一种治疗实体肿瘤的依马替尼缓释植入剂的制作方法

专利名称：：一种治疗实体肿瘤的依马替尼缓释植入剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗实体肿瘤的依马替尼缓释植入剂，属于药物
技术领域：
。(二)
背景技术：
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69%，死亡率增长了29.4%。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。甲磺酸依马替尼(imatinibmesylate)是酪氨酸激酶竞争性抑制剂，通过非细胞毒性对抗机制发挥其抗肿瘤活性，主要用于治疗慢性骨髓性白血病和CD117阳性的胃肠道间质瘤(GISTs)。然而其明显的骨髓抑制、肝功能异常等副作用限制了其临床应用。虽然单独或与其它抗癌药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用极大地限制了其临床作用的有效发挥。(三)
发明内容基于以上对现有技术的考査，本发明对其它肿瘤进行了比较，结果发现依马替尼对肺癌、食管癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现依马替尼局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。然而，常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明显，其全身毒性明显减轻。本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依马替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1)依马替尼0.1%-40%(3)缓释调节剂0-15%本发明的依马替尼还包括其各种盐，如但不限于，甲磺酸盐，如甲磺酸依马替尼。本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))中的一种或其组合。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90:10，80:20，70:30，60:40，50:50或40:60;其中以80:20，70:30，60:40，50:50为优选，以60:40和50:50为最优选。聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40;其中以80:20，70:30，60:40，50:50为优选，以60:40和50:50为最优选。聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000，其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中对缓释辅料已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些缓释辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂。以上缓释辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述缓释辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。为调节药物释放速度或改变本发明抗癌缓释植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。本发明的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它缓释辅料。添加的缓释辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述缓释辅料适用于含或不含添加剂的组合物缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为10-2000毫克/患者，以100-800毫克/患者为理想，以200-500毫克/患者为最理想。本发明可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法:如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌缓释植入剂也可包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量优选下列之一(A)1%-5%的依马替尼和95%-99%的聚乳酸；(B)5%-10%的依马替尼和90%-95%的聚乳酸；(C)10%-15%的依马替尼和85%-90%的聚乳酸；(D)15%-25%的依马替尼和75%-85%的聚乳酸；(E)25%-40%的依马替尼和60%-75%的聚乳酸；(F)1%-10%的依马替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G)10%-20%的依马替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H)20%-30%的依马替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I)30%-40%的依马替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(J)5%-15%的依马替尼和85%-95%的聚苯丙生；(K)15%-35%的依马替尼和65%-85%的聚苯丙生；(L)5%的依马替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的依马替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的依马替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的依马替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的依马替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的依马替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的依马替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的依马替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量进一步优选下列之一(A)1%-5%的依马替尼和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇；(B)5%-10%的依马替尼和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇；(C)10%-15%的依马替尼和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化钠；(D)15%-25%的依马替尼和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇；(E)25%-40%的依马替尼和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇；(F)1%-10%的依马替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(G)10%-20%的依马替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;(H)20%-30%的依马替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;(I)30%-40%的依马替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;(J)5%-15%的依马替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(K)15%-35%的依马替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(L)5%的依马替尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(M)10%的依马替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的依马替尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(Q)10%的依马替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。缓释植入剂用于治疗实体肿瘤，包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂，其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选，以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最优选。该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。由于本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。当局部应用时，该组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的治疗作用。本发明抗癌组合物可通过许多方案予以实施，其目的只是为了进一步说明，并非对本发明的实施加以任何限制。试验一、依马替尼对肿瘤细胞生长的抑制作用。为验证依马替尼对其它肿瘤细胞生长的抑制作用，本试验将依马替尼(15ug/ml)加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中(表1)，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(％)。肿瘤细胞生长的抑制率(％)=((对照组细胞数-试验组细胞数)/对照组细胞数)X100%表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验一的结果表明，与对照组相比，依马替尼对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(p〈0.05)，其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征，为实体肿瘤的治疗提供了新的选择。含有依马替尼的缓释植入剂可制成任意剂型或形状，但以植入的缓慢释放剂为优选。本发明缓释植入剂的制备方法如下1、将称重的缓释辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。2、加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与缓释辅料的用量比例因具体要求而定。3、去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。4、将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。5、分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。具体实施方式实施例一、将称重(70mg)的缓释辅料(分子量为10000-20000的聚乳酸(PLA))放入容器中，力口一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入30毫克依马替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含30%依马替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为20-24天，在小鼠皮下的释药时间为24-30天。实施例二按实施例一所述方法制成缓释植入剂，但所含之抗癌有效成分为下列之一(A)1%的依马替尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的依马替尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的依马替尼和90%的聚乳酸；(D)15%的依马替尼和85%的聚乳酸；(E)20%的依马替尼和80%的聚乳酸。实施例三将称重(80mg)的缓释辅料(分子量为15000-25000的PLGA，50:50)放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入20mg依马替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含20%依马替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为24-30天，在小鼠皮下的释药时间为26-34天。实施例四按实施例三所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一(1)1%-10%的依马替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(2)10%-20%的依马替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(3)20%-30%的依马替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(4)30%-40%的依马替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(5)5%的依马替尼和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(6)10%的依马替尼和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(7)20%的依马替尼和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(8)30%的依马替尼和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物。实施例五将称重(85mg)的缓释辅料(分子量为25000-30000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg依马替尼和5mg甘露醇，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含10%依马替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为20-28天，在小鼠皮下的释药时间为20-28天。实施例六按实施例五所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一(1)1%-10%的依马替尼和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(2)10%-20%的依马替尼和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;(3)20%-30%的依马替尼和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;(4)30%-40%的依马替尼和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(5)5%的依马替尼和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；(6)10%的依马替尼和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(7)20%的依马替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(8)30%的依马替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。将95mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为50:50)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入5mg依马替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比5%依马替尼缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-26天，在小鼠皮下的释药时间为20-28天。实施例八按实施例七所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一(1)1%-15%的依马替尼和85%-95%的聚苯丙生；(2)15%-35%的依马替尼和65%-85%的聚苯丙生；(3)5%的依马替尼和95%的聚苯丙生；(4)10%的依马替尼和90%的聚苯丙生；(5)15%的依马替尼和85%-95%的聚苯丙生；(6)20%的依马替尼和80%的聚苯丙生。实施例九将90mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为30:70)和5mg氯化钠放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入5mg依马替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比5%依马替尼缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为24-28天，在小鼠皮下的释药时间为25-30天。实施例十按实施例十所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一(1)5%-15%的依马替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或(2)15%-35%的依马替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇。实施例十一将85mg缓释辅料(分子量为15000-30000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入5毫克依马替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含5%依马替尼。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为16-24天，在小鼠皮下的释药时间为20-26天。实施例十二按实施例十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合(A)1%的依马替尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的依马替尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的依马替尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的依马替尼和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；(E)20%的依马替尼和78%的聚乳酸和2%的氯化钠。实施例十三按实施例l到十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)b)分子量为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA);c)聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40在上述缓释的基础上，本发明进一步发现体内植入依马替尼对脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、皮肤癌、淋巴瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。以下体内试验用于说明而非对本发明的限制。实施例十四将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-E0P)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg依马替尼，重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%依马替尼的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为22-26天，在小鼠皮下的释药时间为25-30天左右。实施例十五加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十四相同，但所不同的是P(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为(1)1%-5%依马替尼；(2)5%-10%依马替尼；(3)10%-20%依马替尼；(4)20%-40%依马替尼；(5)5。/。的依马替尼和92。/。的p(LAEG-E0P)和2%的氯化钠；(6)10。/。的依马替尼和85。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的依马替尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的依马替尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。实施例十六将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg依马替尼，重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%依马替尼的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为16-22天，在小鼠皮下的释药时间为22-28天左右。实施例十七加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十六相同，但所不同的是P(DAPG-EOP)的分子量峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为(1)1%-5%依马替尼；(2)5%-10%依马替尼；(3)10%-20%依马替尼；(4)20%-40%依马替尼；(5)5。/。的依马替尼和92。/。的p(DAPG-EOP)和2%的氯化钠；(6)10。/。的依马替尼和85。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的依马替尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的依马替尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。实施例十八、肿瘤内植入依马替尼对实体肿瘤的抑制作用方法和步骤肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下，当肿瘤直径生长至O.8cm左右时(接种后第8天)，将动物随机分为7组，每组10只。即生理盐水组、依马替尼腹腔注射组(以下简称依马替尼腹腔组)、依马替尼局部注射组(简称依马替尼局部组)、高分子聚合物组(简称高聚组)、依马替尼缓释植入剂组用实施例四所制的缓释植入剂(5%组、10%组，和20%组，简称植入剂5%、植入剂10%、植入剂20%)。用70%酒精消毒肿瘤表面皮肤，选择距肿瘤下缘lcm处，剪开lmm长切口，用穿刺针将依马替尼植入剂植入肿瘤组织中，不含药高分子聚合物、依马替尼植入剂5%、依马替尼植入剂10%、依马替尼植入剂20%。缝合切口防止植入剂漏出。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，植入剂包埋后15天处死动物，称体重后完整剥离肿瘤并称瘤重。计算肿瘤抑制率％，DAS.verl.O药理学软件做统计学处理。肿瘤抑制率=(i-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)X100%实施例十九、肿瘤内植入依马替尼汀缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为15000-30000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50:50)，源自实施例四。本次实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为58%、68%、84%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验肿瘤抑制率分别为52%、64%、80%，与局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和依马替尼局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为14%和12%，重复实验肿瘤抑制率为18%和13%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过依马替尼腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所用的植入剂来自实施例一。实验结果表明1%、10%和25%依马替尼植入剂的肿瘤抑制率分别为50%、62%、78%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为42%、70%、76%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12%和14%，重复实验肿瘤抑制率为13%和14%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过依马替尼腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十一肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所用的植入剂为5%、10%和20%聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为50:50)，来自实施例八。实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂植入小鼠卵巢癌中能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为54%、64%、76%，与依马替尼局部注射组比较，低剂量组P值等于O.OOl，中、高剂量组P值均小于0.001。重复实验表明肿瘤抑制率分别为50%、60%、74%，与依马替尼局部注射组比较，低剂量组P值小于0.05，而中、高剂量组P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和依马替尼局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为18%和24%，重复实验肿瘤抑制率为20%和16%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过依马替尼腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十二肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入剂选自实施例六。实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为48%、66%、76%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。重复实验发现肿瘤抑制率分别为45%、62%、74%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.001。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为10%和8%，重复实验表明肿瘤抑制率为12%和10%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十三肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50:50)。依马替尼在缓释植入剂中的含量为2.5%、7.5%和12.5%。实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为48%、56%、76%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为50%、64%、78%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12%和14%。重复实验发现肿瘤抑制率为10%和16%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十四、肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50:50)。依马替尼在缓释植入剂中的含量为7.5%、15%和25%。实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为42%、72%、86%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。重复实验表明肿瘤抑制率分别为50%、60%、78%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为10%和18%。重复实验发现肿瘤抑制率为12%和16%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十五肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为P(LAEG-EOP)(分子量为10000-25000)。依马替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%(来自实施例十四)。实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂植入裸鼠模型人前列腺癌实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为58%、72%、84%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为48%、68%、76%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为21%和18%。重复实验发现肿瘤抑制率为12%和14%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。实施例二十六、肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用按照实施例十八所述方法和步骤检验依马替尼缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为P(DAPG-E0P)(分子量为10000-25000)。依马替尼在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%(来自实施例十六).实验结果证明不同剂量的依马替尼植入剂，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。依马替尼植入剂肿瘤抑制率分别为50%、60%、76%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。重复实验表明肿瘤抑制率分别为52%、62%、74%，与依马替尼局部注射组比较，P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。依马替尼腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为16%和14%。重复实验发现肿瘤抑制率为8%和10%。依马替尼植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，而其毒性反应明显减轻，两次实验结果重复性好。另外，肿瘤内植入依马替尼缓释植入剂对胃癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、脑肿瘤、子宫颈癌、肾癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用，其作用明显超过依马替尼腹腔注射组和局部注射组。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为实体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。权利要求1.一种治疗实体肿瘤的依马替尼缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依马替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1)依马替尼0.1％-40％(2)缓释辅料60％-99％(3)缓释调节剂0-15％以上均为重量百分比。2.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合。3.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。4.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A)1%的依马替尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的依马替尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的依马替尼和90%的聚乳酸；(D)15%的依马替尼和85%的聚乳酸；(E)20%的依马替尼和80%的聚乳酸；(F)5%的依马替尼和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G)10%的依马替尼和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H)20%的依马替尼和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I)30%的依马替尼和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(J)5%的依马替尼和95%的聚苯丙生；(K)15%的依马替尼和85%的聚苯丙生；(L)5%的依马替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的依马替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的依马替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的依马替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的依马替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的依马替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的依马替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的依马替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。5根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A)1%的依马替尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的依马替尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的依马替尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的依马替尼和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；(E)20%的依马替尼和78%的聚乳酸和2%的氯化钠；(F)5%的依马替尼和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；(G)10%的依马替尼和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(H)20%的依马替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(1)30%的依马替尼和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(J)5%的依马替尼和92.5%的聚苯丙生和2.5%的甘露醇；(K)15%的依马替尼和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇；(L)5%的依马替尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(M)10%的依马替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的依马替尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(Q)10%的依马替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的依马替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。权利要求6据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚乳酸的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000。权利要求7据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90:10，80:20，70:30，60:40，50:50或40:60。权利要求8据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚苯丙生(对羧苯基丙烷-癸二酸共聚物)中对羧苯基丙烷与癸二酸的重量百分比为10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40。权利要求9权利要求l-5所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂为瘤内或瘤周注射或放置的缓释注射剂和固体缓释植入剂。权利要求IO根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于所述缓释植入剂用于制备治疗脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。全文摘要一种治疗实体肿瘤的依马替尼缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的依马替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。实体肿瘤包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌。缓释辅料主要为乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合，在其降解吸收的过程中能将依马替尼缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低依马替尼的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。文档编号A61K9/00GK101219107SQ20071020297公开日2008年7月16日申请日期2007年12月11日优先权日2007年12月11日发明者孔庆忠,王明华申请人:山东蓝金生物工程有限公司;孔庆忠