术：
重组水蛭素(recombinant hirudin)是特异性凝血酶抑制剂,它是一条含65或66个氨 基酸残基的无糖基化的单链多肽,分子量约为7kD，其N端为活性区，含3对二硫键,对 其空间构象起稳定作用；其C端含有较多的酸性氨基酸。肝素相关性血小板减少症(heparin associated thrombocytopenia ， HAT)是肝素治疗 过程中最严重的不良反应。HAT有2种类型，病因截然不同。HATI是肝素通过非免疫 途径直接激活血小板,引起血小板聚集和减少，10 %接受肝素治疗的病人,在用药后第1 2天,血小板计数降低到100 X109/L。但通常会自行恢复，无需治疗。HAT II是由复杂 的免疫机制所引起,患者会产生肝素和血小板因子4复合物的抗体，而这种免疫复合物引 起血小板和内皮细胞的激活,造成血小板微粒和凝血酶大量产生,血小板被消耗，最终导 致血栓栓塞综合征。0.5。/。 5。/。接受肝素治疗的患者在用药5d后会发生HAT II,但接 受低剂量肝素治疗或小分子肝素治疗的病人一般不出现。HAT II要比HAT I严重的多, 血小板计数为40 X109 60 X109/L,不会自行恢复。与其他免疫性血小板减少症不同 的是,HAT II很少并发出血，易并发动脉或静脉血栓。统计显示HAT II患者并发血管 栓塞后，有20%的患者需截肢,30%的患者并发肺栓塞死亡。因此， 一旦怀疑有HAT II, 肝素治疗必须停止。如果患者无需继续静脉注射抗凝药物,则可用抗血小板药物，如阿司 匹林、阿昔单抗等抗血小板药物替代肝素,预防动脉血栓。但是在通常情况下,对于这些 患者，抗凝治疗是无法停止的，并且也没有合适的药物。使用华法林可能引起肢体坏疽。 体外试验表明，小分子量肝素与普通肝素对于抗血小板因子4和抗肝素抗体有78% 88%交叉反应，使用不当可能加重HAT II,引起致死性的并发症。
重组水蛭素与肝素的分子结构完全不同,作用机制也不一样,两者之间不存在交叉反 应,因此,重组水蛭素用于HAT患者的抗凝、防栓治疗极为有效。Schiele等(1995)通过 临床试验发现重组水蛭素是治疗HAT II的有效药物。首先,给6例HAT II患者使用重 组水蛭素，使血小板计数恢复到正常水平，血小板减少症未再出现。发明内容木发明的目的就是提供一种治疗方法与药物组合物，包括重组水蛭素及其医药上可 接受的盐。包括(a) 重组水蛭素及其医药上可接受的盐。(b) 药物上可以接受的载体。实施例本发明的实施例叙述的目的是更好的说明本发明如何实施。目的仅在于说明，而并 不以任何形式限制本发明。82例患者分成4组进行前瞻性多中心III期临床试验。患者的诊断标准根据临床。(例 如，在血小板计数下降大于30%或小于109化，以及同时或者单独在肝素给药期间出现血 栓栓塞并发症)。HAT的抗体也在试验中进行研究。病人需要年龄18岁或者以上并有确 定的注射抗血栓治疗或者预防需要。下列患者进行排除^!果由于严重的肾功能衰竭， 患者需要血液透析或者过滤，依从性差，对重组水蛭素过敏或怀孕者。每个病人要提供 知情同意书参加试验。试验分组中，八1组("=51)患者有血栓症，首剂量静脉推注0.4mg/kg ，然后静脉 滴注0.15mg/kg/h,患者未接受溶栓治疗；A2组("5)患者有血栓症，首剂量静脉推注 0.2mg/kg,然后静脉滴注0.1mg/kg/h,患者接受溶栓治疗；B组("=18)患者没有血栓 症，静脉滴注0.1mg/kg/h，预防新的血管栓塞；C组("=8)患者静脉推注0.25mg/kg， 另追加推注5mg/d，用于心肺旁路手术过程中的抗凝。治疗开始时间为第一天，试验时 间长2天到10天，根据临床情况，可以延长。然后使用口服抗凝剂，以苯丙羟基香豆素 6mg/d给药，直到国际正常化比率到达2。然后，重组水蛭素减少50%给药量，在国际正常化比率到达2.5时，停止使用。重组水蛭素停止使用后，患者的临床治疗过程继续进行 2周时间。血色素，血小板计数，血肌酐以及活化的部分凝血活酶时间被每日检测。HIT抗体 被用肝素相关性血小板激活试验检测。重组水蛭素血浆水平使用ELISA方法检测。临床研究中，Al， A2和B组的患者在用重组水蛭素后的5 6天，血小板计数恢复到 正常。试验结果显示，重组水蛭素是一种有效安全的抗凝药，极大的延长了活化的部分 凝血活酶时间。更重要的是在各组中，抗凝治疗的效果和血小板计数并不冲突。在用重 组水蛭素治疗过程中，所有患者中仅有2例发生新的血栓，3例接受截肢手术。此外，未 发现致死性出血等不良反应。重组水蛭素非常大程度的减少了相关的死亡，截肢以及新 血栓栓塞并发症。
权利要求
1.一种治疗肝素相关性血小板减少症的药物组合，其特征在于，所述的药物含有可接受药物量的重组水蛭素及其医药上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了一种治疗肝素相关性血小板减少症的药物组合，其主要成分包括可接受药物量的重组水蛭素及其医药上可接受的盐。对肝素相关性血小板减少症具有治疗价值。本发明中重组水蛭素主要有2大优点，(1)分子量小，几乎没有抗原性；(2)几乎没有毒性。
文档编号A61K38/17GK101152562SQ20071016296
公开日2008年4月2日 申请日期2007年9月28日 优先权日2006年9月29日
发明者桦 严, 军 任, 黄阳滨 申请人:上海新生源医药研究有限公司