专利名称：含有氨氯地平系列盐和他汀类药物的治疗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨氯地平系列盐具体包括樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐、马来 酸盐及曱磺酸盐，和他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物及制备方法，本发明还涉及包 含上述氨氯地平系列盐和他汀类化合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗 患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的 患者(包括人类)。
随着人类疾病结构的改变，由高血脂症引发的疾病成为威胁健康的大敌。全球每年有
800- 1000万人死于心血管疾病和脑中风，高脂血症引起的动脉硬化是造成冠心病、高血压、 脑血管疾病的主要原因。冠状动脉粥样硬化斑块中的主要成分即是胆固醇，血胆固醇水平越 高，患冠心病的几率就越大。因此，降低血胆固醇水平对预防和治疗冠心病至为重要。因此 调血脂药已成为医药市场备受关注的药品
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制该酶的活性，就能有效地减少 体内胆固醇的合成，使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度均降低进而促进胆固醇浓度依赖的 LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，同时减少VLDL向LDL的转化。胆固醇生物合 成酶抑制剂是该酶抑制剂的代表药物，由于降血脂效果显著，其已成为降血脂的首选药物， 也一直是研究开发的热点，目前发现的HMG-CoA还原酶抑制剂以compactin类似物为主， 由于这类药物的英文名称均含有"statin",故常简称为他汀类药物。在西立伐他汀(cerivastatin ) 由于造成横紋肌溶解的严重副反应而被世界一些国家相继停用后，目前国际上常用的有5种 他汀类药物洛伐他汀(lovastatin )、普伐他汀(pravastatin),辛伐他汀(simvastatin )、氟伐 他汀(fluvastatin)及阿托伐他汀(atrovastatin )等，参见王海勇，王林.降血脂药物的研究进展 [J].国外医学'药学分册,2004，31(3):160-165。他汀类调脂药是近年全球最为热销的类别，阿托 伐他汀、辛伐他汀'普伐他汀都进入单品种销售额领先前20位排名表，例如阿托伐他汀在全 球已有6000万以上的患者在服用；辛伐他汀在我国已有800万以上患者在服用，有的已服用 多年。特别是辉瑞的阿托伐他汀钙(立普妥)已成为全球首个销售额破百亿美元的药品。在 2005年，立普妥占据了全球调血脂市场的半数市场达122亿美元，2006年更是高达129亿美 元。阿托伐他汀4丐的结构式如下
它公开于美国专利5，273,995,该文在此引作参考，阿托伐他汀朽是HMG-CoA的选择性、竟
背景技术：
争性抑制剂，其游离酸形式主要以下式的内酯形式存在,
它公开于美国专利4,681,893,该文在此引作参考。
氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,卯9,该文在此引作参考，它们 是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303,该文在此引作参考，公开了氨氯 地平苯磺酸、对甲苯磺酸、曱磺酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、乙酸及盐酸盐的制备及药学 性质研究结果。中国专利CN99117428也公开了氨氯地平曱磺酸盐，该文在此引作参考。中 国专利CN03164956公开了氨氯地平焦谷氨酸盐，该文在此引作参考。中国专利CN03820876 公开了氨氯地平樟脑磺酸盐，该文在此引作参考。中国专利CN00,124,812公开了氨氯地平烟 酸盐，该文在此引作参考。氨氯地平烟酸盐的结构式如下
动脉粥样硬化是以不规则分布的脂肪沉积在动脉内膜中为特征的疾病，所说动脉包括冠状动 脉，颈动脉和末梢动脉。动脉粥样硬化冠心病(本文称为"CHD")占心血管疾病总死亡率的 53%。用于CHD的费用占整个美国心血管保健开支的近一半(约500-600亿美元)和每年全 国医疗费用的约6%。尽管人们试图改善继发症的危险因素，例如，尤其是吸烟，肥胖和缺 乏锻炼，以及通过改进食谱和药物治疗来治疗异常脂血症，但CHD仍然是美国最普遍的死亡 原因。高浓度血胆固醇和血脂是引起动脉粥样硬化的症状。众所周知，HMG-CoA还原酶的 抑制剂可以有效降低血浆胆固醇浓度，特别是人体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )
(Brown和Goldstein,《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine, 1981, 305， No. 9, 515-517)。现在已经建立起降低LDL-C从而防止冠心病的方法(例如，见斯堪的纳 维亚西姆伐他汀存活性研究组对4444名患有冠心病的患者进行降低胆固醇随机试验斯堪 的纳维亚西姆伐他汀存活性研究(4S), Lancet, 1994, 344， 1383-89;及Shepherd, J等人， "用普伐他汀预防高血胆固醇的人患冠心病"，《新英格兰医学杂志》，1995, 333， 1301-07 )。
心绞痛是在胸内剧烈收缩的疼痛，常常从心口辐射到左肩，并下至左臂。通常心绞痛是 由于心脏缺血而且常常由冠心病引起。目前，对症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在 美国，常用手术或PTCA方法治疗患有稳定心绞痛症状的患者。经过PTC A或其它治疗心绞 痛的手术方法治疗的患者常常会伴生并发症如(心瓣)再狭窄。这种再狭窄既可以表现为对 血管成形术引起的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形的节段中的动脉粥样硬化过程的长期发展过程。对心绞痛症状的处理涉及到大量药物的使用，通常联合使 用下面几类药物中的两种或多种卩阻断剂，硝酸盐和辆通道阻断剂。即使不是全部，大多 数患者一般也需要用降血脂药进行治疗。美国国家胆固醇教育规划(NCEP )认为作为特殊类 型患有冠心病的患者需要主动提高对LDL—C的治疗。
氨氯地平通过降低总的外周阻力或者后负荷有助于预防患有劳累性心绞痛的患者的心肌 缺血，氨氯地平可降低速率压力产物，从而降低在任何特定的锻炼水平下心肌氧的需求量。 对于患有血管痉挛性心绞痛的患者，已经证明，氨氯地平能阻止收缩，因此恢复心肌氧的供 应。另外，氨氯地平已经表现出通过扩张冠状动脉增加心肌氧供应。
高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏 疾病发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗的患 者一般好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。 冠心病是多因素疾病，其发病率和严重程度受脂肪轮廓、糖尿病的存在和患者性别的影响。 发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，左心室肥大是高血压的继发症。为了长久地降低冠心 病的危险，控制全部危险谱是非常重要的。例如，高血压干预试验已经无法证明由于冠心病 死亡中血压完全正常化的情况。用胆固醇合成抑制剂对患有和未患有冠心病的患者进行治疗 降低了心血管发病率和死亡率。
美国专利4,681,893公开了某些抑胃酶氨酸，包括阿托伐他汀，它们是降血脂药并被用于 治疗动脉粥样硬化。Jukema等人在《循环》，l"5 ( Suppl. 1)， l-197上公开了4丐通道阻断 剂与降脂药(例如，HMG-COA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀联合协同治疗的证据。Orekhov 等人在《心血管药物与治疗》-(Cardiovascular Drug and therapy, 1997, 11, 350 )上公开了 氨氯地平与洛伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。CN98，808,46t)发明描述了笨磺酸氨氯地 平和阿托伐他汀钩的药物组合物，含有这些组合物的药盒，以及用这些组合物治疗患有心绞 痛，动脉粥样硬化，合并高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏危险症状的患者(包 括人类)的方法。CN02,815,040描述含有阿托伐他汀钓和氨氯地平或者其可药用盐两种成分 混合形成固体剂量形式的最后的组合物，以及制备组合物的方法，含有这样的组合物的试剂， 和使用治疗有效量的药物组合物治疗心绞痛。CN200710177184描述含有氨氯地平烟酸盐和他 汀类药物或者其可药用盐两种成分的组合物、制备组合物的方法、所述组合物的药盒，和使 用治疗有效量的药物组合物治疗哺乳动物(包括人)心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压 和高脂血症。
然而，苯磺酸氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够好的溶解度， 众所周知，氨氯地平本身即具有起效较緩慢的弱点，这将进一步影响氨氯地平的生物利用度 及起效时间，此外，苯磺酸氨氯地平没有足够的耐光性。同时，在生产过程中使用苯磺酸存 在缺点，即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理，其高吸湿性也要求特定的运输和使 用步骤。因而以其为成分的组合物将有进一步改善其在水溶液中的溶解度和/或提高耐光性的 空间。因此，本发明期望能够提供具有好的生物利用度的制剂或者提供具有低水平杂质和/ 或降解产物的包括氨氯地平及他汀类药物或其可药用盐的稳定组合物。发明概述
本发明的第 一方面提供了 一种涉及含有以下成分的"组合物"
a) —定量的一种氨氯地平盐；
b) —定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及 C)可药用载体或稀释剂。
本发明的第二方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为樟脑磺酸盐。 本发明的第三方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为焦谷氨酸盐。 本发明的第四方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为L-门冬氨酸盐。 本发明的第五方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为马来酸盐。 本发明的第六方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为曱磺酸盐。 本发明的第七方面涉及制备上述组合物的方法，包括
1、 碱化试剂法制备组合物，包括 他汀类化合物或其盐颗粒化 最后的配制。
2、 包合法制备组合物，包括 包合物的制备 最后的配置。
3、 微囊化法制备组合物，包括 微嚢的制备， 最后的配置。
本发明的第八方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的制剂的制备。
本发明的第九方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为"药盒A"的药盒，它由以下 几部分组成
a) 含有一定量的氨氯地平系列盐以及可药用载体或稀释剂的第 一种单位剂型；
b) 含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种 单位剂型；
c) 用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
本发明的第十方面涉及上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高 血压和高脂血症上的应用。
由于二氲吡啶环的4位不对称，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S对映体可按 Arrowsm池等人(《药物化学杂志》(JMedChem， 1986, 26, 1696 )所述方法制备。氨氯地 平的钙通道阻断活性基本上局限在S-异构体，在异构体的外消旋混合物中(见国际专利申请 PCT/EP94/02697) R异构体没有多少，或者说根本没有鈣通道阻断活性。但是，R( + )异构 体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因此，R ( + )异构体被用于治疗或预防动脉粥样硬化 (见国际专利申请PCT95/00847)。基于上述观点，专业技术人员可以选择R ( + )异构体，S (-)异构体以及R ( + )异构体和S (-)异构体的外消旋混合物联合用于本发明。 发明详述
本发明涉及含有氨氯地平系列盐和/或他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物。 氨氯地平可以很容易地按照美国专利4,572,909所述方法制备，该文在此引作参考。氨氯
地平系列盐可以很容易地按照美国专利4,879,303或中国专利C画,124,812所述方法制备，
其在此引作参考。
所述的"他汀类"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可 药用盐，优选阿托伐他汀及其鈣盐。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可以很容易地分别采用美国专利4,342,767、 4,346,227、 4,444,784及4,739,073所述方法制备，这些专利在此引作参考。阿托伐他汀可以 很容易地用美国专利4,681,892所述方法制备，该文在此引作参考。目前以Lipitor商品名出 售的阿托伐他汀半钩盐也可以很容易地用美国专利5,273,995所述方法制备，该文在此引作参 考。
术语"可药用盐"包括可药用阳离子盐。术语"可药用阳离子盐"是要定义(但不限于)以 下盐碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如鈣盐和镁盐)、铝盐，氨盐和与有机胺形 成的盐，有机胺包括苯乍生(即N, N'-二千基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 (即N-曱基葡糖胺)、千乙胺(即N-,基乙胺)、二乙胺、哌。秦、氨丁三醇(即2-氨基-2-羟 曱基-1， 3-丙二醇)和普鲁卡因等。
此处所述的组合物可自身施用于患者，或与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合 成药学组合物用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于"Remington's pharmaceutical" Mack Publishing Co., Easton, PA， 18th edition, 1990。
合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的 方式施用化合物，例如，以储库型或緩释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药 物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸 收。
可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、 研磨、乳化、包囊、或压片方法。
因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学 上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适 的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述 Remington's药学中所述的。
对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。 这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶嚢、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、 悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体 赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后所产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。
化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂,例如，包含传统的栓剂基质，如可 可油或其它甘油酯。
除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或 肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换 树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。
适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其 预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者 存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处 提供的详细公开。
药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂， 包装含有制剂分散量，例如小包片剂、胶囊和小瓶的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可 以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数目的包装形式。
具体地，本发明涉及含有以下成分的"组合物"
a) —定量的一种氨氯地平盐；
b) —定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及 C)可药用载体或稀释剂。
所述的"他汀类"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可 药用盐，优选阿托伐他汀及其钙盐。"他汀类"化合物的量为0.1-1000mg，优选l-200mg，更优 选2.5-100mg，例如阿托伐他汀4丐盐的量为O.l-lOOOmg，优选]-100mg，更优选5-80mg。可 药用载体或稀释剂如上述或如Remington's药学中所述。
本发明还涉及到制备上述组合物的方法，包括 1、石成化试剂法制备组合物 他汀类化合物或其盐颗粒化，包括
步骤1:将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂；
步骤2:在制粒设备中混合他汀类化合物或其盐及形成pH值在4-10之间的碱化试剂，对 于不同的他汀类化合物或其盐需要调节的pH值视其结构而定，例如阿托伐他汀钙需要调节 的pH值应当大于5，填料/稀释剂、填料/稀释剂/崩解剂，和崩解剂；
步骤3:将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备制粒；
步骤4:在干燥设备中干燥颗粒； 最后的配制，包括
步骤l:向他汀类配方中加入氨氯地平盐，填料/稀释剂，崩解剂，助流剂。 步骤2:粉末混合物过80目筛；和
步骤3:在混合机中混合均匀组合物和润滑剂，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物 组合物。2、 包合法制备组合物，包括 包合物的制备
步骤1:制备主体的饱和水溶液，主体可以是环糊精的同系物，也可以是尿素，主体可 以单独使用，也可以混合使用。
步骤2,向主体的饱和水溶液中加入定量的客体物质并使溶解，客体物质可以是氨氯地 平盐，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀鈣。
步骤3，采用一定的方法制备包合物，这些方法是重结晶法、超声波法、研磨法、冷冻 干燥法、喷雾干燥法和溶液-搅拌法中的任何一种。
步骤4，干燥包合物的温度应该控制在0-100摄氏度之间，优选10-60摄氏度之间。 最后的配置
步骤1:将包合物粉碎，目数控制在60-120目之间。
步骤2:将包合物细粉和另夕l、一种未包合的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和润 滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
3、 微囊化法制备组合物 微囊的制备
步骤l:制备主体材料的溶液，主体可以是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、 羧曱基纤维素盐、邻苯二曱酸醋酸纤维素盐、乙基纤维素、羟丙曱纤维素、聚酯、聚合物酸 酐等中的 一种或几种合用。
步骤2:在主体材料的溶液中加入定量的客体物质使成溶解状态、或者是分散成混悬液 或乳状液，客体物质可以是氨氯地平系列盐，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀钙。
步骤3:单凝聚法制备微囊，可以采用降低温度、调节pH或加入脱水剂、非溶剂等凝聚 剂，以降低高分子的溶解度，使高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相 中的高分子沉积在嚢心物上，其中温度控制范围在0-100摄氏度之间，优选10-80摄氏度之 间，酸调pH值应该控制在1.5-6.55之间，优选2-5之间，碱调pH值应该控制在5-11之间， 优选7-10之间。此外本发明也包括相分离复凝聚法、溶剂-非溶剂法和改变温度法制备客体 的微囊，以及液中干燥法、喷雾干燥法和缩聚法制备客体的微囊。
步骤4:对获得的微囊进行低温干燥，温度控制在10-70摄氏度之间，优选20-60摄氏度 之间。 最后的配置
步骤1:将烘干的微嚢粉碎，目数控制在60-120目之间。
步骤2:将微囊化物细粉和另夕l、一种未被微囊囊化的客体细粉(60-120目之间)在混合 机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
用于制备包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮 液、扁嚢剂和栓剂等。
本发明还涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为"药盒A"的药盒，它由以下几部分组成
a) 含有一定量的一种氨氯地平盐以及可药用载体或稀释剂的第 一种单位剂型；
b) 含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单 位剂型；
c) 用来盛^:上述第一和第二种单位剂型的容器。
本发明也涉及将上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血 压和高脂血症上的应用。
根据本发明，以阿托伐他汀钙为例，下面是优选的药物组合物中使用的固定的双重治疗 剂量组合。
阿托伐他汀钩氨氯地平系列盐
作为活性成分作为活性成分
102.5
202.5
402.5
802.5
105
205
40
80
1010
2010
4010
8010
本发明涉及使用可以以治疗包或试剂盒中有低水平降解产物和/或杂质的固体剂量形式 给药的如上所述活性成分的组合，对例如患有心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血合并 症和/或血胆固醇过多的患者的疾病和症状的治疗和对出现心脏病危险征兆的患者的治疗。 试剂盒包括固体剂量形式和容器。典型地，试剂盒包括剂量形式给药说明。容器可以是本领 域已知的任何常规形状或形式，例如，纸盒，玻璃瓶或塑料瓶。
本发明的药物组合物和方法全部适用于哺乳动物，哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚 鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类,如猴、猩猩及猿和人，特别是对人治疗心绞痛，动 脉粥样硬化和特征在于出现高血压和高脂血合并症。
此外，因为这些疾病和症状与心脏病的发生和不利的心脏状况的出现密切相关，这些组 合和方法凭借它们作为抗绞痛和抗高脂血的作用，在心脏风险处理中是有用的。
这里使用的术语"心脏危险"意思是患者遭受不利的心脏症状，例如，心肌梗塞、心搏停
止、心力衰竭，心肌缺血。利用上面给出的Framingham危险等式计算心脏危险。术语"心脏危险管理"意思是未来不利的心脏症状的危险实质上被减少。
说明书和权利要求书中提到的下面的剂量和其它地方提到的其它剂量是针对体重平均 是约65kg-70kg的患者。根据患者的用药历史和受试者存在的疾病，例如糖尿病，技术人员 能容易地确定体重在65 kg-70 kg之外的受试者需要的剂量。说明书和权利要求书中提到的所 有的剂量是日剂量。例如，本领域技术人员认识到在本发明中可以使用阿托伐他汀钙的游离 酸形式或者其它盐形式。
下面的非限制性实施例详细说明制备和使用本发明的药物组合物的方法。
实施例
实施例1制备阿托伐他汀钓微嚢的一般方法
分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于蒸馏水中，搅拌使之充分溶解，在阿拉伯树胶中加入阿 托伐他汀钙，羟乙基纤维素，超生乳化30min,将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口 烧瓶中，控制搅拌速度为300rpm,水浴加热，温度保持在50°C-55°C ,调节体系的pH值3.8-4.2， 凝聚反应1小时，将体系的温度降至5°C-10°C，加入质量浓度为20%曱醛和质量浓度为5% 的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.5-9.5，交联固化2小时，用蒸馏水冲洗产物2-3 次，除去残余的曱醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在 20°C-25°C,然后滴加质量浓度为5%的单宁酸溶液，后处理10小时，将最终产物水洗后室温 下自然晾干。
实施例2使用阿托伐他汀钙微嚢制备阿托伐他汀钙/氨氯地平系列盐片剂的一般方法
将上述干燥的阿托伐他汀钙微嚢的干燥细粉过80目筛，与适量氨氯地平系列盐及适量的 赋形剂在混合机中均匀，得到固体剂量形式的均匀混合的药物组合物，压片，具体各种规格
见表1。
_表l.阿托伐他汀钙微囊/氨氯地平系列盐普通片(g / 1000片)
阿托伐他汀4丐剂量1010202040408080
氨氯地平系列盐剂量 1010510510
阿托伐他汀颗粒
阿托伐他汀钩10.9610.9621.9221.9243.8443.8487.6887.68
明胶33.133.166.266.2132.4132.4264.8264.8
羟乙基纤维素336612122424
阿拉伯胶13.913.927.827.855.655.6111.2111.2
20%甲醛(ml)151530306060120120
5 %戊二醛(ml)0.40.40.80.81.61.63.23.2
5%单宁酸(ml)22448816]6
纯化水适量适量适量适量适量适量适量适量
最后混合12氨氯地平系列盐6.913.813.827.627.655.255.2110.4
二氧化硅0.70.71.41.42.82.85.65.6
硬脂酸镁0.750.751.51.5366
实施例3制备氨氯地平系列盐包合物的 一般方法
称取p-环糊精，用适量蒸馏用6(TC热水溶解，另称取氨氯地平系列盐，用水溶解，搅拌 下加入上述p-环糊精水溶液，并超声30min后，过滤，得溶液。所得溶液进行冷冻干燥，得 一白色粉末。
实施例4使用氨氯地平系列盐包合物制备 阿托伐他汀钓/氨氯地平系列盐片剂的 一般方法
将上述干燥的氨氯地平系列盐包合物的白色粉末过80目筛，与适量阿托伐他汀钙及适量 的赋形剂在混合机中混合均匀，得到固体剂量形式的均勻混合的药物组合物，压片，具体各
种规格见表2。
_ 表2.氨氯地平系列盐包合物/阿托伐他汀钙普通片(g / 1000片)
氨氯地平系列盐剂量555510101010
阿托伐他汀钙剂量1020408010204080
氨氯地平系列盐颗粒
氨氯地平系列盐6.96.96.96.913.813.813.813.8
卩-环糊精14.7214.724.7214.7232.432.432.432.4
纯化水适量适量适量适量适量适量适量适量
最后混合
阿托伐他汀4丐10.9621.9243.8487.6810.9621.9243.8487.68
二氧化硅0.70.70.70.72.82.85.65.6
硬脂酸镁0.750.750.750.733
实施例5 耐光性试验
研究品氨氯地平系列盐(5mg)和阿多伐他汀钙(80mg)的药物组合物如实施例1-4所 述(具体如下表)。将研究品与对照品(苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐组合物)暴露在50°C 和置于样品上方30cm处的白炽灯(220V, 100W )下4周，然后分别测定各组合物有关物质。 从上述结果明显看出，与对照品相比，研究品中除L-门冬氨酸氨氯地平/阿托伐他汀钙及马 来酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐组合物外都表现出改善的耐光性(下表中按照产生的有关物质 相关组合物的稳定性，由高稳定性向低稳定性排列)。
表3.氨氯地平系列盐的组合物的光稳定性
组合物
13
光稳定烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钩 最稳定
樟脑磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 i
焦谷氨酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
曱磺酸盐氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
L-门冬氨酸氨氯地平/阿托伐他汀钙 丄
马来酸氨氯地平/阿托伐他汀钙 慕^;弁d
实施例6氨氯地平系列盐溶解度试验
足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而笨磺酸氨氯地平在水中，特 别是接近生理的pH7.4的状态下时没有足够好的溶解度，因而我们同时考察了樟脑磺酸氨氯 地平、焦谷氨酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及曱磺酸氨氯地平与苯磺 酸氨氯地平(作为对照品)的溶解度情况，同时考察了上述饱和盐的pH，与pH7.4愈接近则 生物兼容性更好。从上述结果可以明显看出，与对照品相比，研究品与对照品相比都表现出 改善的溶解度，同时具有更优或相当的饱和时的pH。
表4.氨氯地平系列盐的溶解度及饱和时的pH
组合物i^角罕/t ( mg々包和时的pH
ml")
烟酸氨氯地平556.9
樟脑磺酸氨氯地平5.76.1
焦谷氨酸氨氯地平317.0
曱磺酸盐氨氯地平233.6
笨石黄酸氨氯地平4.16.2
L-门冬氨酸氨氯地平7.95.7
马来酸氨氯地平4.45.0
权利要求
1. 一种含有以下成分的“组合物”a)一定量的一种氨氯地平盐；b)一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐；及C)可药用载体或稀释剂。
2. 权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为樟脑磺酸盐。
3. 权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为焦谷氨酸盐。
4. 权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为L-门冬氨酸盐。
5. 权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为马来酸盐。
6. 权利要求1所迷的组合物，其中氨氯地平盐为曱磺酸盐。
7. 权利要求1-6所述的组合物，氨氯地平盐的量为l-25mg。
8. 权利要求l-7所述的组合物，氨氯地平盐的量为2.5-10mg。
9. 权利要求1所述的组合物，所述的"他汀类"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟 伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐。
10. 权利要求1或9所述的组合物，所述的"他汀类"化合物指阿托伐他汀或其可药用盐。
11. 权利要求1或9所述的组合物，所述的"他汀类"化合物的量为l-200mg。
12. 权利要求l、 9-ll所述的组合物，所述的"他汀类"化合物的量为l-100mg。
13. 权利要求l、 9-12所述的组合物，所述的阿托伐他汀钓盐的量为5-80mg。
14. 制备权利要求1所述组合物的方法，包括1、 ^咸化试剂法制备组合物[A] 他汀类化合物或其盐颗粒化，包括步骤1:将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂；步骤2:在制粒设备中混合他汀类化合物或其盐及形成pH值在4-10之间的碱化试剂， 对于不同的他汀类化合物或其盐需要调节的pH视其结构而定，填料/稀释剂、填料/ 稀释剂/崩解剂，和崩解剂；步骤3:将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备制粒；步骤4:在干燥设备中干燥颗粒；[B] 最后的配制，包括步骤l:向他汀类配方中加入烟酸安氯地平，填料/稀释剂，崩解剂，助流剂。 步骤2:粉末混合物过80目筛；和步骤3:在混合机中混合均匀组合物和润滑剂，用于提供固体剂量形式的均匀混合的 药物组合物；2、 包合法制备组合物，包括 [A]包和物的制备步骤l:制备主体的饱和水溶液，主体可以是环糊精的同系物，也可以是尿素，主体 可以单独使用，也可以混合使用；步骤2，向主体的饱和水溶液中加入定量的客体物质并使溶解，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他汀辆；步骤3,采用一定的方法制备包和物，这些方法是重结晶法、超声波法、研磨法、冷 冻干燥法、喷雾干燥法和溶液-搅拌法中的任何一种；步骤4,千燥包合物的温度应该控制在10-60摄氏度之间； [B] 最后的配置步骤1:将包和物粉碎，目数控制在60-120目之间；步骤2:将包和物细粉和另夕l、一种未包和的客体细粉(60-120目之间)在混合机中和 润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物； 3、微嚢化法制备组合物[A] 微囊的制备步骤l:制备主体材料的溶液，主体可以是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀 粉、羧曱基纤维素盐、邻苯二曱酸醋酸纤维素盐、乙基纤维素、羟丙曱纤维素、聚酯、 聚合物酸酐等中的一种或几种合用；步骤2:在主体材料的溶液中加入定量的客体物质使成溶解状态、或者是分散成混 悬液或乳状液，客体物质可以是烟酸氨氯地平，也可以是他汀类化合物，例如阿托伐他 汀钙；步骤3:单凝聚法制备微囊，可以采用降低温度、调节pH或加入脱水剂、非溶剂 等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球， 或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，其中温度控制范围在0-100摄氏度之间，优选 10-80摄氏度之间，酸调pH值控制在2-5之间，碱调pH值应该控制在7-10之间； 步骤4:对获得的微囊进行低温干燥，温度控制在20-60摄氏度之间；[B] 最后的配置步骤1:将烘干的微嚢粉碎，目数控制在60-120目之间；步骤2:将为囊化物细粉和另外一种未被微嚢嚢化的客体细粉(60-120目之间)在 混合机中和润滑剂混合均匀，用于提供固体剂量形式的均匀混合的药物组合物。
15. 包含权利要求1所述的组合物的制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、 凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁嚢剂和栓剂等。
16. 包含权利要求1所述组合物的药盒，它由以下几部分组成a) 含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第 一种单位剂型；b) 含有 一定量的 一种或多种他汀类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二 种单位剂型；c) 用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。
17. 权利要求1-13所述的组合物或药盒在治疗哺乳动物(包括人)心绞痛、动脉粥样硬化和/ 或合并高血压和高脂血症上的应用。
全文摘要
本发明涉及氨氯地平系列盐，具体包括樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，和他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，及包含氨氯地平系列盐和他汀类化合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。
文档编号A61K31/4422GK101468001SQ200710304769
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者付俊昌, 王海勇, 陈艳明 申请人:北京瑞康医药技术有限公司