专利名称：糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对胰岛素抵抗性显示优异的改善作用的糖尿病治疗剂。
背景技术：
II型糖尿病是耐糖能力显示异常状态，即显示高胰岛素抵抗性的 疾病，以肥胖和过度饮食的环境因素为背景，近年有所增加，在曰本
人中有740万人、在全世界有1亿5000万患者，预计在2005年达到3 亿人。所谓胰岛素抵抗性，是受到胰岛素作用的细胞对胰岛素的感受 性下降的状态。已知胰岛素抵抗性的上升，除了成为II型糖尿病的原 因以外，也与高血压症的引发和动脉硬化的进行有着密切关联。
作为改善胰岛素抵抗性的代表性药剂，可以列举出噻唑烷类药剂。 已知以罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)为代表的 噻唑垸类药剂，与作为核内受体的PPARY结合而活性化(参照非专利 文献l)，具有使脂肪细胞分化的作用。但是，噻唑垸类药剂具有肝毒 性、浮肿、体重增加的副作用，在糖尿病的治疗中作为磺酰脲 (sulfonylurea)剂的辅助药剂给药。
糖尿病患者大多并发其它疾病，改善胰岛素抵抗性不只是糖尿病 的课题。在高脂血症患者中，大多伴随着胰岛素抵抗性引起的高血糖， 对于这样的患者，除了改善脂质代谢异常以外，必须进行以改善胰岛 素抵抗性为目的的治疗。作为口服降血糖剂的a糖苷酶，由于胰岛素 抵抗性改善作用能够大幅度减少心肌梗塞的发病风险(参照非专利文 献2)，所以，指出其脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗的有用 性。如上所述，因为噻唑垸类药剂存在肝毒性、体重增加的副作用的 可能性，所以，在高脂血症治疗领域中希望取代它的安全并且有效的 胰岛素抵抗性改善药。
作为高脂血症治疗首选的3 —羟基一3—甲基戊二酰基一CoA
(HMG-CoA)还原酶抑制药之一的匹伐他汀(参照专利文献1 3)， 如非专利文献3所示，在基础和临床中报告了很强的降低血中胆固醇 的作用，另一方面，报告了II型糖尿病模型的KKAy小鼠中的耐糖能 力异常改善作用(胰岛素抵抗性改善作用)(参照非专利文献4)。另外， 同样报告了作为HMG-CoA还原酶抑制药的普伐他汀，在KKAy小鼠 中的耐糖能力异常改善作用(参照专利文献4)。但是，这些耐糖能力 异常改善作用没有显示十分有效的效果。 专利文献1:专利第2569746号公报 专利文献2:美国专利第5856336号公报 专利文献3:欧洲专利第304063号公报 专利文献4:国际公开第2004/096276号小册子 非专利文献1: J Biol Chem 270， 12953-12956， 1995 非专利文献2: Lancet， (2002)， 359:加72 非专利文献3: Cardiovasc. Drug Rev. (2003)， 21 (3)， 199-215 非专利文献4: Therapeutic Research (0289-8020) 24巻7号，Page 1329-1337 (2003.07)
发明内容
这样，对于伴随着由胰岛素抵抗性引起的高血糖的高脂血症患者 来说，除了脂质代谢异常的改善以外，胰岛素抵抗性的改善也变得重 要，但未知在脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗中有效的药剂。
本发明的目的在于提供一种副作用小、对胰岛素抵抗性显示优异 的改善作用的药剂。
本发明人鉴于上述实际情况，进行深入研究，结果，在HMG-CoA 还原酶抑制药中，例如普伐他汀与作为ACE抑制剂的马来酸依拉普利 并用的情况下，只显示与分别单独使用药剂时同等程度的耐糖能力异 常改善作用。另一方面，发现在匹伐他汀与马来酸依拉普利并用时， 其耐糖能力异常改善作用大幅度增强，不仅对于脂质代谢异常的改善, 对于胰岛素抵抗性的改善也非常有效，完成了本发明。
报告了作为高血压治疗剂的血管收縮素转换酶(ACE)抑制剂具 有胰岛素抵抗性改善作用，例如，有关于使用马来酸依拉普利的降压作用和胰岛素抵抗性改善的关系的报告(JRAAS (2003)， 4 (2)， 119 _123)、在替莫普利的使用KKAy小鼠的糖负荷试验中的胰岛素抵抗 性改善的报告(Hypertension, 2002; 40: 329)等。但是，作为改善脂 质代谢异常、并且改善耐糖能力异常的新颖的治疗方法，还没有并用 HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的例子，尚不知道这两种药剂 的并用对糖尿病的耐糖能力异常显示怎样的并用效果，更是完全不知 道在并用匹伐他汀和马来酸依拉普利时对耐糖能力异常显示怎样的并 用效果。
艮口，本发明提供一种糖尿病治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀 类和依拉普利或其盐。
另外，本发明提供一种糖尿病的治疗方法，其特征在于，并用给 与匹伐他汀类和依拉普利或其盐。
另外，本发明提供匹伐他汀类和依拉普利或其盐用于糖尿病治疗 剂制造的用途。 发明效果
本发明的治疗剂具有优异的耐糖能力异常改善作用(胰岛素抵抗 性改善作用)，在糖尿病特别是II型糖尿病的治疗中非常有效。并且， 根据本发明，对于伴随由胰岛素抵抗性引起的高血糖的高脂血症患者， 可以进行脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗。
图1是表示通过匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)和马来酸依拉普利 的并用给药引起的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积) 的图。
图2是表示通过普伐他汀钠(记为普伐他汀)和马来酸依拉普利 的并用给药引起的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积) 的图。
具体实施例方式
在本发明中使用的匹伐他汀类包括匹伐他汀、其盐或其内酯体， 也包括它们的水合物、与作为医药品许可的溶剂的溶剂合物。匹伐他
汀类具有基于HMG-CoA还原酶抑制的胆固醇合成抑制活性，已知作 为高脂血症治疗药。作为匹伐他汀的盐，可以列举出钠盐、钾盐等碱 金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，苯乙胺盐等有机胺盐或铵盐等。 其中，作为匹伐他汀类，优选匹伐他汀的盐，特别优选钙盐、钠盐。
匹伐他汀类可以采用在美国专利第5856336号、日本专利特开平1 一279866号公报中记载的方法制造。
在本发明中使用的依拉普利是ACE抑制剂，可以作为市售品轻易 地得到。作为依拉普利的盐，只要是药学许可的盐，没有特别的限制， 例如，可以列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无 机酸盐，醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石 酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等 有机酸盐等。其中，优选马来酸盐。
本发明是将匹伐他汀类和依拉普利或其盐组合给药的发明，如后 述实施例所示，在使用KKAy小鼠的评价体系中，与分别单独给与匹 伐他汀类或者依拉普利或其盐的情况相比，两种药剂的并用给药显示 显著改善耐糖能力异常的作用。
KKAy小鼠是II型糖尿病模型，药剂的胰岛素抵抗性改善效果，即 耐糖能力异常改善效果，可以根据是否改善该KKAy小鼠的耐糖能力 异常来评价。因此，本发明的药剂对于产生耐糖能力异常的疾病，特
别是n型糖尿病的治疗有效。
本发明的治疗剂中的匹伐他汀类和依拉普利或其盐的给药形态， 可以根据患者的状态等适当选择，例如可以是散剂、颗粒剂、干浆剂、 片剂、胶囊剂、注射剂等任意一种，这些给药形态可以在匹伐他汀类 和依拉普利或其盐中配合药学许可的载体，采用从业者公知惯用的制 造方法进行制造。
在配制口服固体制剂的情况下，可以加入赋形剂，根据需要加入 粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等，然后采用常 规方法制造片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这种添加剂，可以 是在该领域中通常使用的添加剂，例如，作为赋形剂，可以列举出乳 糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、硅酸等；作为粘合剂，可 以列举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、明胶液、羟丙基纤维素、甲基纤
维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯垸酮等；作为崩解剂，
可以列举出琼脂粉末、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯等; 作为润滑剂，可以列举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等； 作为着色剂，可以列举出P-胡萝卜素、黄色三氧化二铁、焦糖(caramel) 等；作为矫味剂，可以列举出白糖、橙皮等。
在配制口服液体制剂的情况下，可以加入矫味剂、缓冲剂、稳定 剂、保存剂等，采用常规方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。作为 这种添加剂，可以是在该领域中通常使用的添加剂，例如，作为矫味 剂，可以列举出白糖等；作为缓冲剂，可以列举出柠檬酸钠等；作为 稳定剂，可以列举出黄蓍胶等；作为保存剂，可以列举出对羟基苯甲 酸酯等。
在配制注射剂的情况下，可以添加pH调整剂、稳定剂、等渗剂， 采用常规方法制造皮下、肌肉和静脉内注射剂。作为这种添加剂，可 以是在该领域中通常使用的添加剂，例如，作为pH调整剂，可以列举 出磷酸钠等；作为稳定剂，可以列举出焦亚硫酸钠等；作为等渗剂， 可以列举出氯化钠等。
本发明药剂的使用形态没有特别限定，既可以两种药剂同时给药， 也可以隔开间隔分别给药。即，匹伐他汀类和依拉普利或其盐，可以 将两种药剂单一制剂化或者将两种药剂分别制剂化配套(kit)使用。 并且，在将两种药剂分别制剂化的情况下，可以不将两种药剂制成相 同剂形。各成分的给药次数也可以不同。
在本发明中，在将两种药剂制成单一制剂给药的情况下，匹伐他 汀类和依拉普利或其盐的配合比，以质量比计优选为1 : 0.05 1 : 50
的范围，更优选为i : o.i i : io的范围。
在本发明中，两种药剂的给药量根据症状适当选择，匹伐他汀类
每日给药0.1 50mg，优选为l 20mg;依拉普利或其盐每日给药l 50mg，优选为2.5mg 20mg。并且，给药可以是1日1次，也可以分 为2次以上给药。 实施例
下面，列举实施例进一步说明本发明，但本发明不限定于这些实 施例。
实施例1
采用以下的试验方法对于将匹伐他汀钙(以下记为匹伐他汀)和 马来酸依拉普利并用给药时对耐糖能力异常的影响进行评价。
1. 供试动物和饲养环境
将10周龄的KKAy雄性小鼠(日本clea株式会社)用于试验。通 过实验期间，在维持明暗循环(利用室内光的明亮时间上午7时 下午7时)、温度23士3"、湿度55±15%的饲养室中词养，使其自由 摄取固体饲料(CE-2:日本dea株式会社)和自来水。
2. 制剂配制
匹伐他汀和马来酸依拉普利悬浊在羧甲基纤维素(岩井化学株式 会社)的0.5质量％的水溶液中，进行配制，使得匹伐他汀为lmg/mL， 马来酸依拉普利为0.1mg/mL。并且，因为匹伐他汀含有9.43%的水， 所以，称量给药量1.1质量倍进行补正。悬浊液在遮光瓶中冷藏(4°C) 保存，每7天进行配制。
3. 试验方法
将24只KKAy小鼠随机分为以下4组(每组6只)，即，对照组、 匹伐他汀单独(10mg/kg)组、马来酸依拉普利单独(lmg/kg)组、以 及匹伐他汀(10mg/kg)和马来酸依拉普利(lmg/kg)并用组。两种药 剂在21天内分别1日1次反复口服给药lmL/kg，对于对照组口服给 与羧甲基纤维素钠0.5质量Q/^水溶液(10mL/kg)。所有组均在从最终 给药断食18小时后，进行口服葡萄糖负荷试验。即，切断尾部前端3mm 左右，使之出血，立刻用Medisafe Reader (GR-101， terumo株式会社) 测定血中的葡萄糖浓度。在测定后，口服给与葡萄糖水溶液 (2g/10mL/kg)，在15、 30、 60、 120分钟后，采用相同方法测定血中 葡萄糖浓度。并且，在各组中，算出血中葡萄糖浓度的经时曲线下面 积(AUC)。
4. 统计解析和数据处理方法
对照组和药物给与组之间的多组比较，使用Bartlett的方差分析一 Dimnett的多重比较检验进行，将危险率小于5%评定为存在有意义的差。
5. 结果
在图1中表示直至葡萄糖负荷2小时后的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积)(平均值士标准误差n = 6 ** p<0.05 Dunnett的多重比较检验)。其中，血中葡萄糖浓度的AUC表示血中葡 萄糖的暴露量，所以该值减少成为耐糖能力异常改善作用的指标。 比较例1
代替匹伐他汀，使用与匹伐他汀10mg/kg具有同等程度的血中胆 固醇降低作用的普伐他汀钠(以下记为普伐他汀)50mg/kg，与实施例 同样进行评价。
1. 制剂配制
配制普伐他汀为5mg/mL，此外与实施例同样进行。
2. 试验方法
将24只KKAy小鼠随机分为以下4组(每组6只)，艮卩，对照组、 普伐他汀单独(50mg/kg)组、马来酸依拉普利单独(lmg/kg)组、以 及普伐他汀(50mg/kg)和马来酸依拉普利(lmg/kg)并用组。与实施 例同样进行试验。
3. 统计解析和数据处理方法 与实施例同样进行处理。
4. 结果
在图2中表示直至葡萄糖负荷2小时后的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积)(平均值±标准误差n=6 Dunnett的多重比 较检验)。
以上的试验结果可以归纳出以下结论。
血中葡萄糖浓度的AUC，相对于对照组，匹伐他汀单独组、普伐 他汀单独组和马来酸依拉普利单独组中显示出减少趋势。并且，在并 用组中，在普伐他汀和马来酸依拉普利并用组中，AUC的减少趋势停 滞，看不到并用效果。另一方面，在匹伐他汀和马来酸依拉普利并用 组中，与各自的单独组相比，AUC的减少大幅度增强，即耐糖能力异 常改善作用得到大幅度增强(p<0.05)，该效果具有协同性(匹伐他汀 和马来酸依拉普利并用给药组的相对指数(0.67) <匹伐他汀单独组和 马来酸依拉普利单独组的相对指数的积(0.82))。
因此，可以确认，本发明的匹伐他汀和马来酸依拉普利并用给药，
10与其它的HMG-CoA还原酶抑制药和马来酸依拉普利并用给药相比， 具有显著的耐糖能力异常改善作用。
权利要求
1.一种糖尿病治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和依拉普利或其盐。
2. 如权利要求1所述的糖尿病治疗剂，其特征在于，其为改善胰岛素抵抗性的II型糖尿病治疗剂。
3. 如权利要求1或2所述的糖尿病治疗剂，其特征在于，匹伐他 汀类是匹伐他汀钙。
4. 如权利要求1 3中任一项所述的糖尿病治疗剂，其特征在于， 依拉普利的盐是马来酸依拉普利。
5. —种糖尿病的治疗方法，其特征在于，并用给与匹伐他汀类和 依拉普利或其盐。
6. 如权利要求5所述的治疗方法，其特征在于，糖尿病是起因于 胰岛素抵抗性上升的II型糖尿病。
7. 如权利要求5或6所述的治疗方法，其特征在于，匹伐他汀类 是匹伐他汀钙。
8. 如权利要求5 7中任一项所述的治疗方法，其特征在于，依拉 普利的盐是马来酸依拉普利。
9. 匹伐他汀类和依拉普利或其盐用于糖尿病治疗剂制造的用途。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，糖尿病治疗剂是改善 胰岛素抵抗性的II型糖尿病治疗剂。
11. 如权利要求9或IO所述的用途，其特征在于，匹伐他汀类是匹伐他汀l丐。
12.如权利要求9 n中任一项所述的用途，其特征在于，依拉普利的盐是马来酸依拉普利。
全文摘要
本发明涉及对胰岛素抵抗性显示优异的改善作用的糖尿病治疗剂。该糖尿病治疗剂的特征在于，含有匹伐他汀类和依拉普利或其盐。
文档编号A61P3/10GK101374520SQ20078000385
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月30日 优先权日2006年1月31日
发明者三代泽胜利, 青木太郎 申请人:兴和株式会社;日产化学工业株式会社