专利名称：一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体來说涉及一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂 及制备工艺。
背景技术：
复方二氯醋酸二异丙胺为二氯醋酸二异丙胺与葡萄糖酸钠组成的复方制剂，是一种治 疗肝病的药物，具有促进肝脂肪分解、减少肝内脂肪聚集、抑制肝脏甘油三酯的合成等保 肝护肝作用。国内外长期使用证实该药能明显改善急、慢性肝炎，也可以用于脂肪肝及 其它一切肝脏机能障碍。目前国内供注射的复方二氯醋酸二异丙胺为水针剂，由于复方二 氯醋酸二异丙胺遇热不稳定，在溶液状态下，高温灭菌后的复方二氯醋酸二异丙胺易水解 而出现含量下降和有关物质上升等现象，同时水针在储藏和运输中也不方便。.
冻干制剂一般采用冷冻干燥技术制备，即将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然 后在低温低压条件下，使水从固体状态不经过液态而直接升华除去。但为保证制剂的质量 和工艺的可行性，通常在药物的处方中加入辅料(也可以称为载体或支持剂)，如加入适 量的甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠、磷酸盐等。冻干制剂中加入辅料，虽然 有利于制剂的成型和工艺的可行性，但是辅料的加入明显存在不足(1)增加了制剂的生 产成本；(2)处方复杂性的增加提高了药品质量控制的难度；(3)患者静脉注射用药时 将大量的外源性物质引入体内，对病人身体造成危害的可能性增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不含任何辅料的复方二氯醋酸二异丙胺可供注射用的冻干 制剂以及制备工艺；通过本发明完全可以避免辅料的加入，使制剂质量更易控制，降低生 产成本，病人用药安全性更加有保证。
由于二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠本身的性质决定了采用普通的冷冻干燥技术不能 将其制备成不含辅料的冻干制剂。本发明技术关键是采用特殊的多次预冻升华法冻干技术工艺来实现发明的目的，本技术关键可以显著地改善冻干样品结晶行为状态和通气性，使 水蒸气顺利逸出，使得升华过程顺利进行。具体冻干工艺过程为
a. 1、降温至-15 -70°C，每分钟降广2。C，保温2~5小时，再使样品升温至-1(T--30 °C，每小时升温2 5'C，在此温度下保持l小时左右，然后再降温至-15:7CTC，每 分钟降广2。C，保温2 5小时，如此重复预冻0 3次；
b. 再抽真空使真空度为0.0广200Pa，使样品升温至-l(T-3(rC，每小时升温2 5°C， 并在此温度下进行一次干燥2-50小时；
c. 然后再使样品升温至1(T3(TC，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温1小 时结束整个冻干过程。
本发明的优点是提供了一种不含任何辅料的复方二氯醋酸二异丙胺可供注射用的冻 干制剂以及制备工艺；通过本发明完全可以避免辅料的加入，使制剂质量更易控制，降低 生产成本，病人用药安全性更加有保证。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于这些实施例。 实施例1
处方(1000瓶，剂量为含二氯醋酸二异丙胺20mg和葡萄糖酸钠19mg)
二氯醋酸二异丙胺 20g 葡萄糖酸钠 19g 注射用水 1000ml
制备工艺
1. 在洁净条件下，取新制备的注射用水(约处方80%量)，将温度降至40'C以下，加
入处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，搅拌使溶解；
2. 按配制量加入O. 1%的针用活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤脱炭；
3. 补加40。C以下的注射用水至处方量，搅匀，用0.22L4 m微孔滤膜过滤除菌；
4. 按lml/每瓶灌装于西林瓶中，置于冻干机中，按如下冻干工艺进行冷冻干燥 a.以每分钟rC降温至-4(TC，保温2小时，再以每小时升温2。C使样品升温至-2CTC，在此温度下保持l小时左右，然后再以每分钟rc降温至-4(rc，保温2小时；如此重复预 冻1次；
b. 再抽真空使真空度为10Pa，每小时升温2'C使样品升温至-20°C，并在此温度下进行一 次干燥20小时；
c. 然后再使样品升温至10'C，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温l小时结束 整个冻干过程。
实施例2
处方(1000瓶，剂量为含二氯醋酸二异丙胺40mg和葡萄糖酸钠38mg)
二氯醋酸二异丙胺 40g 葡萄糖酸钠 38g 注射用水 2000ml
制备工艺
1. 在洁净条件下，取新制备的注射用水(约处方80%量)，将温度降至40'C以下，加入
处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，搅拌使溶解；
2. 按配制量加入0. 1%的针用活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤脱炭；
3. 补加4(TC以下的注射用水至处方量，搅匀，用0.22^ m微孔滤膜过滤除菌；
4. 按2ml/每瓶灌装于西林瓶中，置于冻干机中，按如下冻干工艺进行冷冻干燥
a. 以每分钟2T:降温至-50°C，保温3小时，再以每小时升温2'C使样品升温至-20。C ，在 此温度下保持l小时左右，然后再以每分钟2'C降温至-50'C，保温3小时；如此重复预 冻2次；
b. 再抽真空使真空度为10Pa，每小时升温2。C使样品升温至-2(TC，并在此温度下进行一 次干燥30小时；
c. 然后再使样品升温至2(TC，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温l小时结束 整个冻干过程。
实施例3
处方(IOOO瓶，剂量为含二氯醋酸二异丙胺10mg和葡萄糖酸钠9.5mg)
二氯醋酸二异丙胺 10g葡萄糖酸钠 9.5g 注射用水 1000ml
制备工艺
1. 在洁净条件下，取新制备的注射用水(约处方80%量)，将温度降至4(TC以下，加入
处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，搅拌使溶解；
2. 按配制量加入0.05%的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱炭；
3. 补加4(TC以下的注射用水至处方量，搅匀，用0.22U m微孔滤膜过滤除菌；
4. 按lml/每瓶灌装于西林瓶中，置于冻干机中，按如下冻干工艺进行冷冻干燥
a. 以每分钟rC降温至-3(TC，保温3小时，再以每小时升温2TM吏样品升温至-15T:，在 此温度下保持l小时左右，然后再以每分钟rC降温至-30°C，保温3小时；
b. 再抽真空使真空度为10Pa，每小时升温2IM吏样品升温至-15'C，并在此温度下进行一 次干燥15小时；
c. 然后再使样品升温至3(TC，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温l小时结束 整个冻干过程。
实施例4
处方(1000瓶，剂量为含二氯醋酸二异丙胺80mg和葡萄糖酸钠76mg)
二氯醋酸二异丙胺 80g 葡萄糖酸钠 76g
注射用水 1000ml
制备工艺
1. 在洁净条件下，取新制备的注射用水(约处方80%量)，将温度降至40。C以下，加入
处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，搅拌使溶解；
2. 按配制量加入0.2%的针用活性炭，搅拌吸附45分钟，过滤脱炭； 3潜加4(TC以下的注射用水至处方量，搅匀，用0.22L4m微孔滤膜过滤除菌；
4.按lml/每瓶灌装于西林瓶中，置于冻干机中，按如下冻干工艺进行冷冻干燥
a.以每分钟rC降温至-50'C，保温4小时，再以每小时升温2匸使样品升温至-3CTC，在此温度下保持l小时左右，然后再以每分钟rC降温至-5(TC，保温4小时；如此重复预 冻3次；
b. 再抽真空使真空度为iopa，每小时升温2r使样品升温至-3(rc，并在此温度下进行一
次干燥30小时；
c. 然后再使样品升温至25'C，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温l小时结束 整个冻干过程。
权利要求
1、一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂，其特征在于其制剂中只含有药物二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，而不含有任何的添加剂。
2、 根据权利要求书1所述的一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂，其特征在于:一个剂量的冻干制剂中含有二氯醋酸二异丙胺2mg 200mg和葡萄糖酸钠1. 9mg 190mg。
3、 根据权利要求书1所述的一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂，其特征在于: 所述的二氯醋酸二异丙胺与葡萄糖酸钠的重量比为1: 0.95。
4、 一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂的制备工艺，其特征在于制备工艺中 药物和水的比例为1:广IOO。
5、 根据权利要求书4所述的一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂的制备工艺，其特征在于先制备药液，再采用一次或多次预冻升华冻干技术工艺进行制备。
6、 根据权利要求书5所述的一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂的制备工艺，其特征在于，制备工艺为(1) 在洁净条件下，取新制备的注射用水，将温度降至4(TC以下，加入处方量的二氯醋 酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，搅拌使溶解；(2) 按配制量加入0.05~1%的针用活性炭，搅拌吸附10 60分钟，过滤脱炭；(3) 补加4(TC以下的注射用水至处方量，搅匀，再用微孔滤膜过滤除菌；(4) 按剂量灌装后，置于冻干机中，按如下冻干工艺进行冷冻干燥a. 降温至-15 -7(TC，每分钟降广2。C，保温2~5小时，再使样品升温至-1(T-3(TC ， 每小时升温2 5匸，在此温度下保持1小时左右，然后再降温至--15 -7CTC，每分钟 降广2。C，保温2~5小时，如此重复预冻(T3次；b. 再抽真空使真空度为0. 0r200Pa，使样品升温至-l(T-3(TC，每小时升温2、。C，并 在此温度下进行一次干燥2-50小时；c. 然后再使样品升温至1(T3(TC，并在此温度下保持至真空度变化不大时，保温1小 时结束整个冻干过程。
全文摘要
本发明是一种不含辅料的复方二氯醋酸二异丙胺冻干制剂和制备方法，其制剂只含有二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，而不含有任何的添加剂。一个剂量的冻干制剂中含有二氯醋酸二异丙胺2mg~200mg和葡萄糖酸钠1.9mg~190mg。制备工艺中药物和水的比例可以为1∶1~100，先制备药液，再采用一次或多次预冻升华冻干技术工艺进行制备。本发明使制剂质量更容易控制，降低生产成本，病人用药的安全性更加有保证。可在临床肝病的治疗中取得良好效果。
文档编号A61K31/205GK101422438SQ20071016525
公开日2009年5月6日 申请日期2007年11月2日 优先权日2007年11月2日
发明者英 周 申请人:大道隆达(北京)医药科技发展有限公司;山东北大高科华泰制药有限公司