专利名称：一种治疗实体肿瘤的植入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的缓释植入剂，属于药物技术领域。
(二)
背景技术：
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数 据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显 示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69%，死亡率增长了29.4%。据世界卫生组 织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计 2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成 为目前研究的热点。
近年来，硼替佐米被作为治疗多发性骨髓瘤首选药物之一。单独用于治疗其它肿瘤的效 果不清楚。虽然与其它抗癌药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所 引起的全身毒副作用限制了其临床应用。
(三)
发明内容
基于以上对现有技术的考査，本发明对其它肿瘤进行了比较，结果发现硼替佐米对脑肿 瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实 体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现硼替佐米局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、 卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作 用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全 身药物浓度，减轻了毒副作用。
本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤。 本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的硼替佐米 (Bortezomib，万珂或Velcade)、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的 重量比为
(1) 硼替佐米 0. 1%-60%
(2) 缓释辅料 40%-99%
(3) 缓释调节剂 0-15% 缓释辅料包括下列之一或其组合
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共 聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的 添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于 ，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯( polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、癸二酸( sebacic acid)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p (LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙 酯)(p(DAPG-E0P))、聚苯丙生(对羧苯基丙烷与癸二酸的共聚物)等；天然的多聚物如， 但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点 高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利 4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的共聚物)， 而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，癸二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的 其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311; 4888176; 4789724)。
缓释辅料优选聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、乙烯乙酸乙烯酯共聚 物；缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、 胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与 聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA);当PLA和PLGA混合时，其含量重 量百分比分别为O. 1-99. 9%和99. 9-0. 1%。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100, 000 ，但以IO， 000-50， 000为优选，以10， 000-20， 000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但 不限于，5000-100， 000，但以IO， 000 -50， 000为优选，以10， 000-20， 000为最优选；以 上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物( PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100， 000，但以IO， 000-50， 000为 优选；以10， 000-20， 000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成 的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最 优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混 合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到 10000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物( Ethelene-vinyl acetate copolymer, EVAc)、 聚丙烯腈(polyacrylonitriles)， 聚氨基 甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将 有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌缓释植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体 成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限 于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不 限于，钾盐和钠盐等。
本发明缓释植入剂所用的缓释辅料可为上述缓释辅料中的任何一种或多种物质，但以水 溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸 的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇 酸和羟基羧酸的混合物、癸二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基 羧酸的共混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意 的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物 是对羧苯基丙烷(P-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40: 50-90，最好是重量比15-30: 65-85。
缓释辅料在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和 高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5;
91109723. 6;9710703. 3;01803562.0)及美国发明专利(专利号5， 651， 986)也列举了某些 缓释辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂 或阻止剂。以上缓释辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发 明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述缓释辅料中的任何一种或多种物质，并不完全 根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
因此，本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物( PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、乙烯乙酸乙烯酯共 聚物(EVAc)、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶及白蛋 白中的一种或其组合。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000;聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为 5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000;聚乙醇酸与羟基乙酸的重量百分 比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40;聚苯丙生(对羧苯基丙烷(
p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为 10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40。
本发明的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它 缓释辅料。添加的缓释辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型 剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态 物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述缓释辅料适用于含或不含添加剂的组合物
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌体内植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体 成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不 限于，各种糖和盐等。其中糖可为但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不 限于，钾盐和钠盐等。
缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、 病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果 的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为0.01-100毫克/患者，以l-50毫克/患者为 理想，以2-30毫克/患者为最理想。
本发明可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如， 但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要 为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球 形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤 内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小 、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓 度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔 (intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔 内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周 注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶 囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。
可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详 细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法:如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混 合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，
然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解 或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及( v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌缓释植入剂也可 包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中，也可包装于载体支持物 中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。 缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量优选下列之一
(A) 1%-5%的硼替佐米和95%-99%的聚乳酸；
(B) 5%-10%的硼替佐米和90%-95%的聚乳酸；
(C) 10%-15%的硼替佐米和85%-90%的聚乳酸；
(D) 15%-25%的硼替佐米和75%-85%的聚乳酸；
(E) 25%-40%的硼替佐米和60%-75%的聚乳酸；
(F) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(G) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(H) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(I) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； (J) 5%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生；或
(K) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量进一步优选下列之一
(A) 1%-5%的硼替佐米和85%-98%的聚乳酸和0. 5%-15%的甘露醇；
(B) 5%-10%的硼替佐米和90%-95%的聚乳酸和0. 5%-10%的山梨醇；
(C) 10%-15%的硼替佐米和85%-90%的聚乳酸和0. 5%-10%的氯化钠；
(D) 15%-25%的硼替佐米和75%-85%的聚乳酸和0. 25%-5%的甘露醇；
(E) 25%-40%的硼替佐米和60%-75%的聚乳酸0. 1%-8%的山梨醇；
(F) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-15%的甘露醇；
(G) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的山梨醇；
(H) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的氯化钠；
(I) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 25%-5%的甘露醇； (J) 5%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或
(K) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生和0. 25%-7. 5%的甘露醇。 缓释植入剂用于治疗实体肿瘤，包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰
腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结 肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺 体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本发明的应 用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂，其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植 入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选，以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最优选。
该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药 、止血药等。由于本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗 、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。 因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与 上述非手术疗法合用时，本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗 法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性，从而为根治各种人体及动物原 发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和 社会效益。
当局部应用时，该组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置 于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置 后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部 药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的 治疗作用。
本发明抗癌组合物可通过许多方案予以实施，其目的只是为了进一步说明，并非对本发 明的实施加以任何限制。试验一、硼替佐米对肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证硼替佐米对其它肿瘤细胞生长的抑制作用，本试验将硼替佐米(15 ug/ml)加到 体外培养24小时的各种肿瘤细胞中(表l)，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿 瘤细胞生长的抑制率(％)。
肿瘤细胞生长的抑制率(％)=((对照组细胞数-试验组细胞数)/对照组细胞数)X
100%
表1
肿瘤细胞抑制率(％)
肝癌90
肺癌82
食管癌88
冃3出72
乳腺癌76
胰腺癌86
甲状腺癌84
鼻咽癌80
卵巢癌78
子宫内膜癌72
子宫颈癌80
肾癌88
前列腺癌78
膀胱癌80
结肠癌82
直肠癌82
皮肤癌82
睾丸癌80
试验一的结果表明，与对照组相比，硼替佐米对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(
P〈0.05)，其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征，为实体肿瘤的治疗提供了新 的选择。含有硼替佐米的缓释植入剂可制成任意剂型或形状，但以植入的缓慢释放剂为优选。 本发明缓释植入剂的制备方法如下
将称重的缓释辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限 定，以充分溶解为宜。
加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与缓释辅料的用量比例因具体要求而定。
去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。 将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
具体实施方式
实施例一、
将称重(90 mg)的缓释辅料(分子量为10000-20000的聚乳酸(PLA))放入容器中， 加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10毫克硼替佐米，重新摇匀后真空 干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含 10%硼替佐米。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时 间为25-30天。
实施例二
按实施例一所述方法制成缓释植入剂，但所含之抗癌有效成分为下列之一
(A) 1%的硼替佐米和和99%的聚乳酸；
(B) 5%的硼替佐米和和95%的聚乳酸；
(C) 10%的硼替佐米和90%的聚乳酸；
(D) 15%的硼替佐米和85%的聚乳酸；
(E) 20%的硼替佐米和80%的聚乳酸。 实施例三
将称重(85mg)的缓释辅料(分子量为15000-30000的PLGA， 50: 50)放入容器中，加一 定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入15mg硼替佐米，重新摇匀后真空干燥去 除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含15%硼 替佐米。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为14-24天，在小鼠皮下的释药时间为 20-28天。
实施例四
按实施例三所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(2) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(3) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(4) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(5) 5%的硼替佐米和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(6) 10%的硼替佐米和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(7) 20%的硼替佐米和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(8) 30%的硼替佐米和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物。 实施例五
将称重(85mg)的缓释辅料(分子量为20000-30000的PLGA， 75:25)放入容器中，加一 定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg硼替佐米和5mg甘露醇，重新摇匀 后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植 入剂含10%硼替佐米。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的 释药时间为25-40天。
实施例六
按实施例五所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0. 5%-15%的甘露醇；
(2) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的山梨醇；
(3) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的氯化钠；
(4) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 25%-5%的甘露醇；
(5) 5%的硼替佐米和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；
(6) 10%的硼替佐米和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；
(7) 20%的硼替佐米和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；
(8) 30%的硼替佐米和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。 实施例七
将85 mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为50: 50)放入容器中，加入 100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入15mg硼替佐米，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将 干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比15%硼替佐米缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为25-35天 实施例八
按实施例七所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生；
(2) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生；
(3) 5%的硼替佐米和95%的聚苯丙生；
(4) 10%的硼替佐米和90%的聚苯丙生；
(5) 15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生；
(6) 20%的硼替佐米和80%的聚苯丙生。 实施例九
将80 mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为20: 80)和5mg氯化钠放入 容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入15mg硼替佐米，重新摇匀后真空干燥去除有 机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比15%硼替佐米 缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时 间为25-35天。
实施例十
按实施例十所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一
(1) 5%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或
(2) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生和0. 25%-7. 5%的甘露醇。 实施例十一
将85 mg缓释辅料(分子量为15000-30000的聚乳酸 (PLA))和10 mg甘露醇放入容器 中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入5毫克硼替佐米，重新摇匀后真 空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂 含5%硼替佐米。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-20天，在小鼠皮下的释药 时间为20-30天。
实施例十二
按实施例十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合
(A) 1%的硼替佐米和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；
(B) 5%的硼替佐米和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇； (C) 10%的硼替佐米和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；
(D) 15%的硼替佐米和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；
(E) 20%的硼替佐米和78%的聚乳酸和2%的氯化钠。 实施例十三
按实施例l到十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合
a) 分子量为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)
b) 分子量为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羟基 乙酸的共聚物(PLGA);
c) 聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷( p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10: 90、 20: 80、 30:70、 40: 60、 50: 50或60: 40;
在上述缓释的基础上，本发明进一步发现体内植入硼替佐米对脑肿瘤、肝癌、肺癌、食 管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、 子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了 局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作 用。以下体内试验用于说明而非对本发明的限制。
实施例十四、肿瘤内植入硼替佐米对实体肿瘤的抑制作用
方法和步骤肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下，当肿瘤直径生长至O. 8cm左右时( 接种后第8天)，将动物随机分为7组，每组10只。即生理盐水组、硼替佐米腹腔注射组(以 下简称硼替佐米腹腔组)、硼替佐米局部注射组(简称硼替佐米局部组)、高分子聚合物组
(简称高聚组)、硼替佐米缓释植入剂组用实施例四所制的缓释植入剂(5%组、10%组，和 20%组，简称植入剂5%、植入剂10%、植入剂20%)。用70%酒精消毒肿瘤表面皮肤，选择距肿 瘤下缘lcm处，剪开lmm长切口，用穿刺针将硼替佐米植入剂植入肿瘤组织中，不含药高分子 聚合物、硼替佐米植入剂5%、硼替佐米植入剂10%、硼替佐米植入剂20%。缝合切口防止植入 剂漏出。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，植入剂包埋后15天处死动物，称体重后完整剥离 肿瘤并称瘤重。计算肿瘤抑制率％， DAS . verl.O药理学软件做统计学处理。
肿瘤抑制率=(i-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)X100%
实施例十五肿瘤内植入硼替佐米汀缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用 按照实施例十四所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用
。所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为15000-30000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50) ，源自实施例四。本次实验结果证明不同剂量的硼替佐米植入剂能明显抑制肿瘤生长，肿瘤 抑制率与药物剂量呈明显量效关系。硼替佐米植入剂肿瘤抑制率分别为43%、 78%、 92%，与 硼替佐米局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验肿瘤抑制率分别为44%、 76%、 90% ，与局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。硼替佐米腹腔注射组和 硼替佐米局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为16%和8. 5%，重复实验肿瘤抑制率为 11. 8%和11. 2%。硼替佐米植入剂的抑瘤率明显超过硼替佐米腹腔注射组和局部注射组，两次 实验结果重复性好。
实施例十六 肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用 按照实施例十四所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所 用的植入剂来自实施例一。实验结果表明1%、 10%和25%硼替佐米植入剂的肿瘤抑制率分别为 37%、 70%、 90%，与硼替佐米局部注射组比较，P值均小于0.001。重复实验表明肿瘤抑制率 分别为36%、 77%、 92%，与硼替佐米局部注射组比较，P值均小于0.001。差异有高度统计学 意义。硼替佐米腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为14%和10%，重复实 验肿瘤抑制率为13%和8%。硼替佐米植入剂的抑瘤率明显超过硼替佐米腹腔注射组和局部 注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十七 肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用 按照实施例十五所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用，所用 的植入剂为5%、 10%和20%聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比 为50: 50)，来自实施例八。实验结果证明不同剂量的硼替佐米植入剂植入小鼠肝癌(H22 )实体肿瘤中能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。硼替佐米植入 剂肿瘤抑制率分别为50%、 66%、 84%，与硼替佐米局部注射组比较，低剂量组P值等于O. 001 ，中、高剂量组P值均小于0.001。重复实验表明肿瘤抑制率分别为47%、 70%、 82%，与硼替 佐米局部注射组比较，低剂量组P值小于0.05，而中、高剂量组P值均小于0.001。差异有高 度统计学意义。硼替佐米腹腔注射组和硼替佐米局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为 30%和20%，重复实验肿瘤抑制率为27%和20%。硼替佐米植入剂的抑瘤率明显超过硼替佐米 腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十八肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用 按照实施例十五所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用，所 用的植入剂选自实施例六。实验结果证明不同剂量的硼替佐米植入剂植入裸鼠模型人食管癌
(9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。硼 替佐米植入剂肿瘤抑制率分别为45%、 64%、 76%，与硼替佐米局部注射组比较，P值均小于 0.001。重复实验发现肿瘤抑制率分别为50%、 80%、 88%，与硼替佐米局部注射组比较，P值 均小于O. 001。差异有高度统计学意义。硼替佐米腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比 较肿瘤抑制率为13%和5. 5%，重复实验表明肿瘤抑制率为12%和13%。硼替佐米植入剂的抑瘤 率明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十九 肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用 按照实施例十五所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所 用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50)。硼替 佐米在缓释植入剂中的含量为2. 5%、 7. 5%和12. 5%.实验结果证明不同剂量的硼替佐米植入 剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物 剂量呈明显量效关系。硼替佐米植入剂肿瘤抑制率分别为34%、 47%、 76%，与硼替佐米局部 注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为58%、 65%、 72%，与硼替佐 米局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。硼替佐米腹腔注射组和局部 注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为21%和6. 6%。重复实验发现肿瘤抑制率为12%和9%。硼 替佐米植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。 实施例二十肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用 按照实施例十五所述方法和步骤检验硼替佐米缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用，所 用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50)。硼替 佐米在缓释植入剂中的含量为7. 5%、 15%和25%。实验结果证明不同剂量的硼替佐米植入剂， 能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。硼替佐米植入剂肿瘤抑制率 分别为54%、 77%、 86%，与硼替佐米局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤 抑制率分别为50%、 68%、 82%，与硼替佐米局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度 统计学意义。硼替佐米腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为21%和6.6% 。重复实验发现肿瘤抑制率为12%和9%。硼替佐米植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局 部注射组，两次实验结果重复性好。
另外，肿瘤内植入硼替佐米缓释植入剂对胃癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、 子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用，其作用明 显超过硼替佐米腹腔注射组和局部注射组。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征， 为实体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。
权利要求
1. 一种治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的硼替佐米、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1)硼替佐米 0.1％-60％(2)缓释辅料 40％-99％(3)缓释调节剂 0-15％其中，缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合；缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
2.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%-5%的硼替佐米和95%-99%的聚乳酸；(B) 5%-10%的硼替佐米和90%-95%的聚乳酸；(C) 10%-15%的硼替佐米和85%-90%的聚乳酸；(D) 15%-25%的硼替佐米和75%-85%的聚乳酸；(E) 25%-40%的硼替佐米和60%-75%的聚乳酸；(F) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； (J) 5%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生；或(K) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生。
3.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%-5%的硼替佐米和85%-98%的聚乳酸和0. 5%-15%的甘露醇；(B) 5%-10%的硼替佐米和90%-95%的聚乳酸和0. 5%-10%的山梨醇；(C) 10%-15%的硼替佐米和85%-90%的聚乳酸和0. 5%-10%的氯化钠；(D) 15%-25%的硼替佐米和75%-85%的聚乳酸和0. 25%-5%的甘露醇；(E) 25%-40%的硼替佐米和60%-75%的聚乳酸0. 1%-8%的山梨醇；(F) 1%-10%的硼替佐米和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-15%的甘露醇；(G) 10%-20%的硼替佐米和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的山梨醇;(H) 20%-30%的硼替佐米和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的氯化钠;(I) 30%-40%的硼替佐米和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 25%-5%的甘露醇; (J) 5%-15%的硼替佐米和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或(K) 15%-35%的硼替佐米和65%-85%的聚苯丙生和0. 25%-7. 5%的甘露醇。
4.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的硼替佐米和和99%的聚乳酸；(B) 5%的硼替佐米和和95%的聚乳酸；(C) 10%的硼替佐米和90%的聚乳酸；(D) 15%的硼替佐米和85%的聚乳酸；(E) 20%的硼替佐米和80%的聚乳酸；(F) 5%的硼替佐米和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G) 10%的硼替佐米和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H) 20%的硼替佐米和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I) 30%的硼替佐米和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； (J) 5%的硼替佐米和95%的聚苯丙生；或(K) 15%的硼替佐米和85%的聚苯丙生。
5.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的硼替佐米和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B) 5%的硼替佐米和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C) 10%的硼替佐米和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D) 15%的硼替佐米和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；(E) 20%的硼替佐米和78%的聚乳酸和2%的氯化钠；(F) 5%的硼替佐米和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；(G) 10%的硼替佐米和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(H) 20%的硼替佐米和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(I) 30%的硼替佐米和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇； (J) 5%的硼替佐米和92. 5%的聚苯丙生和2. 5%的甘露醇；或(K) 15%的硼替佐米和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇。
6.据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚乳酸的分子 量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000。
7.据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于乙醇酸和羟基 乙酸的共聚物的分子量峰值为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000;聚 乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40。
8.据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚苯丙生(对 羧苯基丙烷-癸二酸共聚物)中对羧苯基丙烷与癸二酸的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40。
9.权利要求l-5所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂为缓释 注射剂和固体缓释植入剂。
10.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于所述缓释植入剂 用于制备治疗脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、 卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮 肤癌、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴 结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。
全文摘要
一种治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的硼替佐米和缓释辅料。实体肿瘤包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。缓释辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将卡莫司汀缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低卡莫司汀的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/00GK101204365SQ200710202759
公开日2008年6月25日 申请日期2007年11月29日 优先权日2007年11月29日
发明者姜俊敏, 娟 孙 申请人:济南帅华医药科技有限公司