专利名称：一种中药组合物在制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在 制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用，属中药领域。
背景技术：
老年退行性心脏瓣膜病Senile Degenerative Heart Valvular Disea se,S DH-VD)又称老年钙化性心瓣膜病。1904年Monchkebery首先发现人在自然衰 老过程中发生退行性变,导致钙化性主动脉瓣狭窄。1910年Dewisky描述了 二尖瓣环钙化。此后病理学家证实发育正常的心瓣膜存在随增龄而出现变性 与钙化,尤其在老年人群中(Passik CS ，Ackermann DM ，pluth JR ，et al. Temporal change in the caHses of aortic, slenosis a surgical pathologic [ J ]. Study of 646casesMagocliw.pro,1987，62(2):119.) 。 70年代以后国外对该病报道逐 渐增多,大部分学者认为本病是既往无心脏瓣膜病变,随着增龄心瓣膜结缔组 织退行性变、纤维化、钙化所引起的瓣膜和/(或)其支架功能异常的一组心 脏病。病变主要发生在主动脉瓣及二尖瓣环，是心脏瓣膜纤维层的退行性病变 及钙盐沉积的结果(李力岭,吕立新.老年退行性心瓣膜病86例临床分析[J]. 实用医学杂志，199，14:289.)。临床表现为钙化性主动脉瓣狭窄和二尖瓣环 钙化。可以单独存在,也可以和其它心血管病并存，这是老年特有的常见的心 瓣膜病,是引起老年心力衰竭、心律失常、暈厥和猝死的重要原因之一,国外 称之为老年退行性钙化性心瓣膜病。
随着人类预期寿命大幅增长,SDHVD发病率逐渐增高,根据21世纪对 心脏病学走向的预测，SDHVD还会不断增加,将成为老年临床心脏病学中的 一个重要问题。国外报道的发病率明显高于国内。国内报道60岁以上检出 率为23 . 2 % , SDHVD约占老年人瓣膜病的82 % ,—般男性多于女性,二尖 瓣环钙化多见于女性。SDHVD的确切病因至今不明,普遍认为包括心脏老化、长期血流冲击、 磨损、机械应力等多因素综作用的结果。病理解剖证实老年人心瓣膜因长期 受血流的冲击,其胶原纤维和弹力纤维随增龄而增生,左心瓣膜因承受更大的 血流冲击而退行性变更明显,在此基础上易发生瓣膜钙化或黏液样变性(蹇 在金.老年人循环系统解剖生理改变与心血管系统疾病[J].中华老年医学 志,2005 ,24(1) :76.)。本病最常受累的是主动脉瓣膜,其发生率远高于其他瓣 膜。这主要是由于主动脉瓣膜所承受的机械压力较大，尤其在血压增高时，易 引起胶原纤维断裂形成间隙而有利于钙盐沉积。老年瓣膜长期经受血流冲击， 瓣叶中糖蛋白与蛋白聚糖的丢失与营养不良，也是钙化形成的可能机制(尹立 雪,冉隆司.退行性钙化瓣膜病的二维多普勒超声心动图研究[J].中华超声 医学杂志，1990，1 :6.)。业已证实,高龄、高血压(主要是收縮压,脉压的升高)、 冠心病、糖尿病为其主要危险因素,而吸烟、高脂血症、动脉硬化、慢性缺氧、 超重、亦可能为SDHVD的易患因素。可见,其发病与老年代谢综合征密切相 关。总之,长期机械性劳损,脂质浸润及钙磷代谢障碍,引起局部转移性钙质沉 着,从而造成瓣膜的老化,退行性病变。
SDHVD发病隐匿，进展缓慢，瓣膜损害程度多不严重,早期常无症状,甚 至终身呈亚临床型。亦可有胸闷、心悸、乏力、劳力性气短、活动受限及头 晕、头痛等脑供血不足的表现,但均无特异性。后期可由瓣膜功能不全导致血 流动力学改变引起的心绞痛，暈厥及充血性心力衰竭,少数可并发感染性心内 膜炎，二尖瓣及其瓣环的钙化性斑块可以压迫或破坏心脏传导系统，引起传导 功能异常，造成不同程度心脏传导阻滞。可引起各种心律失常，甚至猝死。
本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利申请的 基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提 供了一种中药组合物在制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用。本发 明中药组合物具有益气活血，搜风通络的作用，能够有效改善心功能，延缓 老年退行性心脏瓣膜病病程进展。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成
人参3-10水蛭3-11 土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香l-檀香l-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈般l-3冰片l-7酸麥仁(炒)3-10; 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成
或:
或:
或:
人参6 檀香2
人参10
檀香2
人参6 檀香2
人参5.5
水蛭10 全蝎7
水蛭8 全蝎9
水蛭11
全蝎3
土鳖虫7
土鳖虫7 蝉蜕7
土鳖虫7 蝉蜕7
乳香(制)2 蜈蚣l 冰片5
乳香(制)2 蜈蚣1 冰片
乳香(制)2 蜈蚣1 冰片
赤芍5 降香2 酸枣仁(炒)5;
赤芍5 降香2 ; 酸枣仁
赤芍5
; 酸枣t
降香2
; 水蛭10.375 土鳖虫6.875乳香(制)2.25 赤芍4.75 降香2.375 檀香2.25 全蝎6.875 蝉
蜕6.875 蜈蛇1.375 冰片1.375 酸麥仁(炒)4.625;
本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞 典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005 年版，化学工业出版社)。
本发明的应用中，所述中药组合物各原料中的一种或几种，可单独或同 时被相同药性、功效的中药原料药替换，替换后，组合物制剂和作用不发生 变化。
本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列成分组成
a平均粒径小于100pm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药
粉;
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；
e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸麥仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水 提浸膏。
本发明的应用中，所述中药组合物制剂为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、 软胶囊或滴丸剂。
本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药 药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂 学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴 丸等。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软 胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加 入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、 甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露 醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶 纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧 甲基纤维素钠等，润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧 化硅等，助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基 甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素 等，甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂 包括甜味剂及各种香精，防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山 梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。为使上述剂型能够实现 中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中 药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
本发明制剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、全蝎、 蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发 油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时， 第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的 药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小 时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.25 (60°C) 的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入 挥发油，混匀，装入胶囊，即得。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成
a) 原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、帝U乳 香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈 松l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提 浸膏；
d) 制剂工艺
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入 制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发 油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成
a) 原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、乳香 (制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香1画5份、全蝎3腸9份、蝉蜕3陽12份、
蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO
待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；C)提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提 浸膏，将浸膏直接喷雾千燥成喷雾粉；
d)制剂工艺
将超微粉碎粉与步骤C)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再 喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香 提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
本发明应用中，本发明组合物的用量，按活性组分原料药总重量计， 为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次l.ll-2.22克，每日服用三次。
为阐明本发明中药组合物治疗老年退行性心脏瓣膜病，用按实施例l方 法制得的胶囊(以下称本发明药物)进行了以下临床试验。 实验例本发明药物(按照实施例1方法制备)治疗老年退行性心脏瓣膜病
实验 1、资料与方法
1.1临床资料
150例退行性老年心脏瓣膜病患者均为2005年3月至2007年8月河北以岭 医院住院的患者，男132例，女18例，均经病史及超声检查确诊，符合刘坤 申等提出的诊断标准(刘坤申，侯秉森.老年退行性心脏瓣膜病诊治原则与经 验.中国实用内科杂志，1992， 1 (2): 12—13.)同时排除风湿性、先天性、 梅毒性心脏病等引起的瓣膜损害。150例患者中主动脉瓣钙化101例，二尖瓣 膜钙化14例，二者均有35例，合并冠心病56例，高血压病64例，糖尿病30例， 按照纽约心脏协会(NYHA)心功能分级法，心功能均在3 4级。
1.2随机与治疗方法
1.2.1服用方法根据SAS统计软件生成的随机数字号按患者就诊的顺序 将其分为治疗组(75例)和对照组(75例)，两组年龄、性别、心功能及瓣 膜病变情况均无差异。对照组给予西医常规治疗，包括去除诱因、休息、吸 氧、限盐、强心、利尿、扩血管等，治疗组在上述西药治疗的基础上加服本发明药物，3粒/次，3次/日，连续服用3个月。 1.2.2观察指标
两组患者在开始治疗前及治疗结束后，均进行彩色多普勒超声检测，计 算左心室容积(LVV)、左心室舒张末容积(LVCV)、左心室壁容积(LVWV) 及左心室重量(LVM)等指标。
1.2.3疗效判定
以心功能改善为主要疗效判定标准，心功能改善2级为显效，改善l级为 有效，无变化或恶化为无效。
统计学方法计量资料均以均数士标准差表示，采用SPSS11.0统计软件， 组间比较采用团体t检验(方差不齐用t检验)，组内比较采用配对t检验；计
数资料比较用x2检验。P〈0.05为差异具有显著性。
2. 结果
两组临床疗效比较治疗组显效45例，有效26例，无效4例，总有效率 94.7%;对照组显效38例，有效24例，无效13例，总有效率82.7%，两组比 较总有效率有显著性差异，P<0.05。
两组治疗前后心功能比较见表l
表l两组治疗前后心功能变化_
潜微 W微 微 -
_治疗前_治疗后_治疗前 治疗后_
LW (ml)410.5±60.4 361.4土58.lAA众众408.5±58.4 389.2士61.3A
LVWV(ml)209.6±59.8 188.9土55.9A厶众 204.8±57.6 202.7±55.4
LVCV(ml) 204.8±45.2 175.3土44.6AA众 201.8±52.5 190.5土46.5A
LVM(ml) 220.4±53.2 191,8土56.9A厶众 218.7±58.4 216.7±64.5
与治疗前相比AP<0.05， AAP〈0.01;与对照组相比1^><0.05， ☆☆
P<0.01。
3. 结论
退行性心脏瓣膜病好发于年龄大于65岁的老年人，主要累及主动脉瓣和 二尖瓣。老年退行性心瓣膜病常引起心瓣膜功能失调，导致血流动力学障碍， 随病情逐渐发展，引起心功能不全。目前尚无药物能够逆转瓣膜退行性病变，但可针对瓣膜退行性病变引起的心功能不全采取针对治疗措施，从而延缓瓣 膜退行性病变的进展。本发明药物是应用中医络病理论研制的中药，主要由 人参、水蛭、土元、全蝎、蜈蚣、蝉蜕、赤芍等药物组成，具有益气活血、 搜风通络作用。老年退行性心瓣膜病多发于老年，素体正气亏虚，气阳虚乏， 无力鼓动心脉，而致心功能减退，伴有乏力、心悸、浮肿等临床表现，本发 明药物组方原则与方中所用药物恰与上述病机特点相吻合。本研究结果显 示，本发明药物治疗后患者心功能明显改善，总有效率显著优于对照组，同
时能明显改善患者超声心动图有关指标，如LVV、 LVWV、 LVCV、 LCM， 这些指标均与退行性心脏瓣膜病患者左心室重构有关，结果说明本发明药物 能够逆转退行性心脏瓣膜病患者病变过程中发生的左心室肥厚，从而有效改 善心功能，延缓退行性心脏瓣膜病病程进展，具有良好疗效。
具体实施例方式
实施例l:本发明药物的制备
a) 原料药配方为
人参55克 水蛭103.75克 土鳖虫68.75克 乳香(制)22.5克 赤芍47.5克降香23.75克 檀香22.5克 全蝎68.75克
蝉蜕68.75克蜈蚣13.75克冰片13.75克 酸枣仁(炒)46.25克；
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于 30-40 pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎 煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用 适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味， 再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.9 1.1(6(TC)醇提浸膏，水提液过滤 与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9 1.1(6(TC)的清膏，备用；
d) 制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入
制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发 油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
适应症用于老年退行性心脏瓣膜病。
用法与用量口服。 一次2 4粒， 一日3次。
权利要求
1. 一种中药组合物在制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10。
2. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原 料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5。
3. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原 料药制成人参6水蛭11 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸麥仁(炒)5。
4. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原 料药制成人参5.5 水蛭10.375 土鳖虫6.875 乳香(制)2.25 赤芍4.75 降香2.375 檀香2.25 全蝎6.875蝉蜕6.875 蜈蛇1.375冰片1.375酸麥仁(炒)4.625。
5. 如权利要求l-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性 成分由下列成分组成a平均粒径小于100)iim的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油； d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏； e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮 后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。
6. 如权利要求l-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物制剂剂 型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
7. 如权利要求5所述的应用，其特征在于所述中药组合物活性成分制剂剂型 为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备治疗老年退行性心脏瓣膜病药物中的应用。本发明中药组合物具有益气活血、搜风通络的作用，能明显改善老年退行性心脏瓣膜病患者心功能，同时明显改善患者超声心动图的有关指标，逆转退行性心脏瓣膜病患者病变过程中发生的左心室肥厚，延缓病程进展，具有良好的疗效。
文档编号A61K36/752GK101411764SQ200710163209
公开日2009年4月22日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年10月19日
发明者李云鹏 申请人:河北以岭医药研究院有限公司