用于口服给药的多微粒药物剂型的制作方法

专利名称：：用于口服给药的多微粒药物剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于口服给药的药用活性成分(PA)的改善释放的药物或营养剂型。本发明涉及用于口服给药的剂型，其包含至少一种PA，并且能够在醇溶液中维持PA的改善释放，即该剂型在醇的存在下不会发生剂量倾卸。优选地，本发明涉及释放改善的药物剂型，其释放曲线在醇溶液中不会受到显著影响。本发明更具体地涉及在前一段中提及的类型的剂型，其包含多个储库微粒。本发明更具体地涉及给药期间不建议摄入酒精的药物剂型。本发明还涉及上述药物剂型的制备方法。
背景技术：
：用于给药的释放改善的药物剂型的价值是众所周知的。特别是，由于与速释剂型相比能够维持更长时间的有用血浆PA浓度，因此该剂型能满足更多的治疗需要。另外，该剂型能够避免或限制过量血浆PA浓度的峰的强度和数量，从而减小药物的毒性及其副作用。另外，由于作用的持续时间延长，这些体系能够限制每日剂量单元数，从而减少对患者的束縛并且提高治疗的顺应性。因此人们一直在寻求能够延长药物作用时间的体系，而且这一目标是许多参考文献的主题。Buri、Puisieux、Doelker和Benoit等人*々题为FonwasPAarmacewdgwes7Voi/ve〃asfA/iew尸Aar附aceM&ca/Forms(新药物剂型》的著作，Lavoisier1985,pp175-227,可以在这方面作为参考。已经开发出了释放改善(MR)的剂型以降低血浆峰浓度(C皿x)，特别是对于治疗窗口窄即有效剂量与出现不良反应的剂量相似的PA，目的是使血浆浓度在较长时间内维持在有发生不良反应风险的剂量值以下。还已经开发出这样的剂型，其能够将PA更加稳定和连续地注入机体内，而个体不需要增加剂量单元数。因此，有的剂型在一种剂量单元中含有24h的治疗所需的PA量，这种形式的疗程用于每天4义给药一次。释放改善的药物剂型包括通过包裹PA的包衣膜控制PA释放的体系，这些体系也被称为储库体系。在被称为基质体系的另一组中，PA最初被分散在基于例如聚合物的基质中，通过扩散和侵蚀从片剂中释放。为了避免用于延长释放的PA量的意外速释导致的服药过量，已经进行了大量的研究以确保PA的释放得到有效的控制。这种控制在实践中极其重要，因为正是治疗窗窄的活性物质才最频繁地得益于改善释放的技术。在这种情况下，所述意外速释(剂量倾卸)的效果会与所用技术试图达到的效果正好相反。剂量倾卸可以在例如患者在吞咽单层骨架片之前咀嚼，从而缩短在胃中的緩慢崩解步骤的情形下发生。避免咀嚼带来的风险的有益方式在于制备其中每一微粒均具有释放改善的性质的微粒剂型。多(微)粒剂型的使用降低了大量释放的风险，并且能够减少与胃排空相关的个体间和个体内差异。PCT申请WO-A-96/11675公开了用于口服给予药物和/或营养活性成分(PA)的释放改善的微胶嚢，其粒径小于或等于1000pm。这些^t嚢由被包衣材料包裹的颗粒构成，所述包衣材料由成膜聚合物(乙基纤维素)、疏水性增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂和/或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮聚维酮，PVP)构成。这些微嚢的特征还在于，能够长时间(至少5h)停留在小肠中，并且在这一停留时间内能够使PA的吸收时间比在小肠中的自然通过时间更长。PCT申请WO-A-03/030878公开了多微嚢口服药物剂型，其中PA的释放由双重释放引发机制控制"引发时间"和"引发pH"。这种剂型由包含含有PA的核心的微嚢(200/mi至600/mi)构成，且包有包衣膜(最大40重量％)，所述包衣膜包含具有在中性pH(EudragitL)离子化的官能团的亲水性聚合物A和疏水性化合物B(于40°C至90。C熔化的植物蜡)，其中B/A为0.2至1.5。除基本组分A和B之外，微嚢包衣膜还可以包含其它常规成分，特别是例如-色素；-增塑剂，例如癸二酸二丁酯；-亲水性化合物，例如纤维素及其衍生物，或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；-及它们的混合物。这些例子说明了为避免不同的改善PA释放体系的失败而做出的努力。然而，最近变得明显起来，尽管做了这些努力，但是当MR药物剂型与酒精同时摄入时，大量PA仍然能够过快地释放。因此，美国食品及药物管理局于2005年IO月发表了MR剂型对可能由酒精导致的剂量倾卸的抵抗力的研究对于某些药物值得开展的看法。实际上，最近的研究已经表明，酒精的存在能够加速MR药物剂型所含PA的释放。在第一分析中，这种酒精效应可以通过改善释放的体系的降解或者存在大量酒精时PA溶解度的改变来解释。如果摄入大量的酒精饮料，如果饮料的酒精度高以及如果个体处于空腹状态，这种情形更可能发生，并且后果可能更严重。实际上，在最后一种情况下，胃中会基本上只含有摄入的饮料与少量胃液的混合物。因此，在实践中，酒精与MR药物剂型同时摄入可以导致PA在患者体内的加速并可能;f艮危险的释放。根据PA的类型，该PA的加速释放最好的结果是致使MR药物剂型完全失效，最坏的结果是给患者造成致命的后果。这种有害的释放加速能够引起药物活性的丧失，例如在质子泵抑制剂的情况下，其在酸性胃介质中的过早释放会导致它们的降解，从而使治疗失效。相反地，更危险的情况是某些镇静剂、抗抑郁剂或者鸦片镇痛剂，由于在过量服用时副作用的严重性，因此可导致所述的致命后果。药物中使得PA的大量释放尤其有害的具体基团是与酒精发生有害的药理学相互作用、不相容或者加重副作用的物质的基团。-因此，例如，药物的鸦片止痛基团的不期望效果是能够引起呼吸衰弱；由于错误的途径和通常由酒精滥用引起的吞咽肺病(swallowingpneumopathies)，这会通过4半随的酒并會消耗而力口重。-同样，广泛使用的药物如镇静剂和抗抑郁剂对中枢神经系统有影响(警觉丧失、嗜睡的风险)，所述影响会通过同时消耗酒精而恶化。-还可以提及酒精与抗阻胺剂(镇静效果的增强、嗜睡和注意力分散、眩晕)和与非类固醇抗炎剂或者NSAI(消化道出血风险的增加)的相互作用。对于单层骨架剂型，意外的剂量倾卸使得该剂型所在的消化系统中PA的浓度非常高，而这能够造成损害。酒精存在下的剂量倾卸问题尚未得到满意的解决，尤其是对于多微粒剂型。特别是，需要用于PA口服给药的释放改善的多微粒药物剂型，所述剂型在醇溶液中能够维持PA的改善释放，即在可能对患者造成致命的后果时所述剂型的PA的释放不加速，优选在醇溶液中所述剂型的PA释放曲线无显著影响。发明目的本发明的一基本目的在于提出用于改善至少一种药物或营养活性成分(PA)的释放的多微粒药物剂型，所述剂型用于口服给药并且能够避免或减少由于在给予所述药物剂型期间消耗酒精所引起的剂量倾卸，从而提供更高的治疗安全性和更好的治疗效果。本发明的另一基本目的在于提出用于改善至少一种PA的释放的多微粒药物剂型，所述剂型用于口服给药，并且对于所述剂型，酒精的存在对PA的释放无显著影响。根据本发明的微粒能够被任选地制成片剂、袋剂、胶嚢剂、口服摄取的悬浮剂等。本发明的另一基本目的在于提出用于改善至少一种PA的释放的多微粒药物剂型，所述剂型用于口服给药，并且对于所述剂型，其在常用的不含乙醇的溶出介质中得出的体外PA释放曲线与在加入乙醇的相同介质中得出的释放曲线相似。本发明的另一基本目的在于提出用于改善至少一种PA的释放的多微粒药物剂型，所述剂型用于口服给药，并且在乙醇的存在下，所述剂型的体外释放曲线不会给患者造成致命的后果。本发明的另一基本目的在于提供用于改善至少一种PA的释放的多微粒药物剂型，所述剂型用于口服给药，并且所述剂型相对于国际专利申请WO-A-96/11675和WO-A-03/03878中公开的剂型具有进步，特别是在醇溶液中的行为方面。本发明的另一基本目的在于提出改善至少一种PA的释放的多微粒药物剂型的获得方法，所述剂型用于口服给药，并且其在醇溶液中的体外PA释放曲线无显著影响，或者至少在对患者造成致命后果的风险下PA的释力文不加速。定乂根据本发明的公开内容-缩写"PA，，表示单一活性成分和若干活性成分的混合物。所述PA可以为游离形式，或者为盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶形物、异构体或其它药物可接受的形式；國摄取的酒精可以来自于不同的酒精饮料或饮料，如啤酒、葡萄酒、鸡尾酒、烈酒或它们的混合物；-体外研究时术语"酒精"表示乙醇，术语"醇溶液"或者"醇介质"表示乙醇的水溶液；-术语"羟丙曱纤维素"表示羟丙基曱基纤维素或HPMC;-"储库微粒"表示包含PA的微粒，所述微粒各自被至少一种能够改善PA的释放的包衣膜包裹；-"微粒"特指包含不需要包衣的PA的储库微粒和/或微粒；-体外溶出曲线的绘制如欧洲药典所示(第5版，§2.9.3)，其中描述了常用的溶出介质。为了模拟吸收了大量酒精的个体的胃液，通过加入乙醇改变溶出介质(适量的20体积％至40体积％);-缩写"MR"表示改善的释放；-术语"改善的释放"表示PA的体外释放如下所述在大于0.75h，优选大于lh,特别优选大于1.5h的时间内释放75。/。的PA。释》文改善的药物剂型可以包含例如速释阶段和緩释阶段。改善的释放可以特别地是延长和/或延迟释放。释放改善的药物剂型在本领域中众所周^口；参,照，#j:i口,Remington:scz'ewcej3rac"ceo//Afl/7wac少(药剂学科学与实践)，第19版，Mack出版公司，宾夕法尼亚，美国；-"速释"是指释放不是改善释放的类型，并表示通过速释剂型使大部分PA在较短的时间内释放，例如，在0.75h内释放至少75%的PA，优选为30min内；-根据本发明的多微粒口服药物剂型由大量粒径小于1毫米的微粒构成。除非另有说明，本公开内容中涉及的微粒直径为体积平均直径。这些多微粒剂型可以转变为单层口服药物剂型，如片剂、胶嚢剂、袋剂和可重构的悬浮剂；-两种溶出曲线的相似性使用欧洲药物评价机构(EuropeanDrugEvaluationAgency)的"Qualit6desproduits&liberationmodifi6e，，("Qualityofmodified-releaseproducts(释放改善的制品的质量)，，)文件中定义的相似性因子f2进行评估，参考文献CPMP/QWP/604/96(附件3)。&值在50至100之间表示两种溶出曲线相似；-"剂量倾卸"应当理解为口服后剂量的立即和不期望的释放。发明简述值得赞扬的是，本发明人已经发现了能够消除或减少在醇溶液中观察到的PA释放曲线的改变的制剂。本发明人已经开发出了对酒精诱导的剂量倾卸具有抵抗力的MR药物剂型。这种优点能够得到证实，特别是在重现所期望的体内的物理化学特征的条件下。豪饮是以高消耗为特征的酒精中毒形式，通常在周末进行，与长期戒酒或节制相互交替，在某些地区已经成为日益广泛的社会活动，因此，已经摄入了大量酒精的患者体内的MR药物剂型中包含的PA剂量的意外释放的风险也已经平行地增加。本发明人研究了在酒精存在时各种MR药物剂型的敏感性。选择用于测量MR药物剂型对酒精诱导的剂量倾卸的抵抗力的方法为，通过在溶出介质中加入乙醇，例如，浓度为20%或40%(v/v)，来改变常^L溶出实—险以1更用于MR药物剂型。最终体积的量级为50至900ml。对于许多MR药物剂型，人们观察到同时给予所述剂型与酒精性饮料导致了PA释放的不期望的加速。为了解决这种问题，本发明涉及用于口服给药的至少一种药物PA的释放改善的新颖多微粒药物剂型，其特征在于，所述剂型能够在醇溶液中维持PA的改善释放，优选地，其特征在于其释放曲线在醇溶液中无显著影响。更准确地说，本发明涉及包含至少一种PA的释放改善的储库型微粒的口服药物剂型，所述剂型在乙醇存在下对PA的立即的剂量倾卸有抵抗力。优选地，根据本发明的包含在水溶出介质和醇溶液中改善至少一种PA的释放的储库型微粒的口服药物剂型的特征在于，在醇溶液中释^t50%PA所需的时间-与在无醇的水介质中释》文50。/oPA的时间相比，减少不超过3倍；画优选与在无醇的水介质中释》文50%PA的时间相比，减少不超过2倍；-优选与在无醇的水介质中释放50%PA的时间相比，减少不超过1.5倍；-优选根据上述定义的相似性因子f2，与在水介质中所用的时间相似；-或者比在无醇的水介质中释放50%PA所用的时间更长。根据本发明的药物剂型包含储库型微粒和至少一种试剂D,所述试剂D为药物可接受的化合物，其在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或能力比在醇溶液中大。储库微粒的平均粒径优选小于2000/mi，更优选为50至800/xm，更优选为100至600]tmi。而且，各储库微粒由包含PA并被包衣膜包裹的核心构成，所述包衣膜包含-至少一种不溶于消化道流体的聚合物A;-至少一种增塑剂B;-和任选地至少一种表面活性剂C。附图简述图1:包衣微粒的结构示意图。图2:包衣微粒的结构示意图。图3:包含微粒和作为粘合剂的试剂D的丸剂或者颗粒剂的结构示意图。图4:含有微粒的包衣片的示意图。图5:被基于试剂D的包衣膜包裹的包含微粒的胶嚢示意图。图6:实施例1中制备的阿昔洛韦胶嚢的溶出曲线。图7:实施例2中制备的二曱双胍胶嚢的溶出曲线。图8:实施例3中制备的阿昔洛韦胶嚢的溶出曲线。图9:实施例4中制备的二甲双胍胶嚢的溶出曲线。图10:接触15min后，羟乙酸淀粉钠(Primoje，/Avebe)在水中(图10A)和醇溶液中(图IOB)的行为。图ll:接触15min后，瓜尔胶(Grindsted⑧Guar/Danisco)在水中(图11A)和醇溶液中(图IIB)的行为。图12:接触30min后，羟丙基曱基纤维素(Methoce1⑧E5/Dow)在水中(图12A)和醇溶液中(图12B)的4亍为。图13:实施例6中制备的二曱双胍胶嚢的溶出曲线。发明详述根据本发明的口服药物或营养剂型包含储库型微粒，并且在水溶出介质和醇溶液中都能够改善PA的释放。根据本发明的这种剂型为多凝:粒，即该剂型除了其它的以外还包含包衣或膜包衣的包含PA的核心的储库微粒。这种PA核心或PA微粒可以是-粉状的粗品(纯品)PA,和/或-与各种其它成分混合的PA的基质颗粒，和/或-载体化颗粒(supportedgranule),例如被至少一种含PA的层包裹的诸如纤维素或糖的惰性载体。对于基质颗粒，基质含有PA并任选地含有其它药物可接受的赋形剂，如粘合剂、表面活性剂、崩解剂、填充剂和控制或调节pH的试剂(緩冲剂)。对于载体化颗粒，惰性载体能够由蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物构成。惰性载体也能够是纤维素微球或任何其它药物可接受的赋形剂颗粒。有利地，惰性载体的平均粒径为1至800jnm，优选为20至500/mi。除PA之外，活性层能够任选地包含一种或多种药物可接受的赋形剂，如粘合剂、表面活性剂、崩解剂、填充剂和控制或调节pH的试剂(緩冲剂)。根据本发明的剂型能够包含除储库颗粒之外的PA微粒，可能的实例是用于PA的速释的微粒。后者能够是例如与可用于根据本发明的储库微粒的制备中的那些类型相同并且包含一种或多种PA的未包衣的PA孩t粒。另外，构成根据本发明的剂型的微粒组(储库微粒和/或未包衣的微粒)能够由不同的孩i:粒群组成，这些微粒群至少在包含于所述微粒中的PA的性质上和/或在包衣料的组成上和/或包衣膜的厚度上彼此不同。在第一实施方案中，至少有某些用于改善PA释放的微粒，每一所述微粒都含有被至少一种能够改善PA的释放的包衣膜包裹的PA微粒。优选地，PA微粒是包含PA和一种或多种药物可接受的赋形剂的颗粒。在第二实施方案中，至少有某些用于改善PA释放的微粒，每一所述微粒都含有惰性载体、至少一种包含PA并包裹惰性载体的活性层和至少一种能够改善PA释放的包衣膜。综上所述，各个储库微粒都由包含PA并被包衣膜包裹的核心构成。该包衣膜控制PA的改善释》文。它包含-至少一种不溶于消化道流体的聚合物A;-至少一种增塑剂B;-和任选地至少一种表面活性剂C。储库微粒的包衣膜包含不溶于消化道流体的聚合物A，其量为除去试剂D的包衣膜重量的70%至95%,优选75%至95%，特别优选80%至95%。聚合物A优选选自下列物质-水不溶性纤维素衍生物，-(曱基)丙烯酸(共)聚物衍生物，-及它们的混合物。特别优选地，聚合物A选自下列物质乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、季铵基曱基丙烯酸酯共聚物A型和B型(EudragitRS、EudragitRL、EudragitRSPO、Eudragit⑧PLPO)、聚(曱基)丙烯酸酯(Eudrag^NE30D)及它们的混合物，特别优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素。储库孩i粒的包衣膜中增塑剂B的量为1%至30%w/w，优选2%至25。/。w/w，特别优选5%至20%，按除去试剂D的包衣膜重量计。增塑剂B特别地选自下列物质-甘油及其酯，优选选自乙酰化甘油酯、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，-邻苯二曱酸酯，优选选自邻苯曱二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻笨二曱酸二曱酯、邻苯二曱酸二辛酯，-柠檬酸酯，优选选自乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、拧檬酸三乙酯，-癸二酸酯，优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯-己二酸酯，-壬二酸酯，-苯曱酸酯，-三氯叔丁醇，-聚乙二醇，-植物油5隱反丁烯二酸酯，优选反丁烯二酸二乙酯，-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，_草酸酯，优选草酸二乙酯，-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，_丁酸酯，-十六醇酯，-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，-蓖麻油(这是特别优选的)，-及它们的混合物。储库微粒的包衣膜中表面活性剂C的量为0%至30%w/w，优选0%至20%w/w,更优选5%至15%，按除去试剂D的包衣膜重量计。表面活性剂C优选选自下列物质-脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选十二烷基硫酸钠和辛丁酯磺酸钠，-聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，-聚氧乙烯化的脱水山梨醇酯，-聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，-硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、镁、铝或锌，-聚山梨醇酯，-硬脂基反丁烯二酸盐，优选硬脂基反丁烯二酸钠，-山嵛酸甘油酯，-苯扎氯铵，-溴化十六烷基三曱铵，-及它们的混合物。单层或多层包衣膜能够包含在包衣领域中常用的各种其它佐剂，例如色素、着色剂、填充剂、消泡剂等。在本发明的一具体实施方案中，通过储库微粒控制PA的改善释放的包衣膜由单一的层或单一的膜包衣构成。这简化了它们的制备并限制了包衣率。有利地，包衣膜有足够的机械强度来避免在有机体中撕裂和/或爆裂，直到PA的释放结束。包衣膜甚至在完成PA的洗脱之后仍能保持其物理完整性的这种能力特别地在包衣膜的厚度为2/mi至100]Ltm，即包衣率(除去试剂D的包衣膜的重量相对于微粒总重的)为3%至85%的包衣膜中祐:观察到。重要的是，被要求改善释放的药物剂型的其它说明书没有获得醇抵抗力的功能性。特别是，根据本发明的药物剂型能够适用于在水中具有不同溶解度的多种PA，例如，溶解度为每升百分之几毫克至每升数百克。另外，根据本发明的药物剂型能够调整PA的释放，使之处于不同的时间段，例如lh至30h，优选2h至16h。通过改变包衣膜的组成和/或厚度特别是和/或微粒的平均粒径来调整释放时间是本领域技术人员能够理解的。试剂D是在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或能力比在醇溶液中大的药物可接受化合物。它能够是-在水中的溶解速率比在醇溶液中大的化合物；-在水中可溶而在醇溶液中不溶的化合物；-在水和醇溶液中均不溶，但是在水中比在醇溶液中更易膨胀或膨胀更快的化合物。优选地，试剂D选自下列物质-交联羧基烷基纤维素交联羧曱基纤维素(例如交联羧曱纤维素钠)，-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，-(羟基)(烷基)纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素[或HPMC]),-羧基烷基纤维素(例如羧曱基纤维素)及其盐，-纤维素(粉末或微晶)，21=波拉克林钾，。多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)或改性淀粉(例如用羟乙酸钠改性)，海藻酸及其盐，如海藻酸钠，瓜尔胶，角叉菜胶，普鲁兰多糖，果胶，壳聚糖及其衍生物，及它们的混合物，-蛋白，例3p:明胶，白蛋白，酪蛋白，乳球蛋白，及它们的混合物，國粘土如膨润土、锂藻土(laponite)，-及它们的混合物。特别优选地，试剂D选自下列物质-羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素[或HPMC])，-瓜尔胶，陽角叉菜月交，-普鲁兰多糖，-及它们的混合物。试剂D能够以不同的方式4皮此4壬选组合地加入才艮据本发明的药物剂型中。它可以是-PA核心(或未包衣的PA孩i粒)的组分之一，即在;f鼓粒的惰性载体中，和/或在包含PA的层中，沉积于微粒的惰性载体上，和/或在包含PA的颗粒中；-和/或微粒的包衣膜的组分之一；-和/或与微粒混合；-和/或单层剂型的外部组分之一(例如胶嚢的组分、片剂或胶嚢的包衣膜的组分)。在本发明的第一实施方案中，试剂D存在于PA核心或者未包衣的PA」微粒中。优选地，存在于樣吏粒核心中的试剂D的量为PA核心总重的5%至70%,优选15%至60%。在本发明的第二实施方案中，试剂D在微粒的包衣膜中。在这种情况下，试剂D能够在控制扩散的包衣膜内侧或者外侧单独构成包衣层。也能够将其与控制PA的改善释放的包衣膜的组分A、B和任选的C混合。优选地，存在于包衣膜中的试剂D的量为包衣膜总重的3%至30%,优选10%至20%。以优选的方式选择下列化合物聚合物A为乙基纤维素，增塑剂B为蓖麻油，表面活性剂为聚山梨醇酯，试剂D选自瓜尔胶、轻丙曱纤维素[或HPMC]、羧甲基纤维素钠、普鲁兰多糖、羟乙酸淀粉及它们的混合物。在第三实施方案中，试剂D包含于包含微粒的颗粒剂或丸剂或片剂的粘结相中。颗粒剂、丸剂或片剂可通过本领域的技术人员已知的技术制备，例如制粒、挤出或者压缩。存在于与微粒的混合物中的试剂D的量为混合物总重的2%至30%w/w，优选5%至25%w/w，特别优选5%至20%w/w。在第四实施方案中，试剂D是构成包含微粒的胶嚢的材料的组分之一。例如，胶嚢为基于试剂D的胶嚢形式，优选基于普鲁兰多并唐、羟丙曱纤维素[或HPMC]或它们的混合物。在第五实施方案中，试剂D在沉积于含有微粒的胶嚢或者含有微粒的片剂上的包衣膜中。例如，胶嚢基于明胶而且包衣膜含有羧曱基纤维素钠作为试剂D,其量基于空胶嚢的重量优选为25%w/w的羧曱基纤维素钠。对于第四和第五实施方案，可以在胶嚢或者片剂上沉积盖层(finishinglayer)。对于试剂D而言，五种实施方案能够相互组合。也可以每一实施方案都并入不同的试剂D。优选地，根据本发明的剂型由一种剂型或都含有微粒的若干相同剂型组成(例如片剂、胶嚢剂或袋剂)。根据本发明的剂型还能够是在服用之前用粉末和水重构的多剂量口服悬浮液。根据本发明的剂型还能够是含有片剂的胶嚢，所述片剂含有PA的储库微粒；片剂能够含有一种或多种试剂D，胶嚢能够用一种或多种试剂D进4亍包衣。有利地，用于改善PA释放的包含微粒的剂型还包含常规的药物可接受的赋形剂，例如，可用于使微粒以片剂形式呈现的赋形剂。特别地，这些赋形剂能够是-压片助剂如微晶纤维素或甘露醇，-着色剂，-崩解剂，-助流剂，如滑石粉或硅胶，-润滑剂如山嵛酸甘油酯或者硬脂酸盐，-矫味剂，-防腐剂，-及它们的混合物。根据本领域中技术人员已知的技术和制剂，能够对最终的药物剂型，如片剂或者胶嚢进行包衣以改善其外观颜色、外形、，朱道掩盖等。根据本发明的基于PA的新颖药物剂型在结构、外观和组成上是具有创新性的，并且能够用于口服给药，特别是单一日剂量。在一种及同种胶嚢中、一种及同种片剂中或一种及同种用于悬浮后口服的粉末中混合至少两种类型的具有不同PA释放动力学(例如速释和改善释放)的微粒是有利的。混合每一都含有根据其自身的释放曲线释放的不同PA的两种(或多种)类型的微粒也是有利的。因此，本发明特别涉及多微粒药物剂型，其特征在于其含有多个微粒群，所述群至少在所含PA的性质上和/或包衣膜的组成上和/或包衣膜的厚度上和/或试剂D的位置上彼此不同。本发明还涉及多微粒药物剂型，其包含至少两种不同类型的具有不同的PA释放动力学的微粒，例如，具有速释和改善的释放或其它根据不同的释放动力学使释放改善的微粒。本发明还涉及多微粒药物剂型，其另外包含若干PA的混合物，每一PA均包含于具有相同或者不同释放动力学的微粒中。没有加以限制的意思，但是必须强调，根据本发明的药物剂型的特别价值在于，能够被制成包含100(—百)至500,000含有PA的储库微粒的每日单次口服剂量。另外，本发明涉及如上定义的微粒用于制备多微粒口服药物或营养剂型的用途，优选片剂、悬液后口服的粉末或者胶嚢。最后，本发明还涉及改良的治疗方法，其在于给予在酒精存在下发生剂量倾卸的风险方面更安全的药物剂型。根据其另一特征，本发明还涉及如上定义的微粒本身。本发明还涉及如上定义的根据本发明的药物剂型的制备方法，所述方法基本由下述几个步骤构成a)制备PA核心(未包衣的微粒)-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂挤出/滾圆；和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂湿法制粒；和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂压制；和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂以水或有机溶剂的分散液或者溶液的形式喷涂于惰性载体或者试剂D的颗粒上；和/或-PA粉末或晶体(crystal)的过筛；b)制备PA的储库微粒-在流化床中将含有一种或多种化合物A和B并任选含有一种或多种化合物C和/或D的溶液或分散液喷涂于PA微粒上；该PA孩i库立可以预先用一种或者多种试剂D进行包衣；包衣的PA微粒能够4壬选地用一种或多种试剂D进行包衣；和c)制备最终的药物剂型-将PA储库微粒与试剂D制粒和/或挤出/滚圆以便加入胶嚢或袋剂中；或-将PA储库微粒任选地与一种或多种试剂D和药物可接受的赋形剂混合制成片剂；这种片剂能够任选地在鼓式包膜机(coatingdrum)中包裹一种或多种包含试剂D和/或药物可接受的赋形剂的层；或-将PA储库微粒加入胶嚢中；该胶嚢能够任选地在鼓式包膜机或流化床中包裹一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂；或-将PA储库微粒任选地与一种或多种试剂(D)和/或药物可接受的赋形剂加入袋剂中；或-将含有PA储库微粒的片剂加入胶嚢中，该片剂含有一种或多种试剂D并且该胶嚢能够用一种或多种试剂D进行包衣。以下是使得本发明的剂型能够以简单经济的方式生产的有利的一般方法学。本发明的实施不依赖于PA在水中的溶解度。在美国食品及药物管理局的^fopAa/Twacei/Z/csC7aswycariow/Sywem(生物制药学分类系统)(AmidonGL.ea/."Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticsdrugclassification:thecorrelationofWvodrugproductdissolutionandz'v/vobioavailability(生物制药学药品分类的理论基础体内药物溶出度和体内生物利用度的相关性)"，尸/mnwflceM"ca/及esearc/1，1995,vol.12,413-420)中，根据其溶解性，定义了四种类别的PA。根据本发明，能够使用属于这些不同类别的PA。有利地，根据本发明的包含于包衣微粒中的PA选自下列活性物质家族中的至少一种治疗酒精滥用的药剂、治疗阿尔茨海默病的药剂、麻醉剂、治疗类肢端肥大症的药剂、止痛剂、平喘剂、治疗过敏的药剂、抗癌剂、抗炎剂、抗凝血剂和抗血栓形成的药剂、抗痉挛剂、抗癫痫剂、抗4唐尿病剂、止吐剂、抗青光眼剂、抗组胺剂、抗感染剂、抗帕金森病剂、抗胆碱能剂、止咳剂、碳酸酐酶抑制剂，心血管剂低脂血症治疗剂、抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂、血管保护剂和胆碱酯酶抑制剂、治疗中才区^f申经系统紊乱的药剂、中枢神经系统兴奋剂、避孕剂、受胎剂、分娩诱导剂和抑制剂、治疗嚢肿性纤维化的药剂、多巴胺受体兴奋剂、治疗子宫内膜异位的药剂、治疗勃起功能障碍的药剂、治疗不孕症的药剂、治疗胃肠道紊乱的药剂、免疫调节剂和免疫抑制剂、治疗记忆紊乱的药剂、抗偏头痛剂、肌肉迟緩剂、核苷类似物、治疗骨质疏松症的药剂、拟副交感神经剂、前列腺素，心理治疗剂镇静剂、催眠剂、镇定剂、安定剂、抗焦虑剂、精神振奋药和抗抑制剂，治疗皮肤病的药剂、类固醇和激素、安非他明、食欲减退剂、非镇痛剂的止痛剂(non-analgesicpainkillers)、抗癫痫剂、巴比妥酸盐、苯二氮卓、催眠剂、轻泻剂和精神病治疗剂。治疗酒精滥用的药剂的实例是二钾氯氮卓、利眠宁、地西泮、戒酒硫、羟溱、环丙曱羟二羟吗啡酮，及其盐、酯、水合物、多晶形物和异构体。麻醉剂的实例是利多卡因、咪达唑仑，及其盐、酉旨、水合物、多晶形物和异构体。止痛剂和/或抗炎剂的实例是对乙酰氨基酚、阿司匹林、丁丙诺啡、丁啡喃、塞来考昔、氯法齐明、胆碱、氯压定、可待因、双氯芬酸、二氟尼柳、双氢可待因、双氢麦角胺、双氢吗啡、乙基吗啡、依托度酸、依来曲普坦、依他佐辛、麦角胺、芬太尼、非诺洛芬、透明质酸、氢可酮、氢化吗啡酮、hylan、异丁苯丙酸、茚甲新、酮咯酸、酮替芬、左美沙酮、烯丙左吗喃、左吗喃、利多卡因、曱灭酸、美洛昔康、曱基哌啶、美沙酮、吗啡、萘丁美酮、平痛新、纳洛酮、纳曲酮、曱氧萘丙酸、那拉曲坦、奈法唑酮、去曱美沙酮、苯噁丙酸、羟考酮、羟氢吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、phenpyramide、哌腈咪特、吡罗昔康、丙氧吩、利扎曲坦、酮洛芬、舒林酸、舒马曲坦、t6bacone、痛立定、托美汀、曲马朵、佐米曲普坦，及其盐、酯、水合物、多晶形物和异构体。平喘剂的实例是阿鲁司特、氮卓斯汀、布那司特、西那司特、克罗米腈、色甘酸、乙诺司特、双丁噁胺(isambxole)、酮替芬、levcrom6kaline、洛度沙胺、孟鲁司特、昂哇司特、奥沙巴峻、奥沙米特、吡前列素钾、匹罗酯、泊比司特、乙二胺、普仑司特、喹唑司特、瑞吡司特、利托司特、硫鲁司特、四唑司特葡甲胺、噻拉米特、硫苯司特、托鲁司特、曲尼司特、维鲁司特、维罗茶碱、扎鲁司特，及其盐、酯、水合物、多晶形物和异构体。抗癌剂的实例是盐酸阿霉素、阿地流津、别嘌醇、六曱蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、门冬酰胺酶、倍他米松、贝沙罗汀、比卡鲁胺、争光霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫斯汀、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、结合雌激素、可的松、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴。秦、柔红霉素、更生霉素、地尼白介素、地塞米松、淅皮海绵內酯、紫杉醇、多柔比星、61oposidem、表柔吡星、重组人红细胞生成素(6po6tine)、埃坡霉素(6pothilones)、雌莫司汀、酯化雌激素、乙炔基雌二醇、依托泊甙、依西美坦、flavopirdol、氟康唑、氟氘丙氨酸、氟尿嘧啶、氟他胺、氟尿苷、吉西他滨、六甲蜜胺、氢化可的^K羟基脲、异环磷酰胺、16miposide、来曲唑、亮丙瑞林、左咪唑、左曱状腺素、洛莫司汀、二氯曱基二乙胺、美法仑、巯基嘌呤、甲地孕酮、曱氨蝶呤、曱泼尼龙、曱基睾酮、光辉霉素、丝裂霉素、邻对二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、米托唑胺、突变霉素、尼鲁米特、帛米酸、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔钠、脱氢皮质醇、曱基爷肼、司莫司汀、链佐星、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、疏鸟嘌呤、雷替曲塞、托瑞米芬、维A酸、司莫司汀、链脲霉素、verteprofine、长春;咸、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨，及其盐、酯、水合物、多晶形物和异构体。抗凝血剂和抗血栓形成剂的实例是华法;N^达那肝素、前列地尔、阿那格雷(anagralide)、阿加曲班、阿前列素、贝前列素(b6taprost)、卡莫格雷、西洛他唑、克林前列素、氯吡格雷、氯克罗孟、皮肤素、水蛭素突变体、多米曲班、屈他维林、前列环素、夫雷非班、加贝酯、伊洛前列素、伊波格雷、拉米非班、来达非班、来匹卢定、左西孟旦、来昔帕泛、美拉加群、那法格雷、萘莫司他(nafamostsat)、尼唑苯酮、奥波非班(orbifiban)、奥扎格雷、帕及格雷、quinobendan、沙才各雷酯(sarpogralate)、沙替格雷、西孟旦、噻氯匹定、伐哌前列素、替罗非班、珍米洛非班、Y20811，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。抗痉挛剂的实例是卡马西平、氯硝西泮、cloraz6pine、地西泮、双丙戊酸、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉莫三。秦、左乙拉西坦、劳拉西泮、美芬妥英、曱苯巴比妥、曱巴比妥、曱琥胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、朴米酮、遙加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺，及其盐、S旨、水合物、多晶型物和异构体。抗糖尿病剂的实例是阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、二曱双胍、米格列醇、那格列奈、奥利司他、M丁脲、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲磺丁脲、曱磺环己脲、托瑞司他、曲格列酮、伏格列波糖，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。止吐剂的实例是阿普唑仑、苯喹酰胺、苯扎托品、倍他司汀、氯丙嗪、地塞米松、二苯哌丁醇、乘晕宁、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌丁苯、劳拉西泮、美其敏、曱泼尼龙、曱氧氯普胺、昂丹司琼、奋乃静、曱哌氯丙嗪、异丙嗪、东莨菪碱、tributine、石克乙p底丙。秦(tri6thylp6razine)、三氟丙"秦、曲美千胺、4乇烷司琼，及其盐、S旨、水合物、多晶型物和异构体。抗青光眼剂的实例是阿普诺辛、达旅唑、地匹福林、拉坦前列素、氧菲辛酯、pimabine，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。抗组织胺剂或]3-受体兴奋剂的实例是乙酰丙溱、阿伐斯汀、activastine、沙丁胺醇、阿列马噢、安他唑啉、氮卓斯汀、比托特罗、舒尔法、千达明、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、西咪替丁、桂利嗪、氯马斯汀、氯苯达诺、cycloheptazine、塞庚啶、二苯沙。秦、苯海拉明、多他利溱、麻黄碱、依匹斯汀、肾上腺素、乙基去曱肾上腺素、氯苯已基戊二醇、非诺特罗(fenpot6ro1)、非索芬那定、氟比洛芬、羟嗪、乙基异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、酮咯酸、左西替利嗪、左美丙溱、氯雷他啶、美会他嗪、异丙踹宁、尼普拉嗪、奥沙米特、奥索马嗪、苯肾上腺素、去曱麻黄碱、吡布特罗、异丙嗪、伪麻黄碱、吡拉明、雷尼替丁、沙美特罗、特布他林、特非那定、曲尼司特、黄嘌呤衍生物，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。抗感染剂，尤其是抗生素、抗真菌和抗病毒剂的实例是阿巴卡韦、无环鸟苷、阿苯达唑、三环癸胺、两性霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、氨基水杨酸、羟氨千青霉素、氨节青霉素、氨普那韦、阿托伐醌(atovaquine)、阿齐霉素、氨曲南、头孢克洛、头孢羟氨千、头孢峻啉、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊將酯、头孢丙烯、头孢布坦、头孢氨千、氯喹、西多福韦、西司他丁、环丙沙星、曱红霉素、克拉维酸、氯林可霉素、达福普汀、氨苯砜、柔红霉素、地拉韦"定、去曱金霉素、去羟肌苷、强力霉素、阿霉素、依发韦仑、依诺沙星、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、泛昔洛韦、氟康唑、氟胞嘧啶、膦甲酸、更昔洛韦、加替沙星、灰黄霉素、羟基氯喹、茚地那韦、异烟肼、伊曲康唑、伊维菌素(ivermectil)、酮康哇、拉米夫定、左氧氟沙星、利奈烷酮(linizolide)、洛美沙星、氯碳头孢、曱苯咪唑、甲氟喹、乌洛托品、曱硝哒唑、二曱胺四环素、莫西沙星、萘啶酸(acidenalidixique)、奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、呋喃妥因(nitrofUrantoi'ne)、诺氟沙星、氧氟沙星、奥塞米韦、土霉素、青霉素V、培氟沙星、吡会酮、吡溱酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、quinupristine、利托那韦、三哇核苷、利福布汀、利福平、金刚乙胺、沙奎那韦、司帕沙星、司他夫定、链霉素、新诺明、四环素碱、特比萘芬、四环素、噻苯咪唑、托普霉素、曱氧爷氨嘧啶、三乙酰竹桃霉素、曲伐沙星、伐昔洛韦、万古霉素、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。抗帕金森病剂的实例是三环癸胺、阿屈利特、阿替克林、苯扎托品、比哌立登、布索芬新、溴麦角环肽、布地品、卡麦角林、CHF-1301、dihydrexidine、恩他卡朋、左旋多巴乙酯、咪唑克生(idazoxane)、iom6topane、拉扎贝胺、美左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴、莫非吉兰、莫昔普令、培高利沐普拉克索、喹洛雷、雷沙吉兰、罗匹尼罗、s61igilin&他利克索、托卡朋、安坦，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。抗风湿病剂的实例是硫唑噤呤、倍他米松、塞来考昔、环孢霉素、双氯芬酸、羟基氯喹、消炎痛、巯基琥珀酸、曱泼尼龙、曱氧萘丙酸、青霉胺、吡罗昔康、脱氢皮质醇、柳氮磺胺嘧啶，及其盐、其酯、7jC合物、多晶型物和异构体。血小板聚集抑制剂的实例是阿那格雷、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双密达莫、前列环素、埃替非巴肽、噻氯匹定、替罗非班(tinofiban)，及其盐、酉旨、7JC合物、多晶型物和异构体。镇痉剂和抗胆碱能剂的实例是阿司匹林、阿托品、双氯芬酸、莱菪碱、m6soprosto1、美索巴莫、苯巴比妥、东蒗菪碱，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。止咳剂的实例是对乙酰氨基酚、阿伐斯汀、苯佐那酯、贝拉康坦、溴苯那敏、咖啡因、calfactant、喷托维林、氯苯那敏、可待因、colfUsc6rine、美沙芬、抗敏安、非索芬那定、guaph纽6sine、异丙踹宁、孟鲁司特、pentoxypMline、苯肾上腺素、去甲麻黄碱、吡布特罗、伪麻黄碱、吡拉明、特布他林、茶碱、扎鲁司特、齐留通，及其盐、S旨、水合物、多晶型物和异构体。碳酸酐酶抑制剂的实例是乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、杜塞酰胺、醋曱唑胺、司佐胺，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。心血管药物，特别是低脂血症治疗剂、抗心率失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂和血管保护剂的实例是醋丁洛尔、腺苦、胺硤酮、阿米洛利、氨氯地平、硝酸戊酯、阿替洛尔、阿伐他汀、苯那普利、苄普地尔、倍他洛尔(b6taxal01)、比索洛尔、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛尔(cart纽olol)、卡维地洛、西立伐他汀、氯p塞酮、氯噻唑(chlorthiazole)、降固醇酸、可乐宁、考来替泊、考来维仑(colos6v61am)、地高辛、地尔硫卓、双异丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多沙唑嗪、依那普利、前列环素、依普罗沙坦、艾司洛尔、依他尼酸酯、赤癣醇基、非洛地平、f6noidapam、福辛普利、氟卡尼、呋塞米、氟伐他汀、吉非贝齐、双氢克尿塞、氢氟瘗溱、伊布利特、吲达帕胺、异山梨醇、厄贝沙坦、拉贝洛尔、拉西地平、赖诺普利、洛沙坦、洛伐他汀、四曱双环庚胺、美4乇洛尔、间羟胺、m6tazolone、m6thylchlothiazide、曱基多巴、甲基酪氨酸、美西律、midrodine、米利酮、莫西普利、纳多洛尔、烟酸、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、硝化甘油、苯氧节胺、培哚普利、多噻溱、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因酰胺、普罗帕酮、心得安、quanfacine、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、昔伐司丁、曱磺胺心定、安体舒通、替米沙坦、特拉唑漆、p塞吗洛尔、tocai'namide、托拉塞米、群多普利、氨苯喋啶、曲匹地尔、缬沙坦，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。血管扩张剂的实例是腺苷、阿尔维林、咖啡因、二氢麦角科尔宁、依那普利、依诺西酮、伊洛前列素、保妥汀、利多氟溱、尼卡地平、尼莫地平、尼克酸、罂粟碱、匹鲁卡品、沙丁胺醇、茶碱、群多普利、乌拉地尔、长春蔓胺，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。胆碱酯酶抑制剂的实例是多奈哌齐、新斯的明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其盐、S旨、水合物、多晶型物和异构体。中枢神经系统兴奋剂的实例是咖啡因、多沙普仑、右安非他明(dexoamph6tamine)、多奈哌齐、甲基苯丙胺、哌曱酯、莫达非尼、新斯的明、匹莫林、芬特明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。避孕剂的实例是去氧孕烯(d6sogestral)、乙炔基雌二醇、炔诺醇、左曱基炔诺酮、曱孕酮、炔雌醇曱醚、炔诺肝酯、炔诺酮、曱基炔诺酮，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。治疗嚢肿性纤维化的药剂的实例是胰脂肪酶、托普霉素，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。多巴胺受体兴奋剂的实例是三环癸胺、卡麦角林、非诺多泮、培高利特、pramipezal、罗匹尼罗，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。治疗子宫内膜异位的药剂的实例是达那唑、炔诺酮，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。治疗勃起功能障碍的药剂的实例是西地那非、他达拉非、伐地那32非、育亨烯，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。治疗不孕症的药物的实例是氯米芬、孕酮，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。治疗胃肠道紊乱的药剂的实例是阿洛司琼、比沙可啶、碱式水杨酸铋、塞来考昔、西咪替丁、difoxine、地芬诺酯(diph6oxylate)、多库酯、埃索美拉唑、法莫替丁、溴环扁吡酯、兰索拉唑、洛哌丁胺、曱氧氯普胺、尼扎替丁、奥美拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、雷尼替丁、聚二曱硅氧烷与二氧化硅的混合物、硫糖铝，及其盐、酯、7jc合物、多晶型物和异构体。免疫调节剂和免疫抑制剂的实例是咪哇^琉嘌呤、头孢唑肟、环孢霉素、来氟米特、左旋咪唑、霉酚酸酯、phthalidomide、三唑核苷、西罗莫司、他克莫司，及其盐、酯、7jc合物、多晶型物和异构体。治疗阿尔茨海默病的药剂的实例是CP118954、多奈哌齐、雪花莲胺、敌百虫、艾能斯、他克林、TAK-147，及其盐、酯、7jc合物、多晶型物和异构体。抗偏头痛剂的实例是对乙酰氨基酚，双氢麦角胺、双丙戊酸、麦角胺、心得安、利扎曲坦(risatriptan)、舒马曲坦、三曱曲沙，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。肌肉松弛剂的实例是阿扎丙宗、力奥来素、卡立普多、奎宁衍生物、氯美扎酮、chloroph紐6sincarbamate、氯哇沙宗、环苯4Uf木、丹曲4木、氯二曱箭毒、非尼拉朵、愈创木酚甘油醚、美金刚、曱酚甘油醚、安宁、m6tamiso1、美他沙酮、美索巴莫、邻曱苯海拉明、安替比林、强筋松、四氢西泮、替扎尼定、羟戊丁氨酯，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。核苷类似物的实例是阿巴卡韦、无环鸟苷、去羟肌苷、更昔洛韦、吉西他滨、拉米夫定、三唑核苷、司他夫定、扎西他滨，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。治疗骨质疏松症的药剂的实例是双膦酸盐、降钩素、雌二醇、硫酸雌酮旅溱、曱孕酮、炔诺酮、炔诺厉酯、帛米酸、雷洛昔芬、利塞膦酸盐(risdronate)、唑来磷酸，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。拟副交感神经剂的实例是氨甲酰甲胆碱、比哌立登、腾西隆、格隆铵(glycopyrolate)、莱菪碱、匹鲁卡品、他克林、育亨烯，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。前列腺素的实例是前列地尔、前列环素、米索前列醇，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。心理治疗剂的实例是醋奋乃静、阿仑替莫、阿尔咪汀、阿普唑仑、阿密曲替林、阿立派哇(apriprazole)、阿扎哌隆、巴氮平、b6fipiride、苯哌利多、千吲吡林、bimithil、比立哌隆、溴苯恶，秦酮、溴派醇、嗅哌利多、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、丁克吗、布特来辛、呻吩那。秦、卡伏曲林、chloraz6pine、氯氮杂卓、氯丙"秦、氯普噢吨、桂双旅酮、辛曲胺、西酞普兰、麦克兰、氯硝西泮、氯噻吨、氯哌唑酮、氯哌帕生、氯哌隆、氯噻平、clothixamide、氯氮平、环丙奋乃静、达派哇、达泊西汀、脱甲丙咪，秦、双丙戊酸、双密达莫、多虑平、氟哌利多、度洛西汀、依托拉溱、eptipirone、依他哇酯、非尼米特、氟立班丝氨(flibans6rine)、氟西吲咮、氟曱氮平、氟西汀、氟非那溱、氟司哌隆、氟司必林、氟曲洛林、氟伏沙明、吉哌隆、吉伏曲林、卤培米特、氟哌丁苯、羟嗪、羟基去曱替林、伊潘立酮、咪多林、拉莫三溱、克塞平、e叩6rone、马扎哌汀、曱苯巴比妥、安宁、米索峻。秦、米索喊口秦、米那普仑、米氮平、曱硫平、米仑哌隆、米利哌汀、吗茚酮、那法道曲、纳仑诺、奈法唑酮、奈氟齐特、奥卡p底酮、奥达匹泮、奥氮平、噪、p塞"秦(oxethiazine)、奥派咪酮、派才各克隆、帕潘立酮、帕罗西汀(paroxi化ne)、五氟利多、喷硫平、奋乃静、苯乙肼、旅迷清、派氧平、匹泮派隆、派乙。秦、p底泊噢唪、匹喹酮、吡p引哚、匹伐加宾、普拉克索、曱哌氯丙嗓、普马噪、唾硫平、瑞波西汀、瑞莫必利、利司培酮、林卡唑、robolzotan、司来吉兰、氯氟哌醇、舍曲林、舍巧|咮、seteptiline、司托派隆、螺哌隆、sunipitrone、太吡吲哚、曱硫哒。秦、替沃噻吨、泰必利、硫哌唑酮、替螺酮、托吡酯、强内心百乐明、三氟啦"秦、三氟哌多、三氟丙嗪、曲米帕明、文拉法辛、齐拉西酮，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。镇静剂、催眠剂和镇定药的实例是溴西泮、丁螺环酮、克拉唑仑、氧异安定、二钾氯氮卓、地西泮、地莫西泮、右美托咪啶、苯海拉明(diph6nyhydmmine)、净元每文安、恩西4立。秦、艾司峻仑(estrazolam)、羟°秦、苯曱酸地西泮、lorazatone、劳拉西泮、克塞平、去氧安定、曱基哌啶、曱苯比妥(m6thobarbital)、，米达唑仑、大麻隆、尼索氨酯、奥沙西泮、戊巴比妥、异丙嗪、普鲁泊福、三唑仑、扎莱普隆、唑吡坦，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。治疗皮肤病的药剂的实例是阿曲汀、阿氯米松、9-顺式视黄酸、倍他米松、卡泊三烯(calciprotrine)、氯倍他索、氯氟吐龙、克霉唑、环孢霉素、丙缩羟强龙、difluorosone、多虑平、依洛尼塞、非那司提、氟氢缩松、羟基氯喹、对苯二酚、羟溱、酮康唑、曱磺灭脓、马拉硫磷、莫诺苯宗(m6nobenzone)、新斯的明、制霉菌素、普达非洛、鬼臼毒素、聚乙烯吡咯酮、他扎罗汀(tazoro化ne)、维A酸，及其盐、酉旨、水合物、多晶型物和异构体。类固醇和激素的实例是阿氯米松、倍他米松、西曲瑞克(citror61ix)、氯倍他索、氯氟吐龙、可的松、达那唑、丙缩羟强龙、去氧孕烯、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、雌二醇、雌激素、哌溱雌酮疏酯、6thynilestradio1、氟新诺龙、氟氬缩+>、氟替卡木>、卣贝他索、氢化可的松、亮丙瑞林、左曱基炔诺酮、左甲状腺素、曱孕酮、曱泼尼龙、曱基睾酮、莫米松、炔诺酮、甲基炔诺酮、氧雄龙、羟甲烯龙、泼尼卡酯、脱氢皮质醇、孕酮、司坦唑醇、睾丸激素，及其盐、酯、水合物、多晶型物和异构体。也可以参考专利申请EP0609961的第4至8页给出的PA的列表。所用PA属于例如至少下列活性物质家族之一安非他明、止痛剂、食欲减退剂、镇痛剂、4元4中4卩剂、抗癫痫剂、抗偏头痛剂、4元帕金森病剂、止咳剂、抗焦虑剂、巴比妥酸盐、苯二氮卓、催眠剂、轻泻剂、安定剂、鸦片制剂、精神兴奋剂、精神病治疗剂、镇静剂和兴奋剂。当PA为止痛剂PA(aPA)时，优选类鸦片。更确切地说，所用PA选自下列化合物阿尼利定、醋托啡、乙酰-a-曱基芬太尼、醋氢可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法罗定、阿法美沙醇、a-曱基芬太尼、a-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、丁啡喃、千替啶、爷吗啡、/3-羟基芬太尼、/3-羟基-甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、/3-普罗。定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环佐辛、大麻、曱哌酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右3炎丙氧吩、地恩丙胺、二乙p塞丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氲吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地芬诺酯、地匹"底酮、屈大麻酚、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙曱噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、爱冈宁、麻黄碱、乙曱噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氪吗啡醇、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、洛芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左吗喃、美普他酚、甲基哌啶、美他佐辛、美沙酮、曱地索啡、曱基二氢吗啡酮、哌甲酯、曱基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、麦托朋、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、麦罗啡、大麻隆、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去曱左啡诺、去曱美沙酮、烯丙吗啡、去曱吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去曱可待因、去曱左啡诺、去曱美沙酮、去曱吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟氢吗啡酮、苯吗庚酮、苯哌利定、三曱利定、丙哌利定、丙吡胺、丙氧吩、对氟芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈咪特、普罗庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、四氢大麻酚、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三曱哌利啶、曲马朵和药物可接受的盐、酉旨、水合物、多晶形物和其异构体，及它们的混合物。具有抗炎效果的PA可列举如下塞来考昔、异丁苯丙酸、朴热息痛、双氯芬酸、曱氧萘丙酸、苯噁丙酸、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、piropro伎ne、卡洛芬、噁丙。秦、pramoprof6ne、muroprof6ne、trioxaprof6ne、蓬丙芬、amineoprof(6ne、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚曱新、舒林酸、托美汀、佐美酸、石危平酸、子咮美达辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、曱芬那酸、曱氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡罗昔康、噻氧噻嗪、异索昔康及其药物可接受的盐、酉旨、水合物、多晶形物和异构体，及它们的混合物。下面将结合实施例更详细地解释本发明，所述实施例以说明的方式单独给出，以便很好地理解本发明，而且能够证实其不同的实施方案和/或实施模式，以及不同的优点。本发明的各种实施方案如图1至图5中的非限制性实施例所示。图1示出微粒11,其PA核心12包裹于其上沉积试剂D14的包衣膜13中。包衣膜13含有聚合物A、增塑剂B，和任选地表面活性剂C。图2示出樣支粒21，其PA核心22含有试剂Dl。PA核心22包裹于也含有试剂D2的包衣膜23中。试剂Dl和试剂D2可以;波此相同或者不同。图3示出通过例如挤出的方法制备的丸剂或颗粒剂39，其在含有至少一种试剂D的粘结相35中包含微粒31。微粒31包含储库微粒和^f壬选i也未包衣的PA孩i粒。图4示出片剂49,其在含有试剂D2的粘合剂42中包含根据本发明的^:粒41例如储库微粒和任选地速释微粒。片剂49包裹于含有试剂Dl的包衣膜45中。试剂Dl和D2可以;波此相同或者不同。图5示出胶嚢59，其壁56包裹于基于试剂D的包衣膜55中。胶嚢59含有根据本发明的微粒51例如储库微粒和任选地速释微粒。实施例实滋,/J:/^者洛*應袭-试浙/)6舍于微在的情'胜裁伴^步骤1:将288g阿昔洛韦和72g轻丙基纤维素(KlucelEF⑧/Aqualon)分散于840g水中。将该悬浮液在流化床(GlattGPCG1)中喷涂于240g瓜尔胶(Danisco)上。歩骤2:将1.4g乙基纤维素(Ethocel20Premium/Dow)、9.24g乙酸丁酸纤维素(CAB171-15/Eastman)、1.68g聚山梨醇酯80(Tween80/Uniqema)和1.68g柠檬酸三乙西旨(Morflex)溶解于由94%的丙酮与6%的水构成的混合溶液中。将这种溶液喷涂于56g阿昔洛韦颗粒(在步骤1中制备)上。然后将制得的微粒装填于0号明胶胶嚢中(阿昔洛韦剂量为每胶嚢150mg)。在75rpm的桨搅拌速率下，在900ml的0.1NHC1和500ml的乙醇/0.1NHCl的混合物(40/60v/v)中，作为时间(h)的函数的溶出度D(。/。)的曲线如图6所示由图可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介质中的溶出曲线非常相似。特别是，乙醇存在下的释放没有显著加速(即无剂量倾卸)。豸磁辨2:二f欢應應发-试浙Z)逸舍,應发逸在處哞歩骤1:将500g二曱双胍分散于2586g水中。将该溶液在GlattGPCG1中喷涂于450g纤维素球(Asahi-Kasei)上。步骤2:将288g乙基纤维素(Ethocel20Premium/Dow)、30g聚维酮(PlasdoneK29-32/InternationalSpecialtyProductsInc.)、12gpolyoxyl-40氢化蓖麻油(聚氧乙烯甘油三羟基石更脂酸酯CremophorRH40/ISP)和30g蓖麻油溶解于由60%的丙酮与40%的异丙醇构成的混合物中。将这种溶液喷涂于700g步骤1中制备的二甲双胍颗粒上。然后将制得的微粒装填于2号明胶胶嚢中(二甲双胍剂量为每胶嚢150mg)。然后将这种胶嚢用羧曱基纤维素钠溶液(Blanose7LF/Aqualon)进行薄膜包衣，包衣率为每60mg明胶20mg羧曱基纤维素钠。在75rpm的桨搅拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲线如图6所示38由图可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介质中的溶出曲线非常相似。特别是，乙醇存在下的释放没有显著加速(即无剂量倾卸)。,滋^3:/^#吝*應发-试#/1)逸含,凝在^摩^戎沐和應袭逸为、尹步骤1:将288g阿昔洛韦和72g羟丙基纤维素(KlucelEF/Aqualon)分散于840g水中。将该悬浮液在GlattGPCGl中喷涂于240g瓜尔胶(Danisco)上。歩骤2:将9.84g乙基纤维素(Ethocel20Premium/Dow)、0,24g聚维酮(PlasdoneK29-32/ISP)、0.24g司盘80(Span80/Uniqema)和1.68g蓖麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮与40%的异丙醇构成的混合物中。将这种溶液喷涂于48g阿昔洛韦颗粒(在步骤1中制备)上。然后将制得的微粒装填于0号植物胶嚢(vegetablecapsule)中(基于羟丙曱纤维素[或HPMC])(阿昔洛韦剂量为每胶嚢150mg)。在75rpm的桨搅拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲线如图8所示由图可知，0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介质中的溶出曲线非常相似。特别是，乙醇存在下的释放没有显著加速(即无剂量倾卸)。《滋斧/心二f欢,履袭-试浙D与微在;遂合歩骤1:将350g二曱双胍、50g羟丙基纤维素(KlucelEF⑧/Aqualon)和100g羟乙酸淀粉钠(Primojel/Avebe)分散于700g水和467g乙醇中。将该溶液在GlattGPCG1中喷涂于500g瓜尔胶(Danisco)上。歩骤2:将224g乙基纤维素(Ethocel20Premium/Dow)、5.2g司盘80(Span80/Uniqema)和31.2g蓖麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮与40%的异丙醇构成的混合物中。将这种溶液喷涂于390g二曱双胍颗粒(在步骤1中制备)上。步骤3:将200g步骤2结束时制得的微粒与65g甘露醇(PearlitolSD200)、30g羟丙曱纤维素[或者HPMC](MethocelE5)、5g硬脂酸镁和约60g水混合后，通过1.5mm的筛径(grid)(FitzpatrickMG-55extruder)挤出。然后将获得的杆状物在1500rpm转速下在板上滚圆成1mm大小(FitzpatrickQ-230.Tlaboratoryspheronizer)。然后将制得的微粒装填于0号明胶胶嚢中(二曱双胍剂量为每胶嚢80mg)。在75rpm的桨搅拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲线如图9所示由图可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介质中的溶出曲线非常相似。在两种情况下，约75%的PA在45min内释放，这体现了MR剂型的限制。为了进一步减緩PA的释放，本领域的技术人员可以增加微粒的粒径或者增加包衣率。豸滋^5:试浙D^水^辱溶鍵—时斤为将不同的化合物D加入含有水(图中左側)或者比例为40/60v/v(图中右侧的广口瓶)的乙醇/水溶液中。图10示出在物质-在这种情况下为羟乙酸淀粉钠(Primoje1⑧/Avebe)-不溶于水和醇但是在水中比在醇溶液中膨胀更多的情况下15min后的外观。图11示出溶于水而不溶于水/醇混合物中的物质-在这种情况下为瓜尔胶的情形(GrindstedGuar/Danisco)。图12示出在物质-在这种情况下为羟丙曱纤维素[或者HPMC](MethocelE5/Dow)-在水中比在水/醇混合物中溶解速率高的情况下30min后的外观。二f欢,麽发-试浙Z)与微在;遂合步骤1:将1700g二曱双胍溶解于2348g水中。将溶液在GlattGPCG1中喷涂于300g纤维素球(Cellets90/Pharmatrans)上。步骤2:将249.6g乙基纤维素(Ethocel20Premium/Dow)、19.2g聚维酮(PlasdoneK29-32/ISP)、12.8g聚氧氢化蓖麻油(CremophorRH40/BASF)和38.4g蕙麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮与40%的异丙醇构成的混合物中。将该溶液喷涂于480g二曱双胍颗粒(在步骤1中制备)上。歩骤3:将6g步骤2制得的微粒与0.4g羟丙曱纤维素[或者HPMC](MethocelE4M/Colorcon)、0.2g羟丙基纤维素纤维素和0.04g硬脂酸镁于转筒混合机(Mini80/EngelsmannAG)中混合30min。然后将制得的混合物装填于0号明胶胶嚢中(二曱双胍剂量为每胶嚢约150mg)。在75rpm的桨搅拌速率下，在900ml0.1NHC1中、900ml乙醇/0.1NHC1混合物(5/95v/v)中和900ml乙醇/0.1NHC1的混合物(20/80v/v)中的溶出曲线如图13所示由图可知，在0.1NHC1介质中与在含有乙醇的介质中的溶出曲线相似或者前者更快。权利要求1.包含用于至少一种活性成分(PA)的改善释放的储库型微粒的口服药物或营养剂型，其特征在于，所述剂型对乙醇存在下PA的立即的剂量倾卸具有抵抗力。2.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，在醇溶液中释放50%所述PA所用的时间-与在无醇的水介质中释放50。/。所述PA的时间相比，减少不超过3倍；-优选与在无醇的水介质中释放50。/。所述PA的时间相比，减少不超过2倍；-优选与在无醇的水介质中释放50。/。所述PA的时间相比，减少不超过1.5倍；-优选根据相似性因子f2，与在无醇的水介质中所用的时间相似；-或者比在无醇的水介质中释放50%所述PA所用的时间更长。3.根据权利要求1或2所述的剂型，其特征在于包含至少一种试剂D，所述试剂D为药物可接受的化合物，其在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或能力比在醇溶液中大。4.根据权利要求3所述的剂型，其特征在于包含储库型微粒-所述储库型微粒的平均粒径小于2000/mi，特别优选为50/mi至800/mi,非常特别优选为100/mi至600/mi,-所述储库型微粒各自由包含PA并被包衣膜包裹的核心构成，所述包衣膜包含至少一种不溶于消化道流体的聚合物A;至少一种增塑剂B;任选地至少一种表面活性剂C。5.根据权利要求3或4所述的微粒剂型，其特征在于所述试剂D为画所述PA核心(或未包衣的PA孩i粒)的组分之一，即在所述微粒的所述惰性载体中，和/或在包含所述PA的所述层中，沉积于所述微粒的所述惰性载体上，和/或在包含所述PA的所述颗粒中；-和/或所述微粒的所述包衣膜的组分之一；-和/或与所述孩￡粒混合；-和/或单层剂型的外部组分之一。6.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于，存在于所述PA核心中的所述试剂D的量基于所述PA核心的总重为5%至70%w/w,优选15%至60%w/w。7.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于，存在于所述包衣膜中的所述试剂D的量基于所述包衣膜的总重为3%至30%w/w，优选10%至20%w/w。8.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于，存在于与所述凝:粒混合的混合物中的所述试剂D的量基于所述混合物的总重为2%至30%w/w，优选5。/。至25。/。w/w，特别优选5。/。至20。/。w/w。9.根据权利要求3至8中任一权利要求所述的剂型，其特征在于所述试剂D选自下列物质-交联羧基烷基纤维素交联羧曱基纤维素(例如交联羧曱纤维素钠)，-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，-(羟基)(烷基)纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素[或HPMC])，-羧基烷基纤维素(例如羧曱基纤维素)及其盐，-纤维素(粉末或微晶)，-波拉克林钾，-多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)或改性淀粉(例如用羟乙酸钠改性)，海藻酸及其盐，如海藻酸钠，瓜尔胶，角叉菜胶，普鲁兰多糖，果胶，壳聚糖及其衍生物，及它们的混合物，-蛋白，例々口明胶，白蛋白，酪蛋白，乳球蛋白，及它们的混合物，-粘土如膨润土、锂藻土，-及它们的混合物。10.根据权利要求3至9中任一权利要求所述的多微粒药物剂型，其特征在于所述试剂D选自下列物质-羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素[或HPMC])，-瓜尔胶，-角叉菜胶，-普鲁兰多糖，-及它们的;昆合物。11.根据权利要求4至10中的任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于-存在于所述储库微粒的所述包衣膜中的所述聚合物A的量为除去所述试剂D的所述包衣膜总重量的70%至95%，优选75%至95%，更特别优选80%至95%，-存在于所述储库微粒的所述包衣膜中的所述增塑剂B的量为除去所述试剂D的所述包衣膜总重量的1%至30%w/w,优选2%至25%w/w，特别优选5%至20%%，_存在于所述储库微粒的所述包衣膜中的所述表面活性剂c的量为除去所述试剂D的所述包衣膜总重量的0至30%w/w，优选0至20%w/w,更优选5%至15%。12.根据权利要求4至11中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述聚合物A选自下列物质-水不溶性纤维素衍生物，-(曱基)丙烯酸(共)聚物衍生物，-及它们的混合物。13.根据权利要求12所述的药物剂型，其特征在于所述A选自下列物质乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、季铵基曱基丙烯酸酯共聚物A型和B型(EudmgitRS、EudragitRL、EudragitRSPO、EudragitPLPO)、聚(曱基)丙烯酸酯(EudragitNE30D)及它们的混合物，特别优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素。14.根据权利要求4至13中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述增塑剂B选自下列物质-甘油及其酯，优选选自乙酰化甘油酯、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，-邻苯二曱酸酯，优选选自邻苯曱二酸二丁酯、邻苯二曱酸二乙酯、邻苯二曱酸二曱酯、邻苯二甲酸二辛酯，-柠檬酸酯，优选选自乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，-癸二酸酯，优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯國己二酸酯，國壬二酸酯，-苯曱酸酯，-三氯叔丁醇，-聚乙二醇，-植物油，-反丁烯二酸酯，优选反丁烯二酸二乙酯，-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，画草酸酯，优选草酸二乙酯，-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，-丁酸酯，國十六醇酯，-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，-蓖麻油(这是特别优选的)，-及它们的混合物。15.根据权利要求4至14中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述表面活性剂C选自下列物质-脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选十二烷基疏酸钠和辛丁酯磺酸钠，-聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，-聚氧乙烯化的脱水山梨醇酯，-聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，-硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、镁、铝或锌，-聚山梨醇酯，-硬脂基反丁烯二酸盐，优选硬脂基反丁烯二酸钠，画山嵛酸甘油酯，-苯扎氯铵，-溴化十六烷基三甲铵，-及它们的混合物。16.根据权利要求4所述的药物剂型，其特征在于-所述聚合物A为乙基纤维素；-所述增塑剂B为蓖麻油；-所述表面活性剂C为聚山梨醇酯；國所述试剂D选自瓜尔胶、羟丙曱纤维素[或HPMC]、羧曱基纤维素钠、普鲁兰多糖、羟乙酸淀粉钠及它们的混合物。17.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包含挤出的颗粒，所述颗粒包含-用于至少一种PA的改善释放的所述储库型微粒，和-至少一种试剂D，所述试剂D占所述微粒的5%至20%w/w。18.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型是一种胶嚢，优选为基于明胶的胶嚢，所述月交嚢-被基于羧曱基纤维素钠的包衣膜包裹，其量基于空胶嚢的重量为25%w/w的羧曱基纤维素钠，-并且包含储库微粒。19.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型是基于试剂D的胶嚢，优选基于普鲁兰多糖。20.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型是基于试剂D的胶嚢，优选基于羟丙曱纤维素[或HPMC]。21.根据权利要求3至19中任一权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述剂型含有多个微粒群，所述群至少在所含的所述PA的性质上和/或所述包衣膜的组成上和/或所述包衣膜的厚度上和/或所述试剂D的位置上彼此不同。22.根据权利要求20所述的药物剂型，其包含至少两种类型的具有不同的PA释放动力学的微粒，例如，具有速释和改善的释放或其它根据不同的释放动力学改善释放的微粒。23.根据权利要求20或21所述的药物剂型，其包含几种PA的混合物，每一种均包含于具有相同或者不同释放动力学的微粒中。24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型的制备方法，所述方法基本由如下步骤组成a)制备PA核心(未包衣的微粒)-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂挤出/滚圓；和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂湿法制粒5和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂压制；和/或-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂以水或有机溶剂的分散液或溶液的形式喷涂于惰性载体或者试剂D的颗粒上；和/或-PA粉末或晶体的过筛；b)制备所述PA储库型微粒-在流化床中将含有一种或多种化合物A和B和任选地一种或多种化合物C和/或D的溶液或分散液喷涂于PA樣史粒上；所述PA樣M立能够预先用一种或者多种试剂D进行包衣；所述包衣的PA微粒能够任选地用一种或多种试剂D进行包衣；和c)制备最终的所述药物剂型-将所述PA储库型微粒与试剂D制粒和/或挤出/滚圆以便加入胶嚢或袋剂中；或-将所述PA储库型微粒任选地与一种或多种试剂D和药物可接受的赋形剂混合制成片剂；这样的片剂能够任选地在鼓式包膜机中包裹一种或多种包含试剂D和/或药物可接受的赋形剂的层；或-将所述PA储库型微粒加入胶嚢中；所述胶嚢可以任选地在鼓式包膜机或流化床中包裹一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂；或-将所述PA储库型微粒任选地与一种或多种试剂D和/或药物可4妻受的赋形剂加入袋剂中；或-将含有所述PA储库型微粒的片剂加入胶嚢中，所述片剂含有一种或多种试剂D并且所述胶嚢能够用一种或多种试剂D进行包衣。全文摘要本发明旨在将与同时消耗酒精和某些具有改善释放的药物或营养剂型相关的剂量释放风险最小化。本发明涉及包含至少一种活性成分(PA)的释放改善的储库型微粒的口服剂型。本发明的特征在于，所述剂型对乙醇存在下活性成分剂量的立即释放具有抵抗力。特别是，本发明的口服剂型的特征在于，50％PA在含醇溶液中的释放时间与50％PA在无醇的水介质中的释放时间相比，减少不超过3倍。所述剂型包含试剂D，所述试剂D是在无醇水溶液中水合或溶剂化的速率或能力比在含醇溶液中大的药物可接受化合物。文档编号A61K9/26GK101378736SQ200780004433公开日2009年3月4日申请日期2007年2月16日优先权日2006年2月16日发明者弗洛朗斯·纪穆伯蒂奥,弗雷德里克·达尔勒拉斯申请人:弗拉梅技术公司