专利名称：：一种庆大霉素凝胶制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有庆大霉素的药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种新的药物剂型一一庆大霉素凝胶制剂，该制剂中含有庆大霉素和泊洛沙姆。背景4支术梅尼埃病是一种具有明显致残性的内耳疾病。全球发病率为12/1000人(ArebergIK,GeorgeG，PillsburgHCIII.TheincidenceandprevalenceofMeniere'sdisease:astatisticalanalysisoflimits.OtolaryngolClinNorthAm,1980;13:597-602.)。临床表现为突然发作的眩晕，伴有患耳胀满感及耳鸣。发作频率及发病间歇期不定，且发作方式也多变。疾病间歇期病人可有听力下降及耳鸣。双侧发病率大于30%(BalkanyTJ,SiresB，ArebergIK.BilateralaspectsofMen旧re'sdisease:anunderestimatedclinicalentity.OtolaryngolClinNorthAm,1980;13:603-610.)。本病原因不明，但主要病理改变为膜迷路积水。内淋巴液生成增多、吸收减少以及内淋巴循环改变均可导致膜迷路积水。无论何种原因的膜迷路积水，产生症状的机制均未阐明，可能与内耳膜破裂、内淋巴液离子浓度或渗透压变化有关。学者们认为病毒性内耳疾病、自身免疫性内耳病、遗传等因素与梅尼埃病的产生有一定关联。虽然迄今并不能明确梅尼埃病的发病机制，但关于其临床治疗已有100年的历史。多种保守的非手术方法一直是本病基本的治疗手段，如低盐饮食、避免咖啡因摄入、使用利尿剂等。药物治疗梅尼埃病也取得了一定的成功，包括类固醇激素、钙通道阻滞剂、血管舒张剂、血管紧张素转换酶抑制剂及食品添加物等(SlatteryWH川，FayadJN.MedicaltreatmentofMeniere'sdisease.OtolaryngolClinNorthAm,1987;30:1027-1038.)。另外，抗过敏治疗对60%的病人有效。保守治疗失败后，应选择外科方法进行治疗。归纳分为1、迷路破坏手术即通过迷路切除术毁损听觉与平衡系统。该技术由Cawthome(1943)首先采用。Schuknecht对其进行了推广，并于1956年报告了其治疗结果。此后，越来越多以膜迷路积水为重点的治疗方法得以发展。2、内淋巴囊手术Portmann(1926)首次进行了经乳突内淋巴嚢分流术。之后其他方式的内淋巴嚢分流术和减压术也得到了发展，如内淋巴囊蛛网膜下腔分流术、Denver分流术、Cody方式以及内淋巴嚢减压术，另外还有最新的淋巴嚢切除术(GibsonWPR，ArenbergIK.PathophysiologictheoriesintheetiologyofMeniere'sdisease.OtolaryngolClinNorthAm,1987;30:961-968.)。3、选择性神经切除术McKenzie(1931)和Dandy(1932)最早提出了该方法，Dandy在1941年报道了624例手术结果。但手术较高的难度与风险使得该术式逐渐被迷路破坏术和内淋巴嚢手术所取代。由WilliamHouse提出的经中颅窝前庭神经切断术，是第一例在手术显微镜下进行的选择性神经切断手术，但手术难度较大，且有一定的失败率。Silverstein和Norrell(SilversteinH,NorrellH.Retrolabyrinthinesurgery:adirectapproachtothecerebellopontineangle.OtolaryngolHeadNeckSurg,1980;88:462-469.)对上述技术进行改进，于1980年开展了迷路后前庭神经切断术(乳突后前庭神经切断术及迷路后-乳突后联合径路前庭神经式:，、'，、'，土、a'、除上述梅尼埃病治疗方法外，还有一类微创性、根治性的治疗技术一一应用耳毒性药物治疗梅尼埃病性眩晕。该技术始于Fowler(1948)的工作(FowlerE.Streptomycintreatmentofvertigo.TransAmAcadOphthalmolOtolaryngol,1948;10:166-169.),他首次报道了全身应用链霉素治疗眩晕的临床结果。但该方法影响双侧听觉及前庭功能的特性使其不能用于单侧病变的治疗，除双侧难治性梅尼埃病，其余患者一般不采用全身氨基糖苷类药物治疗，该观点直至现在还被部分学者所倡导。为避免氨基糖苷类药物的全身作用，Schuknect(SchuknechtH.AblationtherapyinMeniere'sdisease.ActaOtolaryngol(Stockh),1957;132(Suppl):1國42.〉于1957年首次报道了经鼓室局部应用链霉素的临床研究。采用450~2400mg的剂量，62%的病人获得治愈，但也有相同比率的病人伴有严重的听力损失。有鉴于此，在接下来的20年中对经鼓室用药持怀疑态度。随着对氨基糖普类药物研究的深入，学者们开始重新重视局部治疗的观点。Beck(1974)开始用聚乙烯管或中耳通气管经鼓膜插入，进行鼓室内庆大霉素治疗，每天2次中耳灌注16mg庆大霉素。其目的不是为了完全破坏前庭功能，而是为了损伤分泌上皮，減少积水。Beck(1986)(BeckC.lntratympanicapplicationofgentamicinfortreatmentofMeniere'sdisease.KeioJMed，1986;35:3641.)报告了梅尼埃病性眩晕局部治疗的结果，成功率达到91%~100%,仅17%的病人出现听力减退，2%发生全聋。因此Beck建议治疗需持续到出现眩晕、自发性眼震、或骨-气导间距降低等临床症状。Beck和其他研究者的成功工作使鼓室内给药治疗梅尼埃病重获重视并在临床推广。尽管以这种方式治疗梅尼埃病的医疗中心逐渐增加，且前景良好，但该方法仍存在许多难题有待解决如最佳的治疗时间窗、方案的优化、有效剂量、给药方式、治疗的截止点以及近期和远期效果评价指标等。文献显示，总剂量320mg每天3次给药的方案，其控制眩暈的效果和产生的听力障碍与总剂量不超过78mg每周1次给药的治疗方案结果相同。治疗总剂量自13mg至440mg不等，但其眩晕控制率相同(PyykkoI，lshizakiH,KaasinenS，etal.lntratympanicgentamicininbilateralMeniere'sdisease.OtolaryngolHeadNeckSurg，1994;"0:162-167;RarchSD，OasJG.IntratympanicgentamicinfortreatmentofintractableMeniere'sdisease:apreliminaryreport.Laryngoscope,1997;107:49-55.)。文献中关于治疗方法与效果的报道差异较大，每个治疗中心根据病人情况和对药物反应釆用了不同的治疗剂量。许多研究者将患者临床反应(眼震、眩晕、或听力减退)作为治疗截止点，而另一些学者则希望达到前庭感觉器的化学切除。分析上述差异与混乱的主要原因是1、鼓室内应用庆大霉素后其活性及药物动力学尚不清楚；2、经鼓室途径给药有其内在的不准确性，药物可经咽鼓管、外耳道漏出，或分隔在中耳腔的某个位置，不能被内耳吸收，这些情况使得每个病人及每次给药均有可能不同。3、单次注射药物的局部滞留时间短。即使经鼓室给药后其被内耳吸收的药物量可以控制，药物的动力学和活性仍不完全相同。多个小组对庆大霉素在内耳细胞的作用部位和时间过程进行了研究。全身给药后外淋巴液庆大霉素浓度峰值出现在26h,但据报道内耳细胞对庆大霉素的吸收可发生于给药后的数分钟至数天内。这种时间过程和动力学差异可能与实验技术、给药方式及实验模型的不同有关。为探讨经鼓室给药治疗方法中诸多问题的解决办法，本研究观察了庆大霉素-泊洛沙姆407原位凝胶制剂对内耳细胞形态和功能的影响方式。出人意料地发现庆大霉素泊洛沙姆原位凝胶制剂可以延迟药物对内耳形态的损伤，延长对靶组织的作用时间，这将有可能明显地提高治疗效果。希望通过本研究结果更好地定义这一新的治疗方法，如果可能，还将解释不同的鼓室内给药方式得到相同治疗结果的原因。另外，也希望本研究(也包括其他学者的相关工作)能够成为发展一种内耳药物与微创技术相结合的新的治疗模式的开端，并为其提供有价值的科学依据。附图1为药物体外扩散池装置的示意图。附图2描述了PluronicF-127和PluronicF-127庆大霉素制剂的相变温度变化曲线。附图3描述了37。C条件下25%PluronicF-127及庆大霉素凝胶的体外降解量曲线。附图4描述了庆大霉素不同制剂的累计释放量曲线。附图5描述了庆大霉素不同制剂的累计释放率曲线。附图6描述了庆大霉素不同制剂的累计释放量与释放时间平方根的函数曲线。附图7描述了原位凝胶制剂和水溶液制剂鼓室内局部给药后外淋巴液的庆大霉素药代动力学曲线。附图8比较了鼓室内灌装不同庆大霉素制剂后对内耳细胞形态的影响。庆大霉素泊洛沙姆407原位凝胶制剂组动物2小时耳蜗外毛细胞形态基本正常，仅有散在性细胞缺失；随着时间延长，8小时外毛细胞较2小时缺失增多，但仍表现为散在性缺失，l-2天时緩释制剂组耳蜗外毛细胞核明显缺失和固缩，4天时外毛细胞核表现为逐渐恢复趋势，5天时外毛细胞核逐渐恢复，少量细胞核固缩和肿胀，6天时仍存在片状的核缺失、固缩和膨胀；普通制剂组动物2小时耳蜗外毛细胞形态基本正常，仅有散在性细胞缺失，但在8小时时外毛细胞就几乎完全缺失，1天时外毛细胞核则逐渐恢复正常，固缩和肿胀并存；2-3天时外毛细胞核逐渐'fe复正常，仅有少量细胞核表现为固缩和肿胀；4天以后外毛细胞核已基本恢复正常。附图9比较了鼓室内注射不同庆大霉素制剂后动物的听力阈移。所有动物在鼓室内注射庆大霉素制剂后均出现听力阈值升高，但非緩释制剂组动物阈移较快，于12小时达到最高峰，平均听力损失60dB，随着观察时限延长，听阈逐渐恢复，至14天时平均听力损失仅有5dB。緩释制剂组动物听力损失緩慢，且程度小于非緩释制剂组动物，24小时听力损失达50dB,并维持该水平数天，于96小时开始听力逐渐恢复，但恢复较慢，直至14天时听力损失仍保持在12.5dB。
发明内容本发明涉及一种用于治疗梅尼埃病的药物组合物，其含有氨基糖苷类抗生素和泊洛沙姆。其中的氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素和新審素，优选为为庆大霉素。在上述的药物組合物中，泊洛沙姆约占组合物重量的21-40%。优选泊洛沙姆约占组合物重量的23-28%，最优选约25%。本发明还涉及上述药物组合物在制备用于治疗梅尼埃病的药物中的用途。本发明还涉及一种用于治疗梅尼埃病凝胶制剂，其含有氨基糖苷类抗生素和泊洛沙姆。其中的氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。在上述凝胶制剂中，泊洛沙姆约占组合物重量的21"40%。优选泊洛沙姆约占组合物重量的23-28%，最优选约25%。其中庆大霉素与泊洛沙姆的重量比优选为3:25。参照下面对本发明例示性实施方案和其中包括的实施例的详细描述可容易地理解本发明。作为声明，应理解为上述的说明仅是例示性和说明性的，而不是对本面的方案。非离子表面活性剂泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物，而浓度为20%~40°/。的泊洛沙姆407(PluronicF127)水溶液具有受热反向凝胶的性质。早期的毒性研究表明这种共聚物具有良好的耐受性，这些结果推动了泊洛沙姆407在医学、药学和美容方面的设计应用。本研究制备了以泊洛沙姆407为基质的庆大霉素温度敏感性凝胶制剂，并对其生物学特性及体内外药物释放进行了探讨。试验1:体外释放研究材料和方法一.试剂与药品硫酸庆大霉素(批号0511430，邯郸滏荣原料药公司)；泊洛沙姆407(PluronicF-127,BASF公司)，庆大霉素荧光偏振免疫检测试剂盒(美国雅培公司)，其他化学试剂均为分析纯。二.仪器电子天平(德国塞多利斯，BS124S);荧光偏振免疫检测仪(TDXsystem,美国雅培公司)。三.方法1.PluronicF-127凝胶的制备精密称取PluronicF-127适量于玻璃容器中，加入低温PBS液适量，涡旋溶解，使其质量分数分别为10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%。然后置于4。C冰箱中保存24h以上，直至聚合物完全溶解得到澄明溶液。另取处方量庆大霉素与聚合物水溶液混勻，药物质量浓度为30mg/ml。2.PluronicF-127和PluronicF-127庆大霉素制剂的温度可逆性相变特性的检测在温度可控性水浴箱内观察不同浓度PluronicF-127的溶液-凝胶相转变温度。同样方法观察PluronicF-127庆大霉素制剂的溶液-凝胶相转变温度。3.检测PluronicF-127凝胶的体外降解性分别取lml配好的25%PluronicF-127和25%PluronicF-127庆大霉素制剂溶液置于管形瓶中，特溶液转变为凝胶，称量凝胶重量。然后将其放置于37C保温箱内，定时称量残余凝胶重量。残余凝胶重量M-NU-M容器一M溶质。4.PluronicF-127庆大霉素制剂的体外释放试验8本研究药物体外扩散池装置由供给室与接受室两部分组成(参见附图1),由固定装置组合，可上下调节供给室的位置，使半透膜与接受室液面始终接触。供给室为圆柱形，底部设计成漏斗状，中心预留面积0.lcni2的圆孔，可固定半透膜，代替圆窗膜通道。供给室内分别加入20%、25%、30%PluronicF-127庆大霉素制剂溶液0.5ml,接受室内加入PBS10ml,并上下调节可上下调节供给室的位置，使半透膜与接受室液面始终接触。另取扩散池加入PBS庆大霉素溶液0.5ml，作为对照。扩散池置放于37°C保温箱内。分别于O.5h、lh、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h和168h取出接受池内全部液体并加入等量的新鲜PBS。每一样本需重复3次。用荧光偏振免疫检测法(FPIA)检测接受池内液体的庆大霉素含量。结果1.不同浓度PluronicF-127和PluronicF-127庆大霉素制剂的相变温度见附图2。20%—35%PluronicF-127溶液具有温度敏感性相转变特性。20%PluronicF-127溶液在24—25。C时转变为凝胶，而载有庆大霉素的20%PluronicF-127溶液却无温度敏感性溶液-凝胶转变特性。但载有庆大霉素的40%PluronicF-127溶液却可在10°C时发生胶凝化反应。进一步观察庆大霉素对PluronicF-127溶液温敏性相转变特性的影响后发现，PluronicF-127溶液在加入庆大霉素后相转变温度变化较大，21%—24%的庆大霉素PluronicF-127溶液的溶液-凝胶相转变温度分别为33°C、21°C、20。C及19°C。考虑到药物凝胶制剂在体内的应用温度及强度，选择25%Pluronic溶液作为制剂的辅料浓度进行观察。3.PluronicF-127的体外降解见表1和附图3。尽管PluronicF127的生物降解性较差，但体外溶蚀性实验发现，载药和不载药的25%PluronicF127溶液在37。C条件下7周可分别降解75.32pg和69.73jug，IO周时降解108.73pg和99.05|ig，适合中耳腔局部应用。表137。C条件下25%PluronicF-127及庆大霉素凝胶的体外降解量<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>4.庆大霉素的体外释放结果分别见表2_3和附图4一6。结合图表可知，普通制剂(PBS作为溶剂)的对照组在给药4小时以内释放曲线较陡，符合零级释放方程；4小时后释放曲线渐为平緩。25%PluronicF127制剂释放曲线较为平緩，符合零级和Higuchi释放曲线。25%PluronicF127制剂的体外释放符合Higuchi释放曲线，其释放速率分别为0.6398mg/h1/2。根据Higuchi提出的可溶性药物从半固体介质中的释放方程处理本研究药物释放数据发现，在达到给药总量的50—60%之前，单位面积(S)的药物累计释放量(Q)与释放时间的平方根(t1/2)成一定比例Q/S=2C。(Dt/ji)1/2,C。为给药浓度。药物累计释放量(Q)与释放时间的平方根(t"2)的曲线图见图6。25%PluronicF127制剂的药物累计释放量(Q)与释放时间的平方根(t"基本保持线性关系，提示药物的释放基本上是通过凝胶制剂的扩散作用完成的。庆大霉素在25%PluronicF127内的扩散系数分别为5.79xl0-5Cm2s—'。表2庆大霉素不同制剂的累计释放量(mg)(F±s,n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3庆大霉素制剂不同动力学释放模型<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>Zeroorder0-0.0917t+10.9290.9382普通制剂(PBS)1storderLnQ=0.0007t+3.40030.9256(〉4h)HiguchiQ=0.9397t1/2-8.78180,9710Zeroorder~~Q=0.05t+0.12310.995425%pluronic1storderLnQ=0.0245t-1.19190.8983Higuchi0.6398x—0.9160.9782试验2:体内活性研究材料和方法1.材料(1)动物及分组健康白毛红目豚鼠128只，25(T300g，雌雄不限，Preyer，s反射阳性。动物随机分为2组，一组经听泡注射庆大霉素PBS溶液，一组注射庆大霉素泊洛沙姆407原位凝胶制剂。(2)试剂30mg/ml庆大霉素+25%泊洛沙姆407溶液过滤灭菌(PluronicF-127,BASF公司);Hoechst33342染料;10%福尔马林溶液;10mmol/LPBS(PH7.4)。(3)仪器及器械显微手术器械；TDT-III听觉电生理检测系统(TDTInc，USA);荧光显微镜(Olympus，日本)；荧光偏振免疫检测仪(TDXsystem,美国雅培公司)。2.方法(1)手术方法氯胺酮36mg/kg+lml/kg速眠新II注射液肌肉注射麻醉成功后，耳后切口，分离耳后肌肉及筋膜，暴露听泡。开放听泡，暴露圆窗，分别于圆窗龛处注射30mg/ml庆大霉素PBS溶液和30mg/ml庆大霉素+25%泊洛沙姆407溶液。(2)听功能检查分别于术前、及术后特定时间点处死动物前行听性脑干i秀发电4立(AuditoryBrainstemResponse,ABR)测^式。动物麻醉后，记录电极置于豚鼠的颅顶，参考电极置于刺激侧耳垂，地线接对侧耳垂。采用TDT-III系统，刺激声为短声(click),时程90)is，重复速率20次/秒，滤波带宽300—3000Hz，叠加512次，扫描周期20ms。短声从80dBSPL开始，以5dBSPL递减，以能分辨出ABRI波的刺激强度确定阈值，并重复2次，取平均值作为阈值。(3)外淋巴液获取及检测麻醉动物听功能检测后，快速断头，取出听泡。用生理盐水冲洗中耳腔3次，每次均完全吸除残留液体。确定中耳腔内无残留液体(避免污染外淋巴液样本)后，圓窗区用干燥氧气吹风，直至周围骨质干燥及圆窗表面无液体残留。用E卯endorf吸头插入圓窗2~3mm,抽取2.00pL外淋巴液。样本移入含有138pL人血清的微离心管内，形成1:70的稀释液。取30ML稀释液混入90(iL人血清，形成1:280的混合液。每只动物的同一样本有2种稀释液。样本用荧光偏振免疫检测法(FPIA)进行检测。(4)耳蜗基底膜铺片及毛细胞核荧光染色术后ABR检查后，将麻醉动物断头取颞骨，2.5%戊二醛磷酸緩沖液固定耳蜗组织，按常规耳蜗铺片方法分离取出基底膜，置于PBS液中备用。Hoechst33342染料用蒸馏水配制成l隨o1/1的储藏液，避光保存。染色前将储藏液用PBS稀释为10ju咖o1/1的染色液，将解剖出的基底膜置于2ml染色液中，避光和室温下染色10min,然后PBS清洗铺片。荧光显微镜下观察毛细胞核的变化(荧光激发波长337nm，发射波长430nm)。结果药物动力学资料两组动物的药物动力学资料见附图7。附图7显示了两种不同的庆大霉素制剂吸收入内耳的动力学模式。经鼓室给药后庆大霉素溶液制剂迅速吸收，24h时达到药物浓度峰值2960Mg/ml，24h后庆大霉素水平快速下降，48h时外淋巴液中庆大霉素含量为278pg/ml，6d时无庆大霉素保留。该曲线呈现双相性，第1个24h药物迅速吸收，透过圓窗膜进入内耳的药物远远大于清除量，随后庆大霉素不再吸收入内耳，而药物仍继续以一级消除方式消除。在这之间可能有一个短暂的阶段输入和输出接近平衡。由于在很短的时间内(48h)药物已完全消除，因此平衡阶段时间很短。与之相比，原位凝胶组的药物动力学曲线则比较复杂。在4h时由于药物的突释作用开始进入内耳，从而形成一个药物峰值为643|ig/ml,然后庆大霉素水平在轻度下降后维持较长时间的稳定上升，随后在24h~72h之间保持浓度平台期，在72h的时间点后数天，药物浓度緩慢下降。这些峰值浓度约为经鼓室给药组的1/3。所有动物的对侧耳和血液中均未检测到庆大霉素。表4比较了两组动物不同检测时间段的内耳药物浓度的分布范围。可以看到，原位凝胶制剂组的每个时间段的值均明显低于水溶液组。这些结果说明原位凝胶制剂组动物任何时间段内耳的庆大霉素浓度变化均低于水溶液组。表4.原位凝胶制剂和水溶液制剂鼓室内局部给药后外淋巴液的庆大霉素浓度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>形态学检查结果附图8显示2h时緩释组和非緩释组耳蜗外毛细胞形态基本正常，仅有散在性细胞缺失；8h时緩释制剂组耳蜗外毛细胞较2h时缺失增多，但仍表现为散在性缺失，而非緩释组外毛细胞几乎完全缺失；ld时緩释制剂组耳蜗外毛细胞核明显缺失和固缩，而非緩释组外毛细胞核逐渐恢复正常，固缩和肿胀并存；2d时緩释制剂组耳蜗外毛细胞核仍表现为明显缺失和固缩，而非緩释组外毛细胞核逐渐恢复正常，有少量细胞核表现为固缩和肿胀；4d时緩释制剂组耳蜗外毛细胞核表现为逐渐恢复趋势，非緩释组外毛细胞核逐渐恢复正常，有少量细胞核固缩和肿胀；5d时緩释制剂组耳蜗外毛细胞核逐渐恢复，有少量细胞核固缩和肿胀，而非緩释组外毛细胞核已基本恢复正常；6d时緩释制剂组耳蜗外毛细胞仍存在片状的核缺失、固缩和膨胀，非緩释组外毛细胞核则基本恢复正常。这些结果提示庆大霉素原位凝胶制剂可以延迟药物对内耳形态的损伤，但由于凝胶制剂避免了药物很快流失，药物持续释放至内耳，延长对靶组织的作用时间，使得内耳形态不能完全恢复。功能检查结果附图9比较了鼓室内注射不同庆大霉素制剂后动物的听力阈移。所有动物在鼓室内注射庆大霉素制剂后均出现听力阈值升高，但非緩释制剂组动物阈移较快，于12小时达到最高峰，平均听力损失60dB，随着观察时限延长，听阈逐渐恢复，至14天时平均听力损失仅有5dB。緩释制剂组动物听力损失緩慢，且程度小于非緩释制剂组动物，24小时听力损失达50dB，并维持该水平数天，于96小时开始听力逐渐恢复，但恢复较慢，直至14天时听力损失仍保持在12.5dB。试-验3:药物组合物例1成分量(％重量份)庆大霉素3泊洛沙姆25磷酸盐緩冲液补至100例2成分量(％重量份)庆大霉素4泊洛沙姆28磷酸盐緩冲液补至IOO例3成分量(％重量份)庆大霉素i泊洛沙姆23磷酸盐緩冲液补至100根据上述具体实施方案中的方法，本领域的普通技术人员显然可以使用其它的氨基糖苷类药物替代庆大霉素从而实现本发明的目的，其它的氨基糖苦类药物例如包括链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、新霉素等。这些药物与庆大霉素具有相似的化学结构和性能，它们与泊洛沙姆相混合而形成的组合物也在本发明的范围内。在整篇申请中，参考了各种公开文献。为了各种目的，这些公开文献全部引入本申请。本领域技术人员显然可不偏离本发明范围和精神而进行各种修饰和改变。基于考虑本文公开的说明书和本发明实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员是显然的。说明书和实施例意在仅视为是例示性的，在权利要求中表明了本发明的真正范围和精神。权利要求1、一种药物组合物，其含有氨基糖苷类抗生素和泊洛沙姆。2、根据权利要求1的药物组合物，其中的氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。3、根据权利要求1或2的药物组合物，其中泊洛沙姆约占组合物重量的21-40%。4、根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中泊洛沙姆约占组合物重量的25%。5、根据权利要求1-4任一项的药物组合物在制备用于治疗的药物中的用途。6、一种用于治疗梅尼埃病凝胶制剂，其含有氨基糖苷类抗生素和泊洛沙姆。7、根据权利要求5的凝胶制剂，其中的氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。8、根据权利要求5或6的凝胶制剂，其中泊洛沙姆约占组合物重量的21-40%。9、根据权利要求7的凝胶制剂，其中泊洛沙姆约占组合物重量的25%。10、根据权利要求8的凝胶制剂，其中庆大霉素与泊洛沙姆的重量比为3:25。全文摘要本发明公开了一种含有庆大霉素和泊洛沙姆的凝胶制剂，其含有氨基糖苷类抗生素和泊洛沙姆。在上述的药物组合物中，泊洛沙姆约占组合物重量的21-40％。优选泊洛沙姆约占组合物重量的23-28％，最优选约25％。其可用于治疗梅尼埃病。文档编号A61P27/00GK101428032SQ200710165288公开日2009年5月13日申请日期2007年11月5日优先权日2007年11月5日发明者冯红云,孙建军申请人:孙建军;冯红云