专利名称：盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发作的预防
性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种盐酸曲美
他嗪缓释片的制备方法及其应用。
背景技术：
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)中较为常见的类型，是冠心病的一个重 要临床症状。其发生原因一般认为是由于冠状动脉粥样硬化，引起管腔狭窄，心肌血液供应 不足，造成心肌需氧与供氧之间的平衡失调。
心绞痛的治疗可以通过两方面进行 一方面可改变血流动力学，使心肌得到足够的供血
供氧；另一方面，在不改变血流动力学的情况下使心脏的ATP供应增多，即优化心肌能量代 谢途径。后者是90年代心血管领域研究的热点之一。
心绞痛的传统治疗药物主要有硝酸酯类、e-受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。新一类代谢性
药物以曲美他嗪(Trimetazidine-Vasorel， TMZ)为代表，在国外已证明可在心肌细胞水平抗缺 血，而不产生血流动力学影响。欧洲心脏病学会已推荐作为抗心绞痛治疗的主要药物之一。
曲美他嗪作为一种抗心绞痛的代谢药，已在欧洲和多个国家广泛应用，并已被证明治疗 心绞痛方面有良好疗效。
曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降， 从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。动物实 验显示，曲美他嗪有助于维持心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢；降低细 胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化；减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中 性粒细胞的移动和浸润，减少实验性梗塞的^围且在产生这种作用的同时对血流动力学无明 显影响。心绞痛患者的对照实验显示曲美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的 第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显的 降低心绞痛发作的频率；明显降低三硝酸甘油酯的使用。
口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20毫克口 服后，血浆峰值浓度大约是55ngnnr1。重复给药后。24 36小时后达到稳定的状态并且在整 个治疗过程中保持稳定。表面分布体积是4.8升/千克，这提示它具有良好的组织弥散性。蛋 白结合率低，离体测定为161曲美他嗪主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期 大约是6小时。
4据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡 的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3 1/2，占心脏病死亡总数的50 75°/。。在我国， 随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。 以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10 万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。
据1996年世界卫生组织报道，全世界每年死于心脑血管病的人数达1460万人。中国心 脑血管疾病的发病率为6%， 7500多万名患者，由于人口老龄化的冲击，每年心脑血管新发病 150万人，导致对此类药品需求量的急剧增长，心血管类药品的销售仅次于抗感冒和胃肠道 类药，居第三位。
由此可见，开发此类药物的市场前景十分远大。
盐酸曲美他嗪原料、片剂(20mg,进口名"万爽力"、"冠脉舒")，都为6类，临床上
用于心绞痛的治疗。作用机理新，疗效可靠，副作用小，耐受性好。已列入国家基本药物目
录，2004年又列入最新的国家医疗保险目录。因此我公司研制开发了盐酸曲美他嗪原料与片
剂， 一定会取得良好的经济效益和社会效益。 盐酸曲美他嗪的化学结构式为
分子式C14H22N203 2HC1
分子量339.3 药理作用及临床应用
l.药理作用
曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降， 从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。动物实 验显示，曲美他嗪有助于维持心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢；降低细 胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化；减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中 性粒细胞的移动和浸润，减少实验性梗塞的范围且在产生这种作用的同时对血流动力学无明 显影响。心绞痛患者的对照实验显示曲美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的 第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显的 降低心绞痛发作的频率；明显降低三硝酸甘油酯的使用。2. 药代动力学
口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20毫克口 服后，血浆峰值浓度大约是55ngnnr1。重复给药后。24 36小时后达到稳定的状态并且在整 个治疗过程中保持稳定。表面分布体积是4.8升/千克，这提示它具有良好的组织弥散性。蛋 白结合率低，离体测定为16%。曲美他嗪主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期 大约是6小时。
3. 临床应用
中国曲美他嗪多中心临床研究协作组为评价曲美他嗪(TMZ)与传统药物相结合对稳定 性劳力型心绞痛患者抗心绞痛的疗效及耐受性。在1周的时间内经2次运动试验，结果为阳 性且运动持续时间变异低于10%的138例稳定性劳力型心绞痛患者入选试验，给予TMZ 20 mg，每天3次联合单一的e-阻滞剂、钙通道阻滞剂或长效的硝酸酯类治疗12周。131例患 者完成試验，进行统计学分析。结果与试验前相比，运动耐量和总工作量显著提高(P〈0. 001)， 至心绞痛发作时间及ST段下降lmm的时间均明显延长(P<0.001)，其中有32例患者 (24.43%)试验后不再有ST段下降lmm，而对心率-血压乘积的影响无统计学显著意义(P 〉0.05)。 TMZ应用12周后，患者心绞痛发作次数显著减少且硝酸甘油消耗量明显降低，可 能与心绞痛分级明显降低有关。在试验的12周内，药物不良反应报告的较少，主要有失眠l 例、上腹部不适l例、头痛1例、面红1例、心悸l例及眩晕、乏力和心率加快l例。结论 TMZ 20mg每天3次与其它药物联合应用对稳定性劳力型心绞痛患者能增加运动耐量，且安 全有效，患者易于耐受。
张彤等观察曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效。选择2001年03 06北京天坛医院不 稳定型心绞痛病人44例，在常规治疗基础上随机分为两组， 一组加用曲美他嗪，另一组应用 硝酸酯类药物作为对照，服药2周。结果治疗后两组病人每天心绞痛发作次数、硝酸甘油片 消耗量比较差异无显著性(P>0.05)，且两组分别较治疗前明显减少，ECG改善两组间比较 差异无显著性。结论曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效肯定，并与硝酸酯类药相似。
马丽娟观察曲美他嗪治疗冠心病心绞痛的临床疗效。将62例冠心病心绞痛患者随机分为
曲美他嗪治疗组和对照组。在常规治疗包括硝酸盐、e-阻滞剂和钙拮抗剂的基础上，治疗组
加用曲美他嗪治疗4周。观察用药前后下述指标变化(1)心绞痛发作次数；(2)硝酸甘油 消耗量；(3)心电图的ST-T改变情况；(4)血压、心率的变化。结果用曲美他嗪治疗后，冠 心病患者的心绞痛发作次数、硝酸甘油消耗量及心电图均有明显改善，两组比较差异有显著 性(P<0.05)。结论曲美他嗪能改善心肌缺血，对冠心病心绞痛患者有明显疗效。值得临床 推广应用。本品具有以下特点
本品为缓释片，在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以盐酸曲美他嗪 为主药制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的盐酸曲美他嗪缓释片在规定的释放介质 中缓慢的非恒速的释放药物。
本发明的一种含盐酸曲美他嗪的缓释片由下述组分组成 盐酸曲美他嗪 20g
磷酸氢钙 200g
70%二醛淀粉浆 240g 25%乙基甲基纤维素液48g
无水乙醇 50ml
本发明的一种含有盐酸曲美他嗪的缓释片是通过以下技术方案实现的 将处方量的盐酸曲美他嗪，CaHP04， 70%二醛淀粉桨，25%乙基甲基纤维素液，混合均匀
后，用无水乙醇50ml制软材，18目筛制粒，70 80度烘干，20目筛整粒，混匀，压片，即得。
本发明得到的一种含有盐酸曲美他嗪的缓释片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。 以下实例说明本发明但不以任何方式限制本发明。 实施例l:规格1000片 处方
盐酸曲美他嗪 20g 磷酸氢鈣 200g 70%二醛淀粉浆 240g 25%乙基甲基纤维素液48g 无水乙醇 50ml
制法
(1) 将处方量的盐酸曲美他嗪和磷酸氢钙混合均匀
(2) 将70%二醛淀粉浆和25%乙基甲基纤维素液混合均匀
(3) 边搅拌边将(2)加入到(1)中后，继续搅拌20min，然后加入无水乙醇制软材，18目筛制粒
(4)置于70 80度烘干，20目筛整粒，混匀 (5)加入外加辅料，混匀，压片，即得。实施例2:规格10000片 处方
盐酸曲美他嗪 200g 磷酸氢钙 2000g 70%二醛淀粉桨 2400g 25%乙基甲基纤维素液480g 无水乙醇 500ml
制法
(1) 将处方量的盐酸曲美他嗪和磷酸氢钙混合均匀
(2) 将70%二醛淀粉浆和25%乙基甲基纤维素液混合均匀
(3) 边搅拌边将(2)加入到(1)中后，继续搅拌20min，然后加入无水乙醇制软材， 18目筛制粒
(4) 置于70 80度烘干，20目筛整粒，混匀
(5) 加入外加辅料，混匀，压片，即得。
8
权利要求
1. 盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于该缓释片是以盐酸曲美他嗪为主药制成的片剂。
2. 根据权利要求1的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于该缓释片 在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。
3. 根据权利要求1的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于该缓释片 是用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。
4. 根据权利要求l的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征是片剂的制 备不限于采用直接压片、或制粒后压片、或用环糊精(包括P-环糊精、羟丙基-P-环糊精 等)等将主药盐酸曲美他嗪包容后压片制成缓释片，该缓释片由下述组分组成盐酸曲美他嗪 20g 磷酸氢钙 200g 70%二醛淀粉浆 240g 25%乙基甲基纤维素液 48g 无水乙醇 50ml
5. 根据权利要求4的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于所述粘合 剂为70%二醛淀粉浆、无水乙醇，但不限于这些粘合剂。
6. 根据权利要求4的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于所述填充 剂为磷酸氢钙，但不限于这种填充剂。
7. 根据权利要求4的所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于所述缓释 剂为25%乙基甲基纤维素液，但不限于这种缓释剂。
8. 根据权利要求4、 5、 6、 7所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于该缓释片的组方之一为盐酸曲美他嗪 20g 磷酸氢钙 200g 70%二醛淀粉浆 240g 25%乙基甲基纤维素液48g 无水乙醇 50ml
9. 根据权利要求8所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，其特征在于包括以下歩 骤(1) 将处方量的盐酸曲美他嗪和磷酸氢钙混合均匀(2) 将70%二醛淀粉浆和25%乙基甲基纤维素液混合均匀(3) 边搅拌边将(2)加入到(1)中后，继续搅拌20min，然后加入无水乙醇制软材， 18目筛制粒(4) 置于70 80度烘干，20目筛整粒，混匀(5) 加入外加辅料，混匀，压片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种含有盐酸曲美他嗪的缓释片的制备方法及其应用，本发明属于药物新技术领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。该新剂型的特征在于本品为缓释片，在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。
文档编号A61K31/495GK101455668SQ20071017950
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者武广俣, 王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司