用于口腔经粘膜递送的生物粘附药物制剂的制作方法

专利名称：：用于口腔经粘膜递送的生物粘附药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于口腔经粘膜药物递送的制剂以及使用包含这样的制剂的药物剂型递送药物经口腔粘膜的方法。提供了示例性的水凝胶和侵蚀性制剂。
背景技术：
：口服剂型约占市场上所有药物剂型的百分之八十。口服剂型是非侵入式的，容易给药并具有较高的患者顺应性。口服给药的治疗剂被迅速转运至胃和小肠，经胃肠(GI)粘膜吸收进入血液。由于GI道内的代谢和肝脏内的首过代谢，口服给药后药物吸收的效率会很低，这导致较长的起效时间或无规律的吸收特征，这不适于控制急性病症。市场上大部分的口服剂型被设计用于GI递送。较少的口服剂型被设计为经口腔粘膜递送。然而，口腔经粘膜递送提供了多种优点，其能够提供比口服递送更短的起效时间和达到最大血浆浓度(Cmax)的更稳定一致的时间(Tmax)，尤其是对于亲脂性药物。这是由于药物直接有效地迅速通过高度血管化的粘膜组织的相对有渗透性的上皮而进入血浆，从而迅速到达循环系统，而避免了较慢的、通常低效的并且易变的GI摄取。此外，由于避免了首过代谢并且避免了药物通过消化道的低效吸收，舌下药物摄取也改善了药物生物利用度。因此当快速起效、一致的Tmax和Cmax较有利时，这对于要通过口腔粘膜(如，通过舌下途径)递送的药物是有利的。在进行口腔经粘膜药物递送时，药物通过口腔的上皮膜吸收。然而，与口腔经粘膜递送相关的关键风险通常是由于持续产生、反向流动和吞咽唾液而引起的吞咽药物的可能性增加。当所用的剂型较大，从而产生增加的唾液响应，其又导致增加的吞咽和从口腔粘膜除去剂型时，这成为特别的风险。本发明提供的优点为所述制剂具有生物粘附性质，这有助于在给药过程中粘附于口腔粘膜，从而使吞咽的风险和低效率递送的可能性最小化。各种固体剂型，例如舌下片剂、糖锭、锭剂、棒棒糖、口香糖以及口腔贴片，已被用于经由口腔粘膜组织递送药物。诸如锭剂和片剂的固体剂型通常用于药物的口腔经粘膜递送，如硝化甘油舌下片剂。用于镇痛药物口服或口腔给药的相关制剂和递送系统先前已公开在例如美国专利第2,698,822号；第3,972,995号；第3，870,7卯号；第3,444,858号;第3,632,743号；第4,020,558号；第4,229,447号；第4,671，953号；第4，836，737号；和第5,785,989号中。讨论药物的颊和舌下给药的相关非专利出版物包括Cullingetal.，Br.J.Clin.Pharm.17,125-131,1984,其公开了三硝酸甘油的舌下给药;Osborneetal"Clin.Pharmac.Ther.47，12-19,1990,是关于吗啡的颊给药；Rosenetal.，Am.J.DrugAlcoholAbuse,19，451-464，1993，是关于丁丙诺啡的舌下给药。美国专利公开第20020160043号公开了用于将药物通过患者的口腔、咽和食道的粘膜组织进行非侵入式给药的可溶性和不溶性含药物剂型的组合物和制备方法美国专利第4,671,953号和第5,785,989号(Stanley等人)公开了用于经粘膜药物递送的棒棒糖剂型。一旦递送适当量的药物之后，患者或照顾者能够移除糖锭，从而停止药物递送以防止给药过量。美国专利第5,296,234号(Hadaway等人)公开了用于含有一定剂量的枸橼酸盐芬太尼和凸缘的硬化的、基于蔗糖的基质的棒状支持物和包括防拆箔袋的包装，所述枸橼酸盐芬太尼固定于所述支持物的一端，并且当置于患者口中对患者用药或术前用药时，所述凸缘防止吞服支持物。美国专利第6，974，590号、第6，764，696号、第6,641,838号、第6,585,997号、第6,509,036号、第6,391,335号、第6,350,470号、第6,200,604号和美国专利公开第20050176790号、第20050142197号和第20050142198号描述了诸如芬太尼及其同类物的活性化合物与起泡剂联合的药物组合，所述起泡剂用作渗透增强剂以影响活性化合物经颊、舌下和齿龈粘膜的渗透性。美国专利第6，761,910号和美国专利公开第20040213855号公开了用于通过将微粒的基本无水的有序混合物与至少一种通过生物粘附和/或粘膜粘附促进剂粘附于载体颗粒表面的药物活性药剂舌下给药而治疗急性病症的药物组合物。美国专利第6,759,059号公开了用于通过舌下给予含有0.05mg至20mg芬太尼或其药物可接收盐的组合物治疗急性疼痛的组合物和方法，所述芬太尼或其药物可接收盐的形式为通过生物粘附和/或粘膜粘附促进剂粘附于载体颗粒表面的微粒，其中每一药片的大小为约100mg。美国专利第5,800,832号和第6,159,498号(Tapolsky等人)以及美国专利公开第20030194420号和第20050013845号7>开了水溶性的、可生物降解的药物递送装置，如粘附于粘膜表面的具有粘附层和背衬层的双层薄膜盘，所述粘附层和背衬层均为水溶性的。美国专利第6,682,716号；第6，855，310号；第7,070,762号和第用的方法包括a)将止痛药物在固体支持物上的薄层加热以形成蒸汽；以及b)使空气流经所述加热的蒸汽以产生气溶胶;徵粒。美国专利第6,252,981号(Zhang等人)公开了口腔粘膜药物递送作为系统药物递送制剂的可选方法以及口腔经粘膜递送药物的方法。本发明提供了包含固体药剂的药物制剂，所述固体药剂存在于产生固溶体的具有固体形式的溶解剂的固溶体中。所述固溶体制剂根据需要可进一步与緩冲剂和其它赋形剂联合以有助于药物的制造、储存、给药和通过口腔粘膜组织递送。所述制剂能够与多种口腔经粘膜递送剂型使用，例如片剂、糖锭、棒棒糖、口香糖、以及颊或粘膜贴片。还可参见Zhangetal,ClinPharmacokinet.2002,41(9):661-80。尽管已描述了各种口腔粘膜药物递送系统，仍然需要用于口腔经粘膜剂型中的改进的制剂以允许所述剂型的可控药物递送、控制和调控药物溶解动力学的能力从而能够实现多种药物动力学镨。本发明是为了解决该问题。发明概述本发明提供了组合物和方法，其包括如下文所详述的包含本发明的制剂的可溶性药物剂型。本发明的可溶性药物剂型具有生物粘附特征并且能够粘附于口腔粘膜，如舌下或颊膜。本发明的制剂能够是水凝胶形成或侵蚀性类型。本发明的制剂可用于任何药物的给药，尤其可用于能够通过经膜途径吸收的药物。一方面，使用本发明的制剂制备的可溶性药物剂型包含约0.25/ig至99.9mg药物、约1jug至50mg药物或约1jug至10mg药物。另一方面，本发明提供这样的制剂，其中药物是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。更具体地，本发明提供这样的制剂，其包含类鸦片药物的量选自约0.25微克(pig)至200Mg、约2.5jiig至100/ig的舒芬太尼、约0.02/Ag至5微克每千克(]Ug/kg)的舒芬太尼(如约10微克的舒芬太尼)、约10/ig至10mg的阿芬他尼、约2Mg至1500/xg的芬太尼、约50/xg至1500Mg的芬太尼、200Mg至1500/ig的芬太尼、约0.25;xg至99.9mg的洛芬太尼、约0.25jtig至99.9mg的卡芬太尼、约0.25pig至99.9mg的卡芬太尼、约0.25jug至99.9mg的瑞芬太尼、约0.25/ig至99.9mg的曲芬太尼、约0.25gg至99.9mg的米芬太尼。包含本发明制剂的可溶性药物剂型的特征可以是从30秒高至1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、8小时或更长的侵蚀时间。对个体单次或重复口腔经粘膜给予包含本发明制剂的可溶性药物剂型后药物的生物利用度为超过70%、超过75%、超过85%、超过90%或超过94%,并且具有低于30%或低于40%的变化系数。包含本发明制剂的可溶性药物剂型的另一特征为变化系数低于30%或40%的Cmax;至约4小时的Tmax;以及对个体单次口腔经粘膜给药后超过0.05或约0.05至约2.0的治疗时间比率。包含通过口腔经粘膜途径吸收的本发明制剂的可溶性药物剂型中药物的量为所述剂型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的总药物量。本发明还提供了包含本发明制剂的可溶性药物剂型，其崩解时间为约30秒至约30分钟。这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约3分钟至约23分钟、30分钟、45分钟或60分钟的起效时间(T。^t)。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约3分钟至约15分钟、20分钟、25分钟或30分钟的,起效时间(T。nset)。其中所述制剂包含阿芬他尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约10分钟至约15分钟、20分钟、25分钟或30分钟的起效时间(T。nset)。这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约20分钟至约180分钟或240分钟的血浆半衰期。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约25分钟至约70分钟或从约20分钟至约80分钟、90分钟或120分钟的血浆半衰期。其中所述制剂包含阿芬他尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约30分钟至约50分钟或从约25分钟至约100分钟、120分钟或180分钟的血浆半衰期。这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约0.08至约0.48或从约0.05至约2.0的治疗时间比率。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约0.08至约0.45或从约0.05至约0.5、0.8或l.O的治疗时间比率。其中所述制剂包含阿芬他尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约0.25至约0.4或从约0.1至约0.5、0.8或1.0的治疗时间比率。本发明还提供了包含本发明制剂的可溶性药物剂型，其崩解时间为从约15分钟至约8小时或更长。这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约14分钟至约82分钟或从约IO分钟至约100分钟或120分钟的起效时间(T。nset)。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约14分钟至约82分钟或从约10分钟至约100分钟或120分钟的起效时间(T加set)Q这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约IOO分钟至约300分钟、360分钟或420分钟的血浆半衰期。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约112分钟和约298分钟或/人约100分钟至约300分钟、360分钟或420分钟的血浆半衰期。这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约0.42至约1.82或从约0.4至约2.0、2.5或4.0的治疗时间比率。其中所述制剂包含舒芬太尼的这样的药物剂型的口腔经粘膜给药导致从约0.42至约1.82或从约0.4至约2.0、2.5或4.0的治疗时间比率。本发明还提供了治疗显示症状性医学状况的个体的方法，所述方法是通过给予本文所述的包含本发明制剂的可溶性药物剂型，使得药物能够有效地治疗所述症状性医学状况。附图的简要描述图1是薄膜包被的水凝胶生物粘附片剂的设计的图解描述。图2是含NanoTab的制剂#46-#48的体外溶解动力学的图解描述。图3是在健康、清醒的小猎犬模型中将含NanoTab⑧的制剂弁44舌下给药(11=3)后与静脉内给药(n-3)相比较的舒芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差(SEM)。图4是在健康、清醒的小猎犬模型中将舒芬太尼溶液舌下滴注(11=6)后和将含NanoTab㊣的制剂#44口服摄取(n-6)后与将舒芬太尼静脉内给药(11=3)相比较的舒芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差。图5是在健康、清醒的小猎犬模型中将快速崩解NanoTab⑧制剂弁55(n-3)和中等崩解NanoTab⑧制剂弁54(n二3)舌下给药后与静脉内给药(r^3)相比较的舒芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差。图6是在健康、清醒的小猎犬模型中将緩慢崩解NanoTab制剂#58舌下给药(11=3)后与将舒芬太尼静脉内给药(11=3)相比较的舒芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差。图7是在健康、清醒的小猎犬模型中将中等崩解NanoTab㊣制剂#59(n-2)和制剂#60(11=3)舌下给药后与将芬太尼静脉内给药(11=3)相比较的芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差。图8是在健康、清醒的小猎犬模型中将緩慢崩解NanoTab⑧制剂#62舌下给药后(11=3)与将静脉内芬太尼给药(11=3)相比较的芬太尼的药物动力学的图解描述。误差条表示相对于平均值的标准误差。图9是在健康、清醒的小猎犬模型中将NanoTab㊣制剂弁63舌下给药后(11=2)与将静脉内阿芬他尼给药(11=3)误差条表示相对于平均值的标准误差。图10是在健康人类志愿者中将NanoTab⑧制剂#46-48单一舌下给药(n=l2)后与静脉内给药(n=l2)相比较的舒芬太尼的药物动力学的图解描述。详细描述本发明是基于用于口腔经粘膜药物递送的制剂，所述制剂在递送过程中能够粘附于口腔粘膜，使得大部分药物经口腔粘膜递送。本发明提供新颖的制剂，包括可用于制备自身给药的剂型、提供治疗效果以及可预测的和安全的药物动力学谱的药物制剂。实例包括含有用于治疗急性、间歇或爆发性疼痛的药物的制剂。在一示例性应用中，本发明可用在医院设置中用于代替静脉内(IV)类鸦片以治疗急性疼痛，还可用在门诊病人设置中用于治疗急性和爆发性疼痛。下列公开描述了构成本发明的制剂。本发明不限于本文所述的具体制剂和方法学或医学状况，这是由于所述制剂和方法学或医学状况当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语学仅为了描述特殊实施方案的目的，而不是要限制本发明的范围。必须注意到，在本文和所附的权利要求中，单数形式"a"、"and"和"the"包括复数含义，除非上下文有明确的相反表示。因此，例如，提到"adrugformulation(药物制剂)"包括多个这样的制剂并且提到"adrugdeliverydevice(药物递送装置)"包括包含药物制剂和用于容纳、储存和递送这样的制剂的装置的系统。除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实施或试验中能够使用任何类似于或等同于本文所述的方法、装置和材料，但现将描述优选的方法、装置和材料。提供本文所讨论的出版物仅仅是因为其公开早于本申请的提交日。本文的任何内容均不应被解释为承认由于在先发明而本发明没有资格先于这样的公开。定义本文所用的术语"制剂"或"药物制剂"或"剂型"指含有至少一种用于递送至个体的治疗剂或药物的组合物。所述剂型包含给定的"制剂，，或"药物制剂，，并可以以糖锭、丸剂、片剂、胶嚢、膜、条、液体、贴片、薄膜、凝胶、喷雾剂或其它形式向患者给药。术语"药物(drug)"、"药物(medication)"、"药理活性药剂"等在本文中可交换使用，并且通常指改变动物生理学的任何物质。包含本发明制剂的剂型可用于递送可通过口腔经粘膜途径给药的任何药物。提到本发明的制剂时所用的术语"药物(drug)"意为能够通过口腔经粘膜途径有效给药的任何"药物(drug)"、"活性剂"、"活性的"、"药物(medication)"或"治疗活性剂"。应用于止痛术的术语"药物"包括舒芬太尼或舒芬太尼同类物，例如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，以及包含一种或多种治疗化合物的制剂。使用"药物，，或短语"舒芬太尼或同类物"不意为仅限于使用这些所选的类鸦片4匕合物或仅包含这些所选的类鸦片化合物的制剂。此外，单独提到舒芬太尼或单独提到所选的舒芬太尼同类物时，如提到"芬太尼"时，其应被理解为仅为适于根据本发明的方法递送的药物的实例，而不意为任何限制。术语"药物(drug)"在本文中可与术语"治疗剂"或"药物(medication)"互换使用。应当理解，本发明的"药物"制剂可包括超过一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括两种或多种类鸦片类4以物的联合，例如舒芬太尼加上诸如芬太尼、阿芬他尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片或可以联合给药的任何其它药物。本文所用的术语"同类物"指共同的化学结构的多种变化或构型中的一种。术语"个体"包括任何个体，通常为哺乳动物(如人、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄哺乳动物等)，其中期望治疗病症，如处理疼痛或麻醉。术语"粘膜"一般地指身体中任何粘液包被的生物膜。特别关注经由口腔粘膜的吸收。因此，本发明尤其考虑颊、舌下、齿龈和上颚吸收。在优选实施方案中，使用本发明的渗透增强剂以促进经由这些在其细胞结构方面最类似于皮肤的口腔组织、即齿龈和上颚的吸收。术语药物的"经粘膜"递送等意为包含经过或通过粘膜的所有递送形式。特别地，药物的"口腔经粘膜"递送包括经过口、咽、喉、气管或上胃肠道的任何组织、尤其包括舌下、齿龈和上颚粘膜组织的递送。术语"口服剂型"、"口腔经粘膜剂型"和"可溶性剂型"在本文中可互换使用并且指用于实施本发明的剂型，其包含本文所述的药物制剂。所述口服剂型通常是"舌下剂型"，但在某些情况下可^f吏用其它口腔经粘膜途径。本发明依赖于这样的口服剂型以提供药物经过口腔粘膜的可控递送；通过控制制剂设计，能够实现药物的即刻的、适中的和持续的释放，如下文所述。所述剂型是基本均匀的组合物，其包含活性成分和一种或多种提供对患者口腔粘膜的粘附性的粘膜粘附剂(本文中也称为"生物粘附剂")，用于与单一片剂中的赋形剂粘合的粘合剂，一种或多种水凝胶形成赋形剂，一种或多种填充剂，一种或多种润滑剂，以及其它影响溶解时间或药物稳定性的赋形剂和因素。本发明的可溶性药物制剂是不起泡的，它们也不包含粘附于载体颗粒表面的药物微粒的基本无水的有序混合物，其中所述载体颗粒显著大于药物微粒。一方面，本发明提供小体积口腔经粘膜药物递送剂型。本文所用的术语"口腔经粘膜药物递送"指这样的剂型，其中药物递送基本经由经粘膜途径发生，而不经由吞咽然后通过GI吸收。本发明的制剂被设计为提供允许经由口腔粘膜最大递送的药物溶解速率，并且还通常经由将所述剂型置于舌下腔中而提供经过口腔粘膜的可控递送速率。本文所用的"舌下"字面意思是"舌的下面"，并且指将物质经由口给药的方法，给药的方式使得该物质被迅速经由舌下面的血管吸收，而不是经由消化道吸收。在各种经粘膜位点中，发现舌下腔的粘膜是递送用于局部递送以及作为控释剂型全身递送的治疗剂的最方便_和最容易接近的位点，这是由于其丰富的血管化和基本不存在郎格汉细胞。经由内部颈静脉直接进入体循环绕开了肝的首过代谢，导致高的生物利用度。此外，由于舌下粘膜的高度血管化性质以及与其它粘膜相比较低的上皮细胞层数目，治疗物质的吸收可迅速发生，从而允许直接进入体循环并且从而能够实现作用的快速起效，同时避免了口服给药的并发症。本文所用的术语"水凝胶形成制剂"意为基本不含水的固体制剂，当其与体液接触时，尤其是与口腔粘膜中的体液接触时，能够以这才羊的方式吸收水，使得其膨胀至初始质量或体积的至少110%，同时保持结构基质并原位形成水合凝胶。凝胶的形成遵循独特的崩解(或侵蚀)动力学，同时允许控制治疗药物随时间释放，这主要是通过扩散而发生。本文所用的术语"崩解"意为片剂分解的物理过程并且仅涉及片剂的物理完整性。这能够以多种不同的方式发生，包括破碎成更小的块并且最终破碎成细的和大的微粒，或者从外部向内侵蚀直至片剂消失。本文所述的术语"溶解"意为在体外溶剂的存在下或在体内1者》口唾液的生理液体的存在下活性成分从片剂中溶解的过程，而不考虑释放、扩散、侵蚀或侵蚀与扩散联合的机理。本文所用的术语"膨胀比"或SR意为剂型充分暴露于水后的质量与暴露前其干状态的质量相比的质量比。膨胀比(SR)能够被定义为基于暴露于水的特定时间并被表示为比值或百分数，如表示为百分数的SR-(暴露于水后的质量-初始干质量)/(初始干质量)x100。或者，这样的"膨胀比"可被定义为本发明剂型接触水之后体积与接触水之前同一剂型的体积相比的体积比。膨胀比(SR)能够被定义为基于暴露于水的特定时间并被表示为比值或百分数，如表示为百分数的SR=(暴露后片剂的体积-暴露前片剂的体积)/(暴露前片剂的体积)xioo。当很好地控制这样的实验的半径尺寸时，同一膨胀比能够根据诸如厚度等可变尺寸来定义，如表示为百分数的SR-(暴露后片剂的厚度-暴露前片剂的厚度)/(暴露前片剂的厚度)x100。本文所用的术语"生物粘附"指所述剂型对生物表面的粘附过禾呈，所述生物表面更通常地包括粘膜。本文所用的措辞"粘膜粘附"指对诸如口腔中粘膜等被粘液覆盖的粘膜的粘附，并且在本文中与对任何生物表面粘附的术语"生物粘附"互换使用。术语"治疗有效量，，意为有效促进期望的治疗效果、如緩解疼痛的治疗剂的量，或递送治疗剂的速率(如随时间的量)。精确的期望治疗效果(如緩解疼痛的程度以及被緩解的疼痛的来源等等)会根据待治疗的疾病状态、个体的耐受性、待给药的药物和/或药物制剂(如治疗剂(药物)的效力、药物在制剂中的浓度等等)以及本领域普通技术人员理解的多种其它因素而变化。"可控的药物递送"指药物以可控的方式从给定的剂型中释放或给药以在体内实现期望的药物动力学镨。"可控的"药物递送的一方面是操纵制剂和/或剂型以建立期望的药物释放动力学的能力。"持续药物递送"指药物在拖延的但明确的时间萃殳内以持续的方式从来源(如药物制剂)中释放或给药，所述时间段可从数分钟延伸至数小时、数天、数周或数月。尤其在本申请中，会使用术语"持续"指在数分钟至数天的时间段内递送恒定水平的药物，递送谱的特^正是不存在诸如从静脉内给药时获得的即刻释放相。本文所用的术语"Tmax"意为观察到最大血浆浓度的时间点。本文所用的术语"Cmax"意为观察到的最大血浆浓度。本文所用的术语"AUC，，意为在药物的血浆浓度对时间的图中"曲线下方的面积，，。通常对于零至无限的时间间隔内桑合出AUC，然而，对于患者很明显血浆药物浓度不能被测量"至无限"，因此使用数学近似从有限数目的浓度测量来估算AUC。在实践意义上，AUC(由零至无限)表示被身体吸收的药物总量，而不考虑吸收速率。这在试图确定两种相同剂量的制剂是否向身体释放相同剂量的药物时是有用的。经粘膜剂型的AUC与静脉内给药的相同剂量的AUC相比较，作为测量生物利用度的基础。本文所用的术语"F"意为"百分比生物利用度，，并且代表从一皮测物质吸收的药物分数与静脉内给药的同一药物相比较。它是由经预期途径递送后被测物质的AUCo^目对于静脉内给药后同一药物的AUCoc计算而得。它是由下列方程计算而得F(%)=AUCoo(被测物质)/AUCoc(静脉内途径/物质)。这是一重要的术语，其建立了经由被测途径(或物质)吸收的药物相对于可能经由静脉内途径吸收的最大量的相对分数。本文所用的术语"血浆t!/2"意为观察到的"血浆半衰期"并表示药物血浆浓度达到其最大值(Cmax)的50%所需的时间。这是一非常有用的术语，其允许确定药理学作用的平均持续时间。此外，其允许直才妄地和有针对性地比较不同被测物质经由相同的或不同的途径递送后的持续时间。本文所用的术语"T。nset"意为观察到的"起效时间"并且表示血浆药物浓度达到观察到的最大血浆浓度Cmax的50%所需的时间。术语"治疗时间比率，，或"TTR"表示药物以治疗水平存在的平均时间，定义为药物血浆浓度保持超过用药物清除半衰期进行校正的CmaJ々50。/。的时间，并且它通过下式计算而得TTR-(超过CmaJ々50%的时间)/(药物的最终静脉内清除半衰期)。后一术语得自所关注的药物在适当物种中的文献数据。在本文中，当药物制剂被称为"粘附"于诸如粘膜的表面，其意为所述制剂与所述表面接触并且不需施加外力而保留在所述表面上。粘附不意为暗示任何特定程度的粘着或结合，也不意为暗示任何禾呈度的持久性。在本文中，术语"活性剂"或"活性"可与术语"药物"互换使用，并且在本文中用于指任何治疗活性剂。本文以其最广泛的意义使用术语"非封闭的"，指通过长时间保留在应用位置的皮肤上的贴片装置、固定储库、应用室、带、绷带、粘性石膏等等的方式将挡住或靠紧皮肤使其不与空气接触。II.口腔经粘膜药物递送剂型本发明提供了口腔经粘膜药物递送剂型，其产生与其它口服剂型相比降低的唾液响应，从而提供药物活性物质经口腔粘膜的高吸收和可控吸收速率、对胃肠道减少的递送以及提供更可重复的递送方式。所述口服剂型通常为"舌下剂型"，但在某些情况下可使用口腔经粘膜途径。本发明依赖这样的口服剂型以持续递送药物经口腔粘膜。所述剂型为基本均匀的组合物，其包含活性成分和一种或多种提供对患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附剂(本文中也称为"生物粘附剂")，一种或多种在单一片剂中提供与赋形剂粘合的粘合剂，一种或多种水凝胶形成的赋形剂，一种或多种填充剂，一种或多种润滑剂，以及调节和控制药物的溶解时间和动力学或保护活性成分不降解的其它赋形剂和因素。本发明的剂型适用于药物的口腔经粘膜(例如舌下)递送并且通常具有的侵蚀时间为从30秒高至选自下列的时间1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时或8小时或更长。通常，包含本发明的制剂的剂型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的药物经由口腔粘膜吸收。III.本发明的制剂本发明的制剂是基本均匀的组合物，其包含0.01%至99%重量/重量(w/w)、0.05%至99%w/w、0.01%至50%w/w和0.1%至10%w/w的活性成分(药物、药剂等等)和一种或多种提供对患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附剂(本文中也称为"生物粘附剂")，并且可以还包含或不包含一种或多种下列成分一种或多种在单一片剂中提供与赋形剂粘合的粘合剂；一种或多种水凝胶形成的赋形剂；一种或多种填充剂；一种或多种润滑剂；一种或多种助流剂；一种或多种增溶剂；一种或多种表面活性剂；一种或多种调味剂；一种或多种崩解剂；一种或多种緩冲赋形剂；一种或多种包衣；一种或多种控释调节剂；以及一种或多种调节和控制药物的溶解或崩解时间和动力学或保护活性药物不降解的其它赋形剂和因素。本发明用于口腔经粘膜递送的药物剂型可以是固体或非固体。在一优选实施方案中，所述剂型是在与唾液接触后转化成水凝胶的固体。赋形剂包括加入到本发明的制剂中的物质，要求该物质产生合才各产品，所述赋形剂包括但不限于填充剂、粘合剂、表面活性剂、生物粘附剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、增溶剂、助流剂以及影响溶解或崩解时间的添加剂或因素。赋形剂不限于上述物质。其它用于口服制剂的适当的无毒药物可接受载体能够发现于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿制药学)，17thEdition,1985。用于口腔经粘膜药物递送的本发明制剂包括至少一种生物粘附剂(粘膜粘附剂)或生物粘附剂的混合物以便在药物递送过程中促进对口腔粘膜的粘附。此外，当所述剂型被唾液润湿时，生物粘附剂还可以有效地控制所述剂型的侵蚀时间和/或药物随时间的溶解动力学。》匕外，本发明列举的某些粘膜粘附剂还可用作制剂中的粘合剂，以提供对所述剂型的必要的结合。这样的粘膜粘附药物递送系统是非常有益的，这是由于它们能够延长药物在吸收位点的停留时间并增加药物的生物利用度。粘膜粘附的水凝胶形成聚合物是亲水性的并且可膨胀的，含有多个氢键形成基团，如羟基、巯基、羧基或氨基，其有助于粘附。当与粘膜表面接触时，它们可以与生物界面上的部分相互作用，经由氢键、静电相互作用、疏水相互作用或范德华相互作用而导致聚合物/粘液相互作用(粘附)。此外，当以干燥形式使用时，它们能够从粘膜表面吸收水并膨胀。示例性的粘膜粘附材料或生物粘附材料选自天然、合成或生物聚合物，脂质，磷脂等等。天然和/或合成聚合物的实例包括纤维素书t生物(例如曱基纤维素、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)，天然树胶(例如瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、veegum等)，聚丙烯酸(例如Carb叩ol、聚卡波菲等)，藻酸盐，含巯基聚合物，聚氧乙烯，所有分子量的聚乙二醇(PEG)(优选1000Da至40,000Da,可为直链或支链的任何化学结构)，所有分子量的葡聚糖(优选1000Da至40,000Da,可为任何来源)，嵌段共聚物，例如那些通过乳酸和乙醇酸的组合而制备的嵌段共聚物(各种粘度、分子量和乳酸对乙醇酸比率的PLA、PGA、PLGA)、具有重复单元的任意数目和组合的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物(例如Pluronics、Tektronix或Genapol嵌l爻共聚物)，上述共聚物物理或化学连接单元的组合(例如PEG-PLA或PEG-PLGA共聚物)混合物。优选地，所述生物粘附材料选自聚乙二醇、聚氧乙烯、诸如Carbopols(例如Carbopol71G、934P、971P、974P)和聚卡波菲(例如NoveonAA画1、NoveonCA-1、NoveonCA画2)的聚丙烯酸聚合物、纤维素及其衍生物，并且最优选地其为聚乙二醇、Carbopol和/或纤维素书f生物或其任意组合。粘膜粘附的/生物粘附的赋形剂通常存在的量为1%至50%w/w，优选为1%至40%w/w或者最优选为5-30%w/w。本发明的制剂可含有任意组合的一种或多种不同的生物粘附剂。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还包括粘合剂或两种或多种粘合剂的混合物，其有助于将赋形剂结合入单一的剂型。示例性粘合剂选自纤维素衍生物(例如曱基纤维素、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、聚丙烯酸酯(例如Carbopol、聚卡波菲等)、聚维酮(所有等级)、照射或未照射的任意分子量或等级的Polyox、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Avicel等等。粘合剂的存在量通常为0.5%至60%w/w，优选为1%至30%w/w并且最优选为1.5%至15%w/w。在一实施方案中，本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还包括:至少一种水凝胶形成赋形剂。示例性的水凝胶形成赋形剂选自聚乙二醇和其它具有乙二醇骨架的聚合物，不论其为乙二醇单元的均聚物或交联的杂聚物、嵌段共聚物，例如聚氧乙烯均聚合物(例如PolyoxN10/MW=100，000;Polyox-80/MW=200，000;Polyox1105/MW=900,000;Polyox-301/MW=4,000，000;Polyox-303/MW=7,000，000;PolyoxWSR-N-60K;所有这些均为UnionCarbide的商品名)、所有分子量和等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、Poloxamers(例如LutrolF-68、LutrolF-127、F-105等，均为BASF化学品公司的商品名)、Genapol、聚乙二醇(PEG，例如PEG-1500、PEG-3500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-12000、PEG-20,000等)、天然树胶(黄原胶、槐豆胶等)和纤维素4汙生物(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)、游离的或交联的基于聚丙烯酸的聚合物及其组合、诸如聚乳酸、聚乙醇酸及其通过物理混合或交联的任意组合的可生物降解的聚合物。在一实施方案中，所述水凝胶成分可以是交联的。所述水凝胶形成赋形剂存在的量通常为0.1%至70%w/w，优选为1%至50%w/w或最优选为1%至30%w/w。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还可以包括至少一种控释调节剂，其为这样的物质当所述剂型发生水合作用时，该物质会优先与药物在物理或分子水平发生相互作用并从而降低药物从经粘膜剂型的扩散速率。这样的的赋形剂还可以降低所述制剂摄取水的速率并从而能够实现更延长的药物溶解和从片剂的释放。在一实施方案中，这样的控释调节剂能够经由物理(并且因此是可逆的)相互作用与活性剂发生分子结合，从而增加活性剂的有效分子量并且因此进一步调节其通过舌下粘膜的上皮和基底膜的渗透(扩散)特征。这样的结合实际上是可逆的并且不涉及活性剂的任何化学修饰，因此对其药理作用不产生任何影响。在另一优选实施方案中，这样的控释调节剂在发生7jC合作用时可形成不连续结构，其可自发地捕获药物并因此进一步延长其作用。示例性的控释调节剂选自脂质、磷脂、固醇、表面活性剂、聚合物和盐。通常所选的赋形剂是亲脂性的并能够与疏水性或亲脂性药物自然形成配合物。能够通过改变制剂中调节剂对药物的比率而改变释放调节剂和药物的締合程度。此外，可通过在制造过程中将释放调节剂与活性药物适当组合而适当增强这样的相互作用。或者，所述合物，并且其能够通过静电相互作用与活性剂结合从而调节其通过片剂的扩散和/或其通过粘膜表面的渗透动力学。与上述其它化合物类控释调节剂存在的量通常为0至80%w/w,优选为1%至20%w/w，最优选为1%至10%w/w。这样的控释调节剂还可在遍布水凝胶的膨胀网络中产生嚢或微结构域。这些嚢能够用作药物化合物的储库，这是由于它们倾向于通过降低水凝胶整体中药物溶质的浓度而降低扩散的推动力。可选择并i殳计带有控释调节剂的水凝胶基质，使得药物从微结构域的释放足够緩慢，以实现药物从所述剂型的持续溶解。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还包括至少一种填充剂。示例性的填充剂选自乳糖USP、淀粉1500、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇或其它非还原性糖；微晶纤维素(如Avicel)、脱水磷酸氢钙、蔗糖或其混合物。填充剂存在的量通常为20。/。至95。/。w/w,优选为40%至80%w/w。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还可包括至少一种助溶剂。这样的试剂有利于改善活性药物的溶解度并增强其吸收特征，而且有利于处理和制造。适当的助溶剂可包括环糊精、pH调节剂、盐和緩冲剂、表面活性剂、脂肪酸、磷脂、脂肪酸的金属盐等。示例性的表面活性剂选自离子型(月桂醇硫酸钠等)、诸如聚山梨醇酯(Tween和Span表面活性剂系列、Poloxamers等)的非离子型、胆汁盐(例如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、甘胆酸钠等)、各种烷基配糖物、脂肪酸、磷脂酰胆碱、甘油三酸酯、神经鞘脂类、糖基化的脂质、PEG化的脂质或其混合物，并且表面活性剂存在的量可以是0.010/0至5。/。w/w。示例性的金属盐和緩冲剂可包括至少诸如钠、钾、钙、4美等金属的有机盐(乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等)或无机盐(磷酸盐、碳酸盐、>暖酸氬盐、硼酸盐、；琉酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、<扁亚硫酸氢盐、氯化物等)。此外，可使用一种或多种这样的盐的组合来确保药物在剂型中足够的稳定性并且在制剂中存在的量可以是0.1%至20%w/w,优选为1%至10%w/w。示例性pH调节剂包括盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化铵等等，并且在制剂中存在的量可以是0.1%至5%w/w。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还包括至少一种润滑剂。润滑剂具有若干功能，包括防止片剂粘附于压缩设备并且在某些情况下改善压缩或封装之前造粒的流动。在大多数情况下润滑剂是疏水性物质。示例性的润滑剂选自硬脂酸及其诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙等的二价阳离子、滑石、甘油单硬脂酸酯等等。润滑剂存在的量通常为0.01%至10%w/w，优选为0.1%至3%w/w。本发明用于口腔经粘膜药物递送的制剂还可包括至少一种助流剂。助流剂是这样的物质，其改善混合的或颗粒状的物质从布料器向进料装置以及最终向片剂模的流动特征。示例性的助流剂选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化珪、热解法二氧化硅(CAB-O-SILM-5P，Cabot/>司的商标)、stearowet和sterotex、石圭石(例如SILOID和SILOX,圭石-GraceDavisonProducts的商标,Aerosil-DegussaPharma的商标)、高级脂肪酸、其金属盐、氢化植物油等等。助流剂存在的量通常为0.01%至20%w/w，优选为0.1%至5%w/w。所述制剂还可含有调味剂或甜味剂和着色剂，例如天冬氨酰苯丙氨酸曱酯、甘露醇、乳糖、蔗糖、其它人造调味剂；氧化铁和FD&C色淀。所述制剂还可含有添加剂以有助于稳定药物物质不发生化学或物理降解。这样的降解反应可包括氧化、水解、聚集、脱酰胺等。能够使药物稳定的适当赋形剂可包括抗氧化剂、抗水解剂、聚集阻滞剂等。抗氧化剂可包括BHT、BHA、维生素、柠檬酸、EDTA、一琉酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲、甲硫氨酸等。聚集阻滞剂可包括表面活性剂、氨基酸，例如精氨酸、甘氨酸、组氨酸、曱硫氨酸等。可保护活性药剂不发生降解的另外的赋形剂是干燥或溶液形式的盐、pH调节剂、螯合剂和緩冲剂。多种盐可包括所有本领域已知的盐并且可见于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thEdition,1985。示例性的pH调节剂包括盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化铵等等。这样的螯合剂的实例包括不同分子量的聚赖氨酸、依地酸二钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠等等。盐和緩冲剂的实例可包括至少诸如钠、钾、钙、镁等金属的有机盐(乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等)或无机盐(磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、碌K酸盐、亚辟u酸盐、亚石危酸氢盐、偏亚石克酸氢盐、氯化物等)。此外，可使用一种或多种这样的盐的组合来确保药物在剂型中足够的稳定性。稳定赋形剂在制剂中存在的量可以是0.01%至15%w/w，优选为0.1°/。至5%w/w。所述制剂还可含有表面活性剂以增加片剂的润湿性，尤其当期望更快的释放动力学时，其能够导致更快地开始粘膜粘附。这样的表面活性剂存在的量通常为组合物的0.01%至3%重量百分数。示例性的表面活性剂选自离子型(月桂醇硫酸钠等)、诸如聚山梨醇酯(Tween和Span表面活性剂系列、Poloxamers等)的非离子型、胆汁盐(例如牛磺胆酸钠、脱氧牛-黄胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、甘胆酸钠等)、各种烷基配糖物、脂肪酸、磷脂酰胆碱、甘油三酸酯、神经鞘脂类、糖基化的脂质、PEG化的脂质或其混合物。本发明的剂型还可包含一种或多种可影响片剂崩解动力学和药物从片剂释放并且从而影响药物动力学的赋形剂。这样的崩解剂是本领域技术人员已知的并且可选自淀粉、羧甲基纤维素类型或交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如交联聚维酮、PVP-XL)、藻酸盐、基于纤维素的崩解剂(例如纯化纤维素、曱基纤维素、交联的羧曱基纤维素钠(Ac-Di-Sol)和羧甲基纤维素)、低取代的纤维素的羟丙基醚、微晶纤维素(例如Avicel)、离子交换树脂(例如AmbrelitelPR88)、树胶(例如琼脂、槐豆、刺梧桐、果胶和黄芪胶)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、壳多糖和壳聚糖、思密达、结冷胶、卵叶车前草果壳、波拉克林钾(Tulsion339)、放出气体的崩解剂(例如柠檬酸和酒石酸以及碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳^酸4丐)、淀粉乙醇酸钠(例如Explotab和Primogel)、淀粉DC等等。加入这样的添加剂有助于使片剂快速破碎或崩解成更快侵蚀的更小碎更小的含药物颗粒由于与口腔粘膜接触的表面积高度增加而具有较好的生物粘附性质。此外，增加的表面积可进一步有助于活性物质的快速释》文并从而进一步加速药物吸收以及系统地达到要求的治疗水平。然而，如上文所述，在固体剂型中使用低百分比w/w水平的这样的崩解剂，通常为相对于剂量单位总重量的1%至30%w/w,优选为5%至25%w/w。本发明的一方面中，所述剂型可包含一种或多种用于延长药物释放的任何类型的可生物降解聚合物。示例性的聚合物组合物包括乳酸和乙醇酸的聚酸酐和共聚物，聚(dl-丙交酉旨-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚原酸酯、蛋白和多糖。本发明还提供了用于口腔经粘膜递送的制剂的制备方法。一方法包括下列步骤称取药物和一种或多种生物粘附剂、粘合剂、水凝胶形成赋形剂、填充剂、润滑剂或助流剂以及影响溶解时间的因素；可能的粉末研磨；干粉末混合；以及通过直接压缩的压片。或者，可使用湿造粒方法。这样的方法(例如高剪切造粒方法)涉及在混合器中将活性药物和可能的某些赋形剂混合。可将粘合剂以干态加入混合物中或溶解在用于造粒的流体中。将造粒溶液或悬浮液加入到混合器中的干粉中并混合至达到期望的性质。这通常产生具有适当性质的颗粒以用于产生具有足够溶解时间、含量均匀和其它物理性质的剂型。湿造粒步骤之后，通常将产物干燥和/或然后在干燥后碾碎以得到大部分的产物在期望的大小范围内。有时，在使用诸如振荡造粒机或研磨机的适当装置将产物进行湿法定大小后干燥。然后通过首先用筛分装置筛选接着研磨过大颗粒可以处理干颗粒混合物以得到可接受的大小范围。在某些情况下，加入适当的助流剂以改善颗粒的流动性；适当的助流剂如上文所述。此外，可通过本领域技术人员已知的可选择的造粒方法制造所述制剂，例如流化床喷雾造粒法、挤出滚圓法或者流化床旋转造粒法。此外，可通过用本领i或已知的适当包衣包^皮如上文所述制造的初级片剂而制备本发明的生物粘附片剂。这样的包衣目的是保护活性核不受损害(磨损、破损、形成灰尘)、不受核在运输和储存过程中所面临的影响(空气湿度、温度波动)，并且自然也能够使这些薄膜包衣着色。薄膜包衣对水蒸汽的密封作用表示为水蒸汽渗透性。可通过^^知方法之一进行包衣，例如Wiirster包衣、干法包衣、薄膜包衣、流化床包衣、锅包衣等。典型的嚢材包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯共聚物(PVPVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物(PVA/PEG)、纤维素乙酸酯邻苯二曱酸酯、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素(所有等级和分子量的HPMC)、卡拉胶等等。在特定的实施方案中，可用诸如上文所定义的生物粘附材料包被本发明的片剂核以改善片剂在舌下腔中的生物粘附。在这样的设计中，设计可蚀的或水凝胶核并将其用适当的生物粘附材料包被，从而产生如图l所示的设计。在需要片剂快速崩解的应用中优选水凝胶型核。当与唾液接触时，水穿透包衣的薄的生物粘附膜，造成片剂的水凝胶核膨胀。随着水凝胶继续膨胀，其对薄的包衣膜施加较大的力，导致其破裂和片剂的快速侵蚀。为了进一步促进该过程，可在核中如上文所述包括适当的崩解剂。外壳的厚度通常为0.05mg/cn^至1mg/cm2。在另一特定实施方案中，可用防潮湿包衣包净皮本发明的片剂核以在片剂中产生湿气进入的屏障并从而进一步保护保护对湿气敏感的药物，所述防潮湿包衣例如疏水性聚合物，包括纤维素等。此外，这样的防水包衣通过降低当片剂暴露于高百分比RH(相对湿度)的环境等时的增大可改善其在制造过程中的行为。可使用多种嚢材以改善片剂的防潮湿性能，例如EUDRAGITEPO、OpadryAMB、淀4分乙酸酯等等。本申请中特别关注的是在<85%RH具有非常有限的水吸收而在>85%RH快速吸收水的嚢材。这样的功能会有助于所述剂型在舌下环境中的润湿而在通常的储存和中等百分比RH条件下保护所述剂型。应当理解，可使用本领域技术人员常规使用的操作将所述制剂转化为用于向个体递送的剂型。优化所述剂型的制备方法以达到高剂量含量均一性，这对有效的化合物特别重要，该化合物通常以.0.01%至10。/。w/w的质量比存在。本发明制剂的含量均一性为低于10%的百分比相对标准偏差(％RSD)。制备用于本发明的剂型的许多方法是本领域已知的并且可用于实施本发明，例如直接压缩、湿法造粒等。在制备诸如\3110丁35@的小片剂时，已显示^f曼蚀时间和粘附性不依赖于2Kpsi至500Kpsi的压片力。本发明的剂型适用于在药物递送过程中并且直至大部分或所有药物已经从所述剂型经由口腔粘膜递送的过程中粘附于口腔粘膜。进一步设计本发明的剂型以在体内应用在口腔粘膜腔中之后实现制剂在延长的时间段内持续的和可控的崩解。可将本发明的剂型设计为在给药后30秒至8小时内侵蚀。此外，将其设计为提供在该过程的整个期间从线性至双相的不同崩解速率的范围。此外，将本发明的口腔经粘膜剂型设计为在体内或体外应用在口腔粘膜中之后维持和控制药物从所述剂型的释放(溶解)。药物从这些延迟释放的经粘膜剂型中的溶解遵循一级或二级溶解动力学，能够控制其达到最佳的体内药物动力学谱和药理作用。在本发明的某些实施方案中，所述药物剂型适用于将单一药物剂型中所含的药物总量的30%或更多经由口腔粘膜递送至个体。在另一实施方案中，单一药物剂量中含有药物的总量经粘膜递送的百分数可以超过30%至40%、40%至50%、60%至70%、70%至80%、80%至90%并且优选超过95%。在示例性的实施方案中，单一药物剂型中含有的药物总量的至少35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%是经由口腔粘膜递送的。在本发明的某些实施方案中，所述药物剂型适用于将单一药物剂型中含有的药物总量的不超过60%经由GI道递送至个体。在其它实施方案中，经由GI道递送的百分数可以更低，使得将单一药物剂型中含有的药物总量的不超过50%、40%、30%、20%、10%、5%或1%经由GI道递送至个体。将较大百分数(和量)的药物经由口腔粘膜递送和相应的很少经由GI道递送提供了相对于现有技术中药物递送方法的显著改善。优选的药物递送位点是舌下区域，尽管在某些实施方案中将所述剂型置于颊内部或粘附于口腔顶部或齿龈可能是有利的。使唾液响应最小化产生不同患者之间一致的和可预测的递送i普，而对于产生显著唾液响应的口服4走剂则不是这样。降^氐唾液响应对于通过GI道时具有较差生物利用度的药物尤其重要。由于舌下粘膜比诸如颊粘膜的其它粘膜区域更容易允许药物透过，这导致更快的才聂入，因此优选舌下递送(ShojaeiAH,etal..Buccalmucosaasarouteforsystemicdrugdelivery:areview(颊粘膜作为全身药物递送的途径综述).JournalofPharmacyandPharmaceuticalSciences.1:15-30，1998)。本发明的制剂还提供了相对于先前口服或口腔经粘膜制剂具有改善的溶解i普、经由口腔粘膜有效地递送药物、并且在治疗窗口中具有恒定的血浆水平的口腔经粘膜剂量制剂。与使用可商购的制剂相比，使用本发明的制剂达到的药物吞咽的减少和口腔经粘膜药物的更恒定摄入导致个体剂量之间更恒定的峰值血浆水平。本发明的剂型被设计为在口腔的独特环境中有效起作用，使得有限量的流体、用于药物递送的相对短时间以及口腔内的pH水平不对药物的吸收产生相反的影响。所述制剂还被设计为改善药物剂型的溶解、溶解性和稳定性。本发明的优势促进了药物制剂提供经由口腔经粘膜途径的较高水平药物吸收以及恒定的剂量效应时间的能力，使得本制剂显著改进急性或爆发性疼痛的治疗。本发明的口腔经粘膜制剂被设计为通过独立控制片剂崩解(或侵体制剂的高峰值l浆水平。本发明l口腔经粘l^制剂提供含有给定量的活性剂的个体重复剂量，从而允许患者精确滴定所递送的药物的量并以安全有效的方式适当调节该量。本发明所述的控释口腔经粘膜制剂的优点是，其能够在靶向的治疗窗口中使血浆药物浓度保持比即刻释放制剂更长的时间，而不论是固体剂型或基于液体的剂型。对于这样的常规即刻释放制剂通常观察到的高峰值血浆水平会被药物的控释而减弱。此外，由于在片剂溶解的整个过程中药物会持续经口腔进入系统循环，因此可避免血浆水平的迅速下降，从而提供具有更稳定平台的血浆药物动力学。此外，本发明所述的剂型可通过使潜在有害的副作用最小化而改善治疗安全性，该副作用是由于血浆药物动力学中峰和谷的降低，其危及治疗安全性。本发明的口腔经粘膜生物粘附制剂通常被设计为崩解(或全部侵蚀)时间为30秒高至1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、8小时或更长，这取决于患者和药物给药的情况以及固有的药物动力学。应当理解，可调节本发明的口腔经粘膜制剂的组成，提供不同的剂量和不同的溶解时间以适应具体的临床情况。本发明的制剂舌下给药的溶解时间为30秒高至l分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、8小时或更长。本发明的口腔经粘膜剂型被设计为舒适地放置于舌下，使得药物平和后来的显著下降，所述现有技术例如美国专利第6,759,059号，其中将芬太尼经由含有400/ig芬太尼的片剂给药，在给药后5分钟导致2.5ng/ml的峰值血浆水平，随后血浆水平即刻下降。将以多种剂型提供本发明的制剂，所述剂型根据活性成分的性质和量而变化，同时保持本发明制剂在口腔中溶解的特征，使得更高百分比的药物吸收经由口腔粘膜途径而不是GI途径发生。在本发明的一方面中，当将包含本发明制剂的均一剂型置于舌下腔中、优选置于舌系带任一侧的舌下时，其一经接触即发生粘附。虽然希望不受理论限制，但看来当包含本发明制剂的剂型暴露于舌下空间的水份时，所述剂型吸收水，导致形成水凝胶网络，其包含微孔和大孔(或通道)。药物的水合作用影响溶解和随后经过所述剂型的多孔网络的扩散。然而，由于剂型水合作用和凝胶形成的过程似乎相对较慢，仍然相信在该初始阶段(阶段I)中药物释放相对较慢，从而避免药物从片剂的即刻"爆发"。相信当达到临界水合水平时，重新开始膨胀(阶段2)并且药物释放过程加速。通过片剂赋形剂的适当组合，能够调节这两个阶段的动力学以达到具体候选药物的适当释放谱。本发明水凝胶剂型的特征为当与水性溶液接触时膨胀至初始体积的至少110%。本发明剂型中的水凝胶形成在某些能够形成水凝胶的赋形剂的存在下发生，所述赋形剂能够吸收水并形成凝胶。这样的赋形剂包括如上文详述的所有等级的Polyox、聚乙二醇(所有等级)、不论是均聚物或杂聚物的基于PEG的共聚物(例如Poloxamer等)、葡聚糖、HPMC、淀粉等。此外，这样的赋形剂的任何组合在与体液接触时可有助于水凝胶形成。另外，这样的水凝胶形成赋形剂与诸如某些纤维素等等的不利于凝胶形成(即不具有这样的膨胀能力)的赋形剂的组合会导致形成水凝胶结构，虽然具有修饰的性质。在本发明的另一方面，提供了本文称为"侵蚀型"剂型的剂型。这样的"侵蚀型"剂型尽管可吸收大量水(取决于其组成)，但不具有相同的膨胀能力，并且因此不像上文所定义的水凝胶型制剂那样形成凝胶。这些"侵蚀型"制剂与水凝胶制剂类似，一经接触即粘附于舌下腔。然而，与水凝胶相反，它们遵循表面4曼蚀才几理，而不先形成水合凝胶。当"侵蚀型"制剂暴露于舌下空间的湿气时，片剂表面水合水合并侵蚀，从而暴露下面的层；当随后的层发生水合时，其随后侵蚀，以此类推，从而导致片剂大小的持续减小。这样的侵蚀型剂型通常的特征是不含有水凝胶形成赋形剂，特别论是均聚物或杂聚物的基于PEG的共聚物(例如Poloxamer等)、HPMC等。然而，应当理解，所述剂型的不同成分的百分比w/w组成会影响侵蚀机理。例如，少量特殊的能够形成水凝胶的赋形剂可能不引起水凝胶的形成，并且由此侵蚀制剂中可包括某些能够形成水凝胶的赋形剂而不改变其基于侵蚀的崩解机理。赋形剂的组合以及其百分重量组成向水凝胶赋予其与水性溶液接触时膨胀和保持结构基质的能力。因此，在给定制剂中包含水凝胶形成赋形剂不一定像典型的水凝胶制剂那样引起"膨胀"。本发明的水凝胶形成和侵蚀型制剂提供对药物溶解和/或体内吸收动力学的控制以能够实现增强的生物利用度和改善的功效。本发明的制剂特别可用于儿科用途，这是由于所述剂型的舒适安全性质会使小孩子容易接受这种治疗方式并且会将药物可靠地经粘膜递送。具体实例包括但不限于当IV方法不可得或不方便时治疗儿科急性疼痛，当儿童不能有效使用吸入的给药途径时治疗儿科哮喘，当儿童不能够或不愿意吞咽药丸时治疗恶心，当儿童是NPO(不允许口服摄入)或需要更快速起效时的术前镇静。本发明的制剂还可用于兽医用途。具体实例包括但不限于IV给药不易得或不方便的急性疾病状态的任何治疗，例如疼痛緩解、焦虑/压力緩解、术前镇静等。IV.本发明的制剂用于抑制或緩解疼痛在一示例型用途中，本发明的制剂可用于患有疼痛的个体，所述疼痛可与各种可确认的或不能确认的病因学相关。本发明的制剂可用于抑制或緩解疼痛。在此使用术语疼痛的"治疗(treatment)"或"治疗(management)"以一般地描述疼痛的消退、抑制或緩解，以侵_使个体更舒适，例如通过疼痛评分来确定。本文所用的术语"急性疼痛"指通常存在少于1个月的疼痛，然而在某些情况下，存在长至3个月的疼痛也可被认为"急性"。本文所用的术语"慢性疼痛"指通常存在超过1个月的疼痛。在一示例性方面，本发明涉及口腔经粘膜递送用于疼痛緩解的包含诸如类鸦片或类鸦片激动剂的药物的制剂以治疗急性或爆发性疼痛。阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。一优选实施方案使用舒芬太尼作为活性剂。另一优选实施方案使用芬太尼作为活性剂。其它优选实施方案使用阿芬他尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼作为活性剂。另一优选实施方案使用舒芬太尼与至少一种另外药剂的组合作为活性剂用于治疗痛觉缺失。在可选的实施方案中，本发明的制剂包括两种或多种类鸦片类似物的组合，例如舒芬太尼加上诸如芬太尼、阿芬他尼、曲芬太尼、米芬太尼或瑞芬太尼的类鸦片。各种类鸦片药物具有不同的药物动力学语以及与/X类鸦片受体剪接变体的不同相互作用，并且因此可以组合用于增强治疗效果。例如，舒芬太尼与芬太尼组合可具有快速的起效，这是由于舒芬太尼因芬太尼而具有较慢的疼痛缺失的损失。在可选的实施方案中，本发明的药物剂型可包括至少一种类鸦片药物和一种或多种其它药物，其中所述其它药物可以是类鸦片或非类鸦片药物。所述口腔经粘膜药物递送制剂可用于任何活性药物化合物的递送和任何状况的治疗，在所述任何状况中活性药物化合物可经由口腔粘膜途径递送。本发明的制剂可含有高效类鸦片，例如舒芬太尼、芬太尼或舒芬太尼同类物。在本发明一示例性实施方案中，每一剂型含有与一种或多种其它治疗剂或药物组合的约0.25jtig至约200jLig的舒芬太尼。在本发明另一实例中，每一剂型含有与一种或多种其它治疗剂或药物组合的约2/xg至约1500jng的芬太尼。在某些实施方案中，本发明的口服剂量制剂包括类鸦片拮抗剂，例如纳洛酮。在这样的实施方案中，以适当的浓度提供纳洛酮以便当注射时抑制制剂中类鸦片组分的活性。本发明可用于治疗首次接受类鸦片的患者和类鸦片耐受患者。本文所用的术语"首次接受类鸦片的患者"指在数周至数月的时间段内未接受类鸦片物质重复给药的患者。本文所用的术语"类鸦片耐受患者"意为这样的生理状态，其特征为持续给药后类鸦片物质作用的降低(如疼痛缺失、恶心或镇静)。类鸦片物质为药物、激素或其它具有类似于含有鸦片或其衍生物的物质的疼痛缺失、镇静和/或恶心作用的化学物质。若发生疼痛缺失耐受，则增加类鸦片物质的剂量至达到相同水平的疼痛缺失。该耐受性可能不延伸至副作用，并且副作用可能不随剂量增加而很好地耐受。在某些实施方案中，包含本发明制剂的剂型含有至少0.001%重量百分比的活性成分。优选地，所述剂型包含约至少0.005%高至99.9%重量比、0.05%至99%、0.01%至50%、0.1%至10%的活性成分。在某些其它实施方案中，包含本发明制剂的剂型含有多达10pg、15gg、25/xg、50/ig、100j[ig、500jng、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的活性成分或药物。活性成分的百分数会根据剂型的大小和活性成分的性质而变化，对其进行优化以获得经由口腔粘膜途径的最大递送。在本发明的某些方面，可在单一剂型中包括超过一种活性成分。在一示例性实施方案中，用于治疗疼痛的剂型可包含约0.25pg至约200Mg的舒芬太尼，约2.5/ig至约100jug的舒芬太尼，约2.5/ig至约40/xg的舒芬太尼，约2.5pig至约15.0/xg的舒芬太尼，约2.0jng至约1500/xg的芬太尼，约50Mg至约1500/ig的芬太尼或约200/ig至约1500/xg的芬太尼。在各种实施方案中，本发明的制剂通常为所有类型的患者提供适当的疼痛緩解，所述患者包括类鸦片耐受的或首次接受类鸦片的儿童和所有年龄的成人。本发明可用于住院病人和门诊病人设置。舒芬太尼的临床使用被主要限于手术室或加强护理单位中的IV给药。如本文进一步描述的，已有关于将液体舒芬太尼制剂用于低剂量鼻内给药的一些研究和舌下递送液体舒芬太尼制剂的病例报告。在大多数这些研究中，舒芬太尼的成人最小剂量在首次接受类鸦片的患者中是5/xg。鼻内生物利用度为通过IV获得的生物利用度的约75%,200780004611.1说明书第29/61页然而未公开关于舒芬太尼舌下使用的药物动力学数据。本发明的生物粘附经粘膜制剂在每一用于口腔经粘膜递送的剂型中含有约0.25jug至约200/zg的舒芬太尼。本领域技术人员会理解，该剂量对于儿童在该范围的低端，而对于成人在该范围的高端，取决于身体质量，尤其是当对类鸦片耐受成人长期给药时。未描述舒芬太尼的小量口腔经粘膜药物递送剂型。用于向儿童(儿科患者)给药的本发明示例性制剂在每一剂型中含有约0.25jLig至约120/ig的舒芬太尼。例如，用于向儿童给药的本发明制剂可含有约0.25/ig、0.5jiig、lpg、2.5jiig、4/ig、5jiig、6/ig、8/xg、10pg、15/ig、20]Lig、40]Ltg、60jug或120jug的舒芬太尼用于口腔经粘膜递送。其遵循对于儿科患者的示例性剂量范围为至少约0.02gg/kg至约0.5pig/kg，优选的范围为约0.05/ig/kg至约0.1/ig/kg。用于向成人给药的本发明示例性制剂在每一剂型中含有约2.5/xg至约200]Ug的舒芬太尼。例如，用于向成人给药的本发明制剂可含有约2.5jiig、3/ig、5/xg、7.5/xg、10/ig、15〃g、20/ig、40jiig、60/ig、80/xg、100/ig、120jLtg、140pg、180/ig或200jiig或更高的舒芬太尼用于口腔经粘膜递送。本发明的剂型在每一用于口腔经粘膜递送的剂型中含有约2jug至约1500/ig的芬太尼。本领域技术人员会理解，该剂量对于儿童在该范围的低端，而对于成人在该范围的高端，取决于身体质量，尤其是当对类鸦片耐受成人长期给药时。用于向儿童(儿科患者)给药的本发明示例性剂型在每一剂型中含有约2/ig至约900/xg的芬太尼。例如，用于向儿童给药的本发明制剂可含有约2/ig、3.75]tig、7.5jLig、18.75/Ag、30pg、37.5/xg、45^g、60jLtg、75/ig、112.5/Ag、150Mg、300jng、450]Lig或900pig的芬太尼用于口腔经粘膜递送。用于向成人给药的本发明示例性制剂在每一剂型中含有约18.75/xg至约1500/ig的芬太尼。例如，用于向成人给药的本发明剂型可含有约18.75/ig、22.5jiig、37.5jug、56/xg、75jiig、112.5jLtg、150gg、300/xg、450jLtg、600/xg、750/xg、900/xg、1050/xg、1350/xg或1500gg或更高的舒芬太尼用于口腔经粘膜递送。本发明的剂型在每一用于口腔经粘膜递送的剂型中含有约10pg至约10000pg的阿芬他尼。本领域技术人员会理解，该剂量对于儿童在该范围的低端，而对于成人在该范围的高端，取决于身体质量，尤其是当对类鸦片耐受成人长期给药时。用于阿芬他尼给药的本发明示例性剂型在每一剂型中含有约10Mg至约10mg的阿芬他尼。例如，用于给药的本发明制剂可含有约10/xg、25/ig、50/ig、150/ig、200/ig、300jng、400pg、600/xg、腸/xg、1000jug、2000/ig、3000/ig、5000/ig、7000jitg、9000pg或10000/xg的阿芬他尼用于口腔经粘膜递送。在不同的示例性实施方案中，用于治疗疼痛的剂型可包含与约2Mg至约1500/ig的芬太尼组合的约0.25/ig至约200/xg的舒芬太尼，或者与一种或多种另外的药物组合的约0.25pg至约200/ig的舒芬太尼或约2pig至约1500/ig的芬太尼。瑞芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼是有效的芬太尼同类物，其在经本发明的生物粘附经粘膜制剂递送时可适用于治疗急性疼痛。这些同类物的示例性制剂对于成人和儿科患者的剂量范围可包括0.25/ig至99.9mg。可以以对于每一分子所定义的适当时间间隔重复这些剂量。阿芬他尼也是有效的芬太尼同类物，其快速代谢并且可适于在经本发明的生物粘附经粘膜制剂递送时使用。对于成人和儿科患者适当的阿芬他尼剂量范围为lO]tig至10mg。可以以适当时间间隔重复这些剂量。患有慢性疼痛疾病状态的患者的疼痛也能够间歇恶化，除了使用緩慢起效的随时间释放的类鸦片治疗其基本的慢性疼痛之外，还需要急性使用快速作用的爆发性类鸦片。爆发性疼痛或手术疼痛能够在短至1分钟或2分钟或者长至30分钟或更长的短时间内很强烈，因此提供产生具有更恒定的和可预测的作用期间的、更快速临床有效的血浆水平的类鸦片制剂会有显著的优点。类鸦片仍然是止痛剂最有效的形式，然而需要具有最小副作用并且能够以使医生能够很容易跟踪患者使用的方式提供的改进形式。使用目前的治疗方法，尝试用多种干涉方法控制疼痛，所述干涉方法通常包括静脉内患者控制的止痛法(PCA)、连续硬膜外输注(CEI)、其它类型的急性疼痛控制、减轻护理疼痛控制以及家庭健康患者疼痛控制。这些方法在控制持续时间、治疗的方便性和安全性方面相对于副作用取得了不同程度的成功。在不同的临床情况下需要快速治疗急性疼痛，这些临床情况包括手术后恢复、类风湿性关节炎、背部受损、晚期癌症等。例如，患者在手术后的最初数天中受严重疼痛的折磨，随后数天内受轻微至中等水平的疼痛折磨。用于治疗中等至严重手术后疼痛的最常用止痛法是IV吗啡。这或者是由护士基于"需要"通过IV注射递送给予患者或通常将吗啡注射器置于PCA泵中并且患者通过按动具有锁定特征的按钮而进行类鸦片的自身给药。诸如氢化吗啡酮和芬太尼的其它类鸦片也可以这种方式使用。对于门诊病人安置中的患者也有必要治疗急性疼痛。例如，许多患者受慢性疼痛折磨并需要按周或按天使用类鸦片以治疗其疼痛。尽管他们可能有长效口服或经皮类鸦片制剂以治疗其慢性潜在疼痛水平，他们经常需要短效有效类鸦片以治疗其严重爆发性疼痛水平。在极其欠佳的条件下"现场"治疗急性疼痛也是必要的。经常需要护理人员或军事医师在非消毒条件下治疗严重急性疼痛，此时用于IV或肌内给药的针能够导致非故意的针刺伤、感染风险等。口服类鸦片片剂经常需60分钟以提供緩解，这对于经历严重疼痛的人来说太长。在多种临床设置中，很显然需要以可滴定方式产生有效疼痛緩解、可安全便捷使用并且在适当的时间段内提供对严重爆发性或间歇性疼痛的疼痛緩解的制剂。V.本发明制剂的用途口腔经粘膜药物递送是简单的、非侵入的并且能够被护理人员或患者以最低的不适给药。通常使用诸如锭剂或片剂的固体剂型实现药物的口腔经粘膜递送，然而也可使用液体、喷雾剂、凝胶、树胶、斗分剂和薄膜。对于某些药物，例如那些经由GI道具有较差生物利用度的药物，例如许多亲脂性类鸦片，口腔经粘膜(OT)递送可提供比GI递送更好的递送途径。对于诸如类鸦片的药物，口腔经粘膜递送具有比口服GI递送更短的起效时间(即从给药至治疗效果的时间)并提供显著改善的生物利用度。药物动力学(PK)和制剂特征药物从本发明的生物粘附经粘膜制剂的摄取导致个体剂量和个体患者之间与目前可得的大部分药物经由GI途径摄取的口腔经粘膜剂型相比更恒定的递送。本发明的生物粘附经粘膜制剂被设计为在口腔的独特环境中有效起作用，使得口腔内有限量的液体、药物溶解的相对短时间以及pH水平不对药物吸收产生相反影响。所述剂型还被设计为改善药物的溶解、溶解性和稳定性。本发明的优点包括能够提供经由口腔经粘膜递送的较高水平药物吸收以及恒定的剂量效应时间，使得本制剂显著改进急性或爆发性疼痛的治疗。本发明的口腔经粘膜制剂被设计为通过使用舌下粘膜并通过独立控制片剂崩解(或侵蚀)以及药物溶解和随时间从片剂的释放提供更安全的递送语而避免静脉内剂型的的高峰值血浆水平。本发明的口腔经粘膜制剂提供含有给定量的活性剂的个体重复剂量，从而允许患者精确滴定所递送的药物的量并以安全有效的方式适当调节该量。本发明所述的生物粘附口腔经粘膜制剂的优点是，其显示高度恒定的生物利用度并能够在靶向的治疗窗口中以显著较低的波动使血浆药物浓度保持比目前可得的剂型更长的时间，而不论是固体剂型或IV剂型。对于IV剂型通常观察到的高峰值血浆水平会随着特征为药物控释的本发明制剂的给药而被减弱。此外，由于在片剂溶解的时间长度以及更长的时间内药物会持续经口腔进入血流，因此可避免血浆水平的迅速下降，从而提供与IV给药途径相比具有延长平台状态的血浆药物动力学。此外，本发明所述的剂型可通过使潜在有害的副作用最小化而改善治疗安全性，该副作用是由于血浆药物动力学中峰和谷的降低，其危及治疗安全性并且对于目前可得的剂型是4艮常见的。相对于用于类鸦片的舌下或鼻内给药的各种液体形式，本发明的固体舌下制剂的优点包括控制固体剂型的局部释放以及避免吞服经由鼻或口途径给药的液体剂型中药物。对人鼻内舒芬太尼液体给药(15/ig)所公开的药物动力学数据表明78。/。的生物利用度(Helmersetal.Comparisonofintravenousandintranasalsufentanilabsorptionandsedation(静脉内和鼻内舒芬太尼吸收和镇静的对比).CanadianJournalofAnaesthesia36:494-497,1989)。小猎犬的舌下液体舒芬太尼给药(5gg)(实施例8)导致40%的生物利用度。这些生物利用度均低于在人志愿者中使用舒芬太尼以本发明NanoTab⑧制剂的形式舌下给药所获得的91%平均值或超过动物研究中所获得的75%的生物利用度(下文的实施例7-12)。本发明的口腔经粘膜剂型被设计为舒适地放置于舌下使得负载有药物的剂型充分慢地崩解以避免对于现有技术中的制剂所观察到的即刻产生峰值血浆水平然后显著下降，所述现有技术中的制剂如美国专利第6，759，059号(Rapinyl)所述，其中将芬太尼经由含400pg芬太尼的片剂给药，这导致2.5ng/mL的峰值血浆水平，随后血浆水平即刻下降。Fentora(芬太尼颊片剂)还经受无平台阶段，而是具有很陡的斜线上升至Cmax，然后血浆水平的显著下降(Fentom包装插页)。本发明所述的生物粘附经粘膜制剂被设计为形成两类具体的递送载体水凝胶和侵蚀性片剂。基于(i)从水凝胶扩散和(ii)从侵蚀型片剂侵蚀和扩散，它们遵循两种不同的崩解和药物释放机理。使用这些基础设计，能够将本发明的制剂设计为快速、中等或緩慢崩解。这些体系结构大大不同于通过使用碳酸盐型(或其它)赋形剂而设计为快速破碎的起泡型片剂。此外，它们根本不同于被设计为崩解成经"有序"混合后"携带，，较小(通常为微米尺寸)药物颗粒的较大载体颗粒的剂型。本发明的经粘膜制剂的结构对药物和赋形剂颗粒的具体粒径没有任何要求，也不要求崩解成"药物包被的"载体颗粒以达到期望的性能。本发明的生物粘附经粘膜制剂能够被设计为调节和控制活性药物的药物动力学谱。同样，能够调节所述制剂以达到快速崩解和快速药物释放并从而达到提供快速作用起效的快速药物动力学谱，同时保持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的Cn^等。这样的快速崩解片剂可被设计为从30秒内高至20分钟崩解并达到能够根据IO分钟至1-2小时的作用期间而变化的药物动力学谱。或者，本发明的制剂能够被调节为达到"中等"侵蚀时间和药物释放并从而达到提供更持续作用的"中等"药物动力学谱。尽管这样的制剂仍然可以提供快速作用起效，但主要将其设计为达到更长持续作用同时保持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的Cm^等。这样的"中等，，崩解片剂可被设计为从30秒内高至30分钟崩解并达到相应变化的药物动力学谱。最后，本发明的制剂能够祐:调节为达到"緩慢"崩解时间(以及侵蚀动力学谱)和緩慢药物释^L并从而达到提供持续药物作用的非常延长的PK。尽管这样的制剂可以牙皮设计为仍然提供快速起效，但主要期望其达到持续的药物PK和作用，同时保持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的C咖x等。这样的緩慢崩解片剂可被设计为从15分钟内高至8小时崩解并达到相应变化的药物动力学谱。此外，本发明的生物粘附经粘膜剂量制剂能够用多种具有大范围物理化学性质，例如水溶性、分配系数等，的活性药物显示前述性能。最后，本发明的生物粘附经粘膜制剂的性能和特征与制造过程无关。能够使用多种本领域中常规的、已确立的和公知的方法来制造本发明的制剂(例如湿法和干法造粒、直接压缩等)，而不影响所述剂型的物理化学性质或体内性能。体内药物动力学-动物研究在适当的动物模型中测试所选的代表侵蚀性制剂和水凝胶型制剂的剂型以评价舌下给药后的体内药物动力学并从而说明本发明制剂的性质。对使用本发明制剂的口腔经粘膜药物递送相对于液体舌下给药以及吞服NanoTabs⑧进行比较以评价其性能。结果支持我们要求保护的本发明的生物粘附制剂在犬中是很好地舌下耐受的，导致比包括滴注液体在内的其它口服经粘膜剂型更高的生物利用度和更恒定的药物动力学语。此外，它们表明本发明的经粘膜制剂能够减弱吸收Cn^并改变药物吸收镨以达到快速、中等或延长的吸收。为了表明本发明的生物粘附经粘膜剂型的广泛适用性，用三种不同的类鸦片制备了制剂舒芬太尼柠檬酸盐、芬太尼柠檬酸盐和阿芬他尼盐酸盐。这些分子尽管是相同的类鸦片止痛剂家族的成员，^f旦具有大范围的物理化学性质，如表1所示。本发明制剂类似地操纵这些不同分子的体内药物动力学的能力在体内表明本发明制剂对具有不同物理化学性质的大范围分子的广泛适用性。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>如实施例7(表12)更详细描述的，进行了一项研究以比较舌下5Mg舒芬太尼NanoTab⑧制剂与IV舒芬太尼。总共研究了3只小猎犬并且将药物动力学分析的结果示于图3并列于表13。在向犬给药后所有的片剂在<20分钟内崩解。与IV相比，舒芬太尼从舌下NanoTab⑧制剂的生物利用度为74.8士10.7,从而证实了所述制剂相对于其它剂型或制剂类型(起泡剂型等)的较高性能。相对于其它可商购的经粘膜剂型，生物利用度的波动系数较低(CV=14.4%)，这出乎意料地表明非常可重复的和有效的递送。从舌下NanoTab㊣制剂的吸收较快，其平均Tmax为约12分钟，同时在给药7分钟内发生递送的起效。然而，与IV给药相反，所述制剂使吸收最大值相对于IV下降2-3倍。此外，吸收半衰期显著延长(IV的3.3倍)，表明更持续的吸收谱。治疗时间比率是重要的数学比率，其表明经粘膜生物粘附制剂给药后测得的舒芬太尼血液血浆水平的延长的平台阶段，其被定义为4皮已知的药物IV终末清除半衰期校正的Cmax的50%以上所花费的时间。该实施例的舌下舒芬太尼制剂的治疗时间比率是0.28,而对于IV舒芬太尼该比率为0.05(使用公开的舒芬太尼在犬中139分钟的IV清除半衰期)。因此，与IV舒芬太尼相比，经粘膜制剂(#44)导致5.6倍增加的治疗时间比率，表明从本发明的舌下生物粘附制剂递送后，舒芬太尼达到治疗水平并与IV相比保持在有效的治疗水平之内更长时间。该实施例突出了本发明的舌下舒芬太尼制剂的某些优点，其包4舌(i)有效的并且可重复的递送(ii)快速起效(iii)减弱的吸收Cmax以及(iv)延长的吸收i普。这些特征表明，本发明的经粘膜制剂能够导致改善的药物治疗效果，同时使副作用最小化并且改善给药的安全性。在小猎犬中进行了另一研究以评价舌下制剂相对于舌下液体给药的优点。实施例8(表14)中详细描述了该研究。结果(示于表15和图4)表明，尽管舒芬太尼(5/xg)经由液体剂型滴注的舌下递送导致快速的Tmax,该给药方法导致与实施例7的舌下舒芬太尼制剂相比极低的吸收(F二40.0士32.5。/。)和吸收的极高波动(83.1。/。CV)。这可能是由于滴注液体的部分吞咽之后药物的部分口服吸收。用该给药方法，Cmax还高度可变，显示72%的高波动系数。滴注的液体舒芬太尼治疗时间比率3皮计算为0.04±0.02，非常类似于IV舒芬太尼臂。因此，液体的舌下滴注不提供对于舌下制剂所观察到的有利的治疗平台。这些发现表明，对于本发明所要求保护的生物粘附制剂所观察到的舌下高生物利用度不是所述分子固有的，而是所述剂型及其制剂的独特设计的直接结果。所述经粘膜制剂对舌下腔的的强粘附在可用于吸收的表面区域使液体溶液情况下的波动最小化，从而改善分子向系统循环的递送。此外，由于其独特的设计和较小的尺寸，NanoTab⑧不引起显著的唾液产生，从而降低摄入所释放药物的可能性。这两种因素有助于药物从舌下腔的较高的和更一致的吸收。在同一研究的另一部分(示于实施例9)中，在同一动物模型中测定了吞服NanoTab⑧后舒芬太尼的生物利用度。由于关于GI舒芬太尼生物利用度的文献数据很少或没有，评价该给药途径的生物利用度以进一步支持下列观察结果是很重要的来自制剂舌下给药的药物不会被吞咽并保持高生物利用度。如表15的PK分析数据所示，从生物粘附片剂的舒芬太尼的口服吸收导致极低的药物生物利用度(F=12.2±16.3%)。低吸收导致药物吸收量和吸收药物动力学(C咖x、Tmax)的极高波动，如表15所示(134.2%CV)。该数据进一步表明，从实施吸收，与之相反，在商业可得的类鸦片经粘膜剂型中相当量的药物浮皮递送至GI道(Actiq⑧-75%;Fentora-50%口服吸收)。这些发现支持下列结论本发明的生物粘附舌下制剂以不移动的方式强烈粘附在口腔中，从而避免口服摄入并避免血浆水平的高波动，而当药物经由GI途径吸收时高波动是典型的。在某些实施方案中，能够修饰本发明的生物粘附经粘膜制剂以调节和控制药物动力学i普。作为实例，能够调节该制剂以达到快速崩解和药物释放并从而达到快速药物动力学谱，其达到快速起效，同时维持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的Cmax等。这样的快速崩解片剂可被设计为从30秒内高至20分钟崩解并达到能够根据IO分钟至1-2小时的作用期间而变化的药物动力学谱。或者，能够调节本发明的制剂以达到"中等，，侵蚀时间(和侵蚀动力学谱)和药物释放并从而达到提供更持续作用的"中等"药物动力学谱。尽管这样的制剂仍然可以提供快速作用起效，但主要将其设计为达到更长持续作用同时保持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的Q^等。这样的"中等，，崩解片剂可被设计为从30秒内高至30分钟崩解并达到相应变化的药物动力学谱。最后，本发明的制剂能够被调节为达到"緩慢"崩解时间(以及侵蚀动力学谱)和緩慢药物释放并从而达到提供持续药物作用的非常延长的药物动力学谱。尽管这样的制剂可以被设计为仍然提供快速起效，但主要期望其达到持续的药物PK和作用，同时保持片剂的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重复性、减弱的Cn^等。这样的緩慢崩解片剂可被设计为从15分钟内高至8小时崩解并达到相应变化的药物动力学谱。此外，从这样的生物粘附舌下制剂获得的药物动力学语可根据剂型设计、几何学、组合物等变化。这样的PKi普的实例包括类似于钟形曲线的上升药物动力学、显示多于单峰的i普、在整个作用期间延长的表面上平坦的PK谱或中间镨。尤其关注的是显示快速释放部分和随后的緩慢的延伸释放阶段的两阶段吸收谱。应当注意到，本文所述的生物粘附经粘膜制剂(不论快速、中等或緩慢崩解类型)不起泡也不崩解成包含所述剂型的个体载体颗粒。为了阐明本发明的生物粘附经粘膜制剂达到这样不同的药物动力学谱的能力，在实施例10中制备了代表水凝胶型制剂和侵蚀型制剂的若干制剂(#54-#58)。它们是用舒芬太尼柠檬酸盐制备的并被设计为提供药物从所述剂型的快速、中等和緩慢释放。通过如实施例l所述的直接压缩制备如表16所述的制剂，除了制剂#56,其是通过如实施例3所述的湿法造粒制备的，并且如实施例10和表17所述将所述制剂在健康、清醒的小猎犬模型中进行评价。A.快速和中等崩解制剂(#55，54)的舒芬太尼给药。分析结果示于图5并且药物动力学分析结果总结于表18。制剂#55的片剂在给药后<5分钟内崩解，而制剂#54的片剂在<20分钟内崩解。制剂弁54给药后显示快速的作用起效(T。nse,7.1±0.5min)和相对快速的Tmax(早至IO分钟)。尽管有很快的作用起效，该制剂导致Cmax的减弱，虽然该减弱小于实施例7的长效制剂，并且该制剂相对于IV的较长血浆半衰期(26.7土2.2min)表明其导致稍微延长的作用。该制剂的性能反应实施例7的性能，因为与其它可商购经粘膜剂型相比，该制剂保持高的舒芬太尼生物利用度(与IV相比？=90.4±25.3%)和低的波动系数(0^=28%)。最后，与IV相比，TTR增加了3倍，乂人而证实了本发明的制剂相对于其它剂型或制剂类型能够达到可重复的和有效的递送。制剂#54显示类似的快速(尽管慢于制剂#55)作用起效(T。nset=9.2±4.3min)和相对更慢的Tmax(25.0±8.7min)，同时它能够达到增加的Cmax减弱。此外，它显示更延长的作用，如相对于IV较长的血浆半衰期(49.2士22min)所表明的。该制剂仍然显示舒芬太尼的高生物利用度(F=88.2±28.9%)和增强的治疗效果，如相对于IV几乎6倍的TTR(0.28士0.13)增加所表明的。B.緩慢崩解制剂(#58)的舒芬太尼给药。该制剂的片剂在给药后35分钟至120分钟内緩慢崩解。该制剂显示很緩慢的作用起效(T加set=48.0±34.1min)并且甚至的给药后8小时还显示持续的舒芬太尼药物动力学(血浆半衰期为205±93.1min)。延长的PK导致与IV相比的Cmax的显著(几乎2.4倍)减弱以及TTR(8.8-36.4的范围)的显著增加(几乎22.6倍)。这些实施例用于阐明本发明的生物粘附经粘膜制剂能够在体内修改和控制药物释放和药物的药物动力学作用。为了进一步说明本发明的生物粘附经粘膜制剂能够不依赖于药物类型及其物理化学性质而修改和控制药物动力学，用两种另外的类鸦片芬太尼和阿芬他尼制备了多种制剂如实施例ll所示，用芬太尼柠檬酸盐制备了(通过直接压缩)多种制剂(#59-#62)，其代表水凝胶型和侵蚀型并被设计为达到药物的中等和緩慢释放。将其在健康清醒的小猎犬模型中进行评价，如表21所示。PK分析的结果总结于表22并且分析结果示于图7和8。A，中等崩解制剂(#59，60)的芬太尼给药。制剂#59的片剂在20分钟至50分钟内崩解，与制剂#60在给药后20分钟内崩解类似。该两种制剂均显示相对较快的作用起效(分别为16.2±6.8min和9.0±2.6min)和减弱的Cmax,虽然其程度不同对于制剂#59为2.4倍并且对于制剂#60为6.7倍。此外，相对于其它可商购的经粘膜剂型，它们达到高药物生物利用度(相对于IV约为95%)和低吸收波动(对于制剂#59和#60分别为8.4%和10.5%)。此外，两种制剂均显著延长药物PK。制剂#59显示更显著的吸收峰并显示75.5±32.5分钟的血浆半衰期(相对于IV延长了7.5倍)。相反，制剂#60显示更延长的吸收谱，如血浆半衰期(121.5士19.1分钟)的12.1倍延长所示。TTR的增加也反映了该作用延长，TTR对于制剂弁59增加了6倍，对于制剂#60增加了11。5倍。该数据证实了芬太尼经本发明的生物粘附经粘膜制剂的吸收导致相对于其它剂型或制剂类型(发泡剂等)的非常可重复的和有效的递送。B.緩慢崩解制剂(#62)的芬太尼给药。緩慢崩解制剂#62的片剂的侵蚀较中等崩解制剂慢；侵蚀在35分钟至65分钟完成。与中等崩解制剂相反，緩慢制剂显示延迟的作用起效(43.6士20.7min)，虽然相对于其它可商购经粘膜剂型保持非常高的生物利用度(F=99.0±4.4%)和非常低的波动(CV=4.5%)。该制剂提供甚至相对于中等崩解制剂的更延长的芬太尼吸收；血浆半衰期延长至154.4士52.6分钟，代表非常延长的药物吸收谱-与IV相比作用期间延长接近15.5倍。与IV相比Cmax降低接近4倍也反映了这一点。最后，与IV相比治疗时间比率也增加至0.46±0.12,代表11.5倍的增加。此外，如实施例12所示，用阿芬他尼(表23)制备了生物粘附经粘膜制剂(#63)并在健康清醒的小猎犬模型中对其进行评价，如表24所述。药物动力学分析的结果总结于表25并且PK分析结果示于图9。制剂#63的两种片剂的崩解发生在给药后20分钟内。阿芬他尼/人生物粘附制剂的给药导致与IV阿芬他尼相比94%的高生物利用度以及对于生物利用度的15%的波动系数、对于CmaJ々7%的波动系数和对于Tmax的28%的波动系数。阿芬他尼从该制剂中吸收的起效较快，发生在给药后5分钟内。该制剂使吸收峰减弱几乎4倍。总的来讲，该制剂达到药物的持续吸收谱，如由血浆半衰期的8至10倍增加(40.8分钟相对于4.4分钟)所示。与对于该研究的IV阿芬他尼臂的0.04相比，TTR计算为0.33(使用公开的犬中阿芬他尼的104分钟的IV清除半衰期而计算)。因此，与IV阿芬他尼臂相比，阿芬他尼经粘膜制剂(如实施例12所示)产生8倍改善的TTR。该制剂的高生物利用度同样支持了下列主张使用NanoTab⑧可产生最小的药物吞咽。这些实施例说明了多种分子从生物粘附经粘膜制剂的高度有效的递送，这对于所研究的三种药物以较低的波动达到较高的药物生物利用度。还以增强的治疗时间比率描绘了总药物功效，表明从本发明的舌下制剂递送后，药物达到有效治疗水平并比静脉内给药保持该水平更长的时间。此外，上述数据支持下列主张本发明的经粘膜生物粘附制剂能够控制药物释放并达到多种修改的药物动力学谱，其范围为从快速、中等至緩慢的药物吸收。体内药物动力学-人临床研究在交叉临床研究中评价了所选的生物粘附制剂(表9所述的#46、#47和#48)舌下给药后舒芬太尼的药物动力学，该研究如实施例13所详述，涉及健康的、纳曲酮封闭的人类志愿者。在所有个体中经粘膜制剂在10分钟至30分钟的期间内侵蚀。此外，总共72个片剂给药中，仅有一例从给药点即发生片剂移除，这表明片剂对舌下腔的强生物粘附。生物粘附制剂的舌下舒芬太尼给药导致显著恒定的药物动力学谱，如图10所示和表26所总结。与IV(对于单独给药)相比，所有三个剂量的生物利用度平均值为91%,这远远优于对于可商购的芬太尼经粘膜制剂Actiq和Fentora测得的结果(分别为47%和65%-Fentora包装插页)。尽管达到较高的生物利用度可能是由于多种因素，但其能够主要归因于药物吞咽的降低(若有)，该降低是由于(i)片剂对舌下粘膜的强生物粘附不允许其移除和随后的吞服，以及(ii)缺少因剂型的小尺寸而导致的唾液产生增加。与这些发现相反，两种商业产品Fentora和Actiq(如其包装插页中所述)声称分别至少50%和75%的药物剂量经由唾液摄取而吞咽，从而导致比本发明制剂较低的生物利用度。该发现反映了实施例7至12所述的动物研究的结果，其表明本发明的经粘膜制剂非常高的生物利用度。本发明所述的所有研究支持这样的结论超过75%的药物是经粘膜吸收的。因此，少于25%的药物被吞服，这大大低于对上述商业产品所报道的。与对于IV的20.1%相比，所评^T的三种制剂生物利用度的24.7%至34.1%的低波动系数很重要地表明该高生物利用度还与递送的高可重复性有关。这大大低于Fentora(CV-45。/。)和Actiq(CV二41。/o)所报道的(Fentora包装插页)。因此向患者/个体递送的总剂量不仅对于本发明的舒芬太尼制剂更加生物可利用，而且在患者与患者之间更加恒定。尽管如上文所述这可能是由于多种因素，这主要是由于(i)所有患者中经粘膜剂型的强生物粘附，从而降低片剂的移动并因此降低吸收的波动，以及(ii)药物吞咽的降低。在给药后初期的恒定药物血浆水平方面，舒芬太尼舌下制剂也是较好的。用制剂#48获得的Cmax是27.5±7.7pg/ml，其CV仅为28%。相反，Fentora和Actiq的Cm肌具有增加的波动，其CV分别为41-56%和33%(Fentora包装插页)。除了较好的生物利用度和恒定的血浆浓度，Tmax是非常重要的参数，这是由于在治疗急性疼痛中对于疼痛緩解的快速和恒定起效的要求是很重要的。经粘膜制剂#48的TmaxA40.8±13.2分钟(19.8分钟至60分钟的范围)，这优于报道的Fentora的平均Tmax(46.8min,范围为20分钟至240分钟)和Actiq的平均Tmax(90.8min，范围为35分钟至240分钟)(Fentora包装插页)。因此本发明的生物粘附经粘膜制剂提供比Fentora和Actiq显著改善的起效和疼痛缺失起效的恒定性，最緩十曼起效的Tmax下降4000/0。在治疗急性疼痛、尤其是急性爆发性疼痛中很重要的是，恒定的和相对低的药物半衰期。10Mg舒芬太尼NanoTab的血浆清除半衰期是1.71土0.4小时，这允许药物对于各种水平的疼痛都是可滴定的。若爆发性疼痛事件持续超过1.5小时，则患者能够服用另一NanoTab。Actiq和Fentora最^f氐剂量的半衰期分别为3.2小时和2.63小时。对于这些药物，较高剂量的半衰期显著增加，从而限制这些药物的可滴定性。在人类研究中被测的舌下舒芬太尼制剂所产生的PK曲线的另一方面是平台阶段，这允许一段时间的恒定血浆水平，这对于安全性和效率都是很重要的。与IV推注给药(参见动物研究实施例7-12)或人类研究中的10分钟IV输注(实施例13)相比，舒芬太尼制剂的PK谱明显较安全，因为其导致Cmax血浆水平的减弱。由于类鸦片能够产生呼吸抑制，因而避免这些PK谱的高峰值是有利的。对于12个志愿者，对于2.5/ig、5/ig和10/xg的剂量强度，超过Cmax的50%的时间平均分别为110分钟、111分钟和106分钟，导致范围为0.72-0.75的TTR(对于在临床研究中所评价的所有舒芬太尼制剂)。这些值与动物研究中用舒芬太尼制剂所获得的值(0.14-1.13)很好地一致。当将经粘膜制剂进行修饰以达到更短或更长的崩解时间时，人中舒芬太尼的治疗时间比率可#1改变为约0.2-2.0。此外，治疗时间比率是如何将短效药物成功配置为产生治疗时间的增加和通过避免高峰值血浆C浓度而增加安全性的量度。例如，作为对比，人类研究的舒芬太尼IV臂表明治疗时间比率为0.067。因此对于IV臂的该低比率值是由舒芬太尼的IV输注产生的高峰值的量度并且表明该制剂不产生显著的平台阶段。相反，临床研究中评价的生物粘附经粘膜制剂表明比IV高IO倍的治疗时间比率，从而支持了这些制剂延长的治疗平台谱。总之，临床和动物研究的数据均明显地表明本发明的生物粘附经粘膜制剂相对于静脉内递送以及相对于从基于常规技术的可商购产品中递送的优点。本文所提供的实施例提供了非常有说服力的数据，其表明(i)有效的和可重复的递送，(ii)快速作用起效，(iii)减弱的吸收Cmax，以及(iv)延长的吸收谱。这些特征表明，本发明的生物粘附制剂能够导致改善的药物治疗效果，同时使副作用最小化并改善给药的安全性。体外制剂表征体外生物粘附力如实施例5所示，本发明的经粘膜制剂能够被设计为证明不同程度的生物粘附性。在该实施例的示例性制剂中，经粘膜制剂对猪粘膜基质的结合力显示为0.03N/cm2至0.18N/cm2。测定的结合力与体内粘附力的大小直接相关。注意到预期特定的实验条件(例如接触时间、淋洗等)会显著影响已记录的分离力是很重要的；例如增加接触时间会导致增加相互作用并从而增加粘附力。为了进行测定，选择2分钟的接触时间以反映快速崩解制剂的接触时间。总结于表11的结果表明实施例5所选的经粘膜制剂的粘附强度在6倍范围内变化。然而，期望本发明的制剂显示能够延伸超出该实验测定范围的粘附强度。期望能够将本发明制剂的生物粘附强度修改为0.005N/cm2至1.0N/cm2的范围(500-105dyn/cm2)。体外药物溶解动力学根据Higuchi定律，舒芬太尼柠檬酸盐从制剂#46-#48的溶解(图2)遵循扩散型动力学。这类释放是水凝胶型体系的鲜明特征。此外，Korsmeyer牙口Peppas方牙呈4艮好;也4苗述了i亥数才居(Korsmeyer，R.W.,Gurney,R.，Doecker,E.,Buri,P.,Peppas,N.A.,Mechanismsofsolutereleasefromhydrophilicpolymers(溶质从亲水性聚合物释放的机理)，J.Pharm.Sci.15:25-35,1983)，其112值为0.96-0.98。溶解曲线的拟合表明，药物从所有三种体系的释放不依赖于药物加载的量，并且指数n给出拟合值0.566±0.109(0.068%w/w舒芬太尼柠檬酸盐片剂)、0.673±0.123(0.163%w/w舒芬太尼柠檬酸盐片剂)和0.446±0.116(0.273%w/w舒芬太尼柠檬酸盐片剂)。注意到所有n值趋近于0.5，这表明Fickian扩散控制的释放，这稍微受片剂膨胀的影响，进一步确认了从这些制剂的水凝胶型释放。体内(实施例7-12)也说明，期望本发明制剂能够显示从数分钟(2-4分钟)至数小时(6-8)的多种溶解谱。此外，根据药物的物理化学性质、制剂组合物和片剂设计(例如物理尺寸、包衣的存在、包衣层的数目等)，获得的体外药物溶解谱可显示多种溶解动力学，例如一级或二级，扩散或侵蚀控制或者遵循混合的侵蚀-扩散机理。膨胀比本文所用的术语"膨胀比"意为完全暴露于水后的剂型相比于暴露之前其干状态的质量的质量比。膨胀比(SR)能够基于暴露于水的特定时间而定义并表达为比率或百分数，如表达为百分数的SR-(暴露于水后的质量-初始干质量)/(初始干质量)x100。或者这样的"膨胀比"可定义为与水接触后本发明剂型相比于与水接触之前同一剂型的体积比。膨胀比(SR)能够基于暴露于水或水蒸气的特定时间而定义并表达为比率或百分数，如表达为百分数的SR=(暴露后片剂体积-暴露前片剂体积)/(暴露前片剂体积)x100。当很好地控制这样的实验的半径尺寸时，同一膨胀比能够根据诸如厚度的可变尺寸而定义，如表达为百分数的SR-(暴露后片剂厚度-暴露前片剂厚度)/(暴露前片剂厚度)x100。本发明的生物粘附经粘膜制剂能够通过暴露于升高的相对湿度(例如100%RH)下一段特定的时间(例如2小时或更长)而用于测定其膨胀比。能够在暴露于湿气之前和之后测定片剂尺寸和重量以如上所述计算膨胀比。剂型崩解能够通过视觉检查观察舌下剂型随时间的消失而监控剂型侵蚀。在约30秒高至1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或长至8小时或更长的时间内通过视觉检查可观察到剂型的完全侵蚀。本发明的口腔经粘膜制剂通常被设计为在1分钟高至约60分钟内，即在达到有岁丈水平的时间内，崩解(或全部侵蚀)，该有效水平被保持长至5分钟、IO分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、IO小时、12小时或更长，取决于患者和给药环境以及固有的药物动力学。应当理解，可调节本发明口腔经粘膜制剂的组合物以提供多种剂量以及多种溶解时间以适应特定的临床情况。实施例提供下列实施例是为了说明，而不是限制要求保护的发明。除非另外指明，下文制备的所有片剂的总质量为5.5mg。另夕卜，用活性药物物质通过直接压缩或湿法造粒制备的所有片剂显示较高的含量均匀性，如由美国药典所定义的％1^0<10%。实施例1:通过直接压缩制备的示例性侵蚀制剂为了说明的目的，在下文表1-4中提供了多种通过直接压缩方法制备的示例性侵蚀安慰剂制剂。对于每一制剂，将所有的赋形剂称重、用研钵和研槌研磨l-2分钟、手工混合；制剂包括少量着色剂(铝蓝色淀)作为活性药物物质的替代物。称取5.5-8.0mg等份的干化合物，加载到特殊构造的加载单元中并在Carver压力机中在5-20Kpsi下压缩以形成剂型。下文的表2-5中以赋形剂的％w/w组合物提供使用该方法制备的示例性制剂，其中表6和7提供示例性水凝胶制剂。表2.通过直接压缩制备的示例性侵蚀制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表5.通过直接压缩制备的示例性侵蚀制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>实施例2:通过直接压缩制备的示例性水凝胶制剂为了说明的目的，在下文的表6-7中提供了通过直接压缩的方法制备的多种示例性水凝胶安慰剂制剂。对于每一制剂，将所有赋形剂称重、用研钵和研槌研磨1-2分钟并手工混合；制剂包括少量着色剂(铝蓝色淀)作为活性药物物质的替代物。称取5.5-8.0mg等份的干化合物，加载到特殊构造的加载单元中并在Carver压力机中在5-20Kpsi下压缩以形成剂型。下文的表6-7中以赋形剂的％w/w组合物提供通过该方法制备的示例性制剂。表6.通过直接压缩制备的示例性水凝胶制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例3:通过湿法造粒制备的示例性侵蚀型和水凝胶制剂为了说明的目的，表8中提供了通过湿法造粒制备的多种示例性侵蚀性安慰剂制剂。在通常的制备中，使用了完全湿法造粒。在这样的方法中，将铝蓝色淀(用作药物替代物)溶解于适当的稀释剂(水、EtOH或多种比率的水醇混合物)中并通过直接倾倒或喷雾加到其余赋形剂的干混合物上。然后将湿混合物在高速剪切混合器中混合，并在高速剪切造粒机(例如KG-5)中处理形成期望大小的颗粒。然后将形成的颗粒在盘式烤箱中干燥并混合。将最终的混合物加载到装有特殊设计的加载单元的Piccola旋转压力机(或/3压力机)中以实现剂型的制备。为了达到这点，将约5.5-8.0mg的干燥颗粒在1KN至20KN下压缩。对于下文的某些实施例，倾倒在赋形剂干混合物上的溶液中还包括另外的赋形剂，例如粘合剂或生物粘附剂。此外，能够使用多种不同等级和粒径的甘露醇以帮助优化造粒过程。在下文提供的实施例中，甘露醇等级是变化的(Pearlitol100SD、Pearlitol200SD或Pearlitol160C)以获得不同品质的颗粒(大小、分布等)。本领域技术人员公知，该方法中可使用多种方法变化。在一种这样的变化中，使用部分湿法造粒以制备剂型。在该方法中仅有一部分赋形剂用于形成颗粒(颗粒内混合)。在这样的方法中，将其余的赋形剂于颗粒外加至颗粒，并将混合物混合数分钟以产生均一的基质。下文给出的制剂实施例(表8)也反映了部分造粒方法。表7.通过完全湿法造粒制备的示例性侵蚀型和水凝胶制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例4:用活性物质舒芬太尼柠檬酸盐制备的示例性水凝胶制剂为了说明的目的，用活性药物物质制备了多种制剂。这些实施例中所用的药物物质为舒芬太尼柠檬酸盐。为了说明的目的，描述于表9中的所述制剂是使用上文所述相同的部分湿法造粒方法按照表中的-洋细i兌明而制备的。表9.用舒芬太尼柠檬酸盐制备的示例性水凝胶制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>经粘膜制剂的体外评价使用直接压缩和/或湿法造粒制备了多种侵蚀型和水凝胶型的安慰剂制剂并使用上文概述的操作评价了其体外生物粘附性和体外药物溶解动力学的性质。表IO.用于体外评价的示例性安慰剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例5:生物粘附性的体外评价通过将片剂粘附于悬挂平台的底部并测定将制剂从猪颊粘膜基质分离所需的力而测定粘膜粘附强度。粘膜粘附测试系统由精密加载单元(GS-500Tmnducertechniques,Temecula，CA)和钩状附件组成。加载单元产生模拟信号，将其通过装有A/D转换器和计算机的数据采集系统转换为数字信号；使用EasyLx软件(KeithleyMetrabyte)分析数据。悬挂平台与加载单元连接，其包含上部的与塑料活塞(8cm)连接的玻片以及底部的具有平台表面的圆形钢凸出物(0.5cm)。平台表面的片剂模用作较低固定平台。使用螺丝-钳将粘膜组织安装在较低平台上。将具有薄膜的悬挂平台降低并以已知施加的力置于粘膜表面的上方经历特定的时间。测定以N/cm2为单位的分离力并进行比较。在每一测量之间，将粘膜表面用4mL纯水淋洗。将过量的水用柔软的棉纸拭去并将粘膜用已知体积的pH6.8的磷酸盐緩沖液润湿。研究在室温(23。C至25。C)进行三次。粘附和峰值分离力能够用于评价包含本发明各种制剂的剂型的生物粘附强度。本发明的剂型显示超过100达因/cn^的生物粘附力，如500达因/cn^的生物粘附力。评价了安慰剂制剂的生物粘附强度并在表11中给出结果。表ll.安慰剂制剂的生物粘附力<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例6:评价制剂的体外舒芬太尼溶解。使用经适当修改以容纳小体积的含有少量舒芬太尼的NanoTab的II型USP溶解仪器测定制剂#46、#47和#48的舒芬太尼溶解动力学。通过LC/MS监控药物从生物粘附经粘膜制剂的释放。溶解介质被定义为pH为6.5-7.8的磷酸盐緩沖液。本发明剂型的溶解时间通常为高至约60分钟，然而在某些情况下在高至约120分钟或240分钟后溶解才较明显。结果示于图2。实施例7:制剂在健康犬模型中舌下给药后舒芬太尼的生物利用度和药物动力学。在健康清醒小猎犬动物模型中评价了与静脉内相比制剂#44的舌下给药后舒芬太尼的生物利用度，如表12所述。静脉内给药的进行是通过推注经由适当大小的消毒针头和注射器以5pig舒芬太尼碱的剂量将Sufenta50pg/mL单独给药(n-3)至头側静脉。对于舌下给药(组2),通过将被测物质(制剂#44，5/ig舒芬太尼碱的强度)用镊子置于邻近系带的舌下而进行舌下给药(n-3)。在给药前以及给药后约1分钟、3分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、8小时和24小时从颈静脉或其它适当的静脉采集血液样品。在每一时间点将约2mL血液收集入含有K2EDTA的预先冷却的试管中。将样品在冷冻离心机中在3，000g下离心约IO分钟。离心后20分钟内收集血浆并冷冻在约-70。C下并且保持该温度直至进行分析。使用经证实的LC/MS/MS方法进行样品分析以分析犬血浆中的舒芬太尼。表12.(i)通过舌下生物粘附制剂弁44的舌下给药和(ii)通过静脉内溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>b二对于组1至34吏用相同的动物，给药之间至少2天冲洗时间。血浆PK语示于图3。PK分析结果总结于表13。表13.与静脉内舒芬太尼相比的舒芬太尼舌下制剂(#44)的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表示药物达到治疗水平(超过50%C咖x)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过C啦x的50%的时间并且其通过下式计算TTR-(超过C咖x的50%的时间)/(药物的静脉内终末清除半衰期)。从舒芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为139分钟。实施例8:在健康犬模型中舌下溶液输注后舒芬太尼的生物利用度和药物动力学为了与舒芬太尼剂型比较，评价了舒芬太尼溶液经由输注舌下给药(11=6)后舒芬太尼柠檬酸盐的生物利用度和药物动力学并与IV(n=6)进行比较。在健康清醒的小猎犬动物模型中评价了与静脉内生物利用度相比的舒芬太尼从溶液进行舌下给药后的生物利用度，如表14所述。在该研究的两臂中，使用了可商购的舒芬太尼柠檬酸盐制剂(Sufenta50pg/mL)并以相同的5/xg舒芬太尼碱的总剂量给药。静脉内给药的进行是通过推注经由适当大小的消毒针头和注射器将Sufenta50/xg/mL单独给药(n-3)至头侧静脉。将剂量经由消毒的注射器缓慢应用于邻近系带的舌下。在与实施例#7中所述相同的条件下采集和储存血液；使用经证实的LC/MS/MS方法进行样品分析以分析犬血浆中的舒芬太尼。表14.(i)通过经滴注舒芬太尼溶液的舌下给药和(ii)通过口服摄入1^11013&@制剂以及(ii)通过静脉内溶液进行舒芬太尼给药的给药参数<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>a=以游离石咸表示。b-对总数为6的组2和3动物给药2次，至少2天沖洗时间。0=使用标准盐水将被测物质(81^1^&@50jug/mL)稀释至期望浓度。分析结果示于图4。PK分析结果总结于表15。表15.与(i)舌下滴注的溶液以及(ii)摄入的NanoTab⑧相比的静脉内给药的舒芬太尼的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>达到Cmax的50%的时间2表示药物达到治疗水平(超过50。/。Cn^)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过Cmax的50%的时间并且其通过下式计算TTR-(超过C咖x的50%的时间y(药物的静脉内终末清除半衰期)。从舒芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为139分钟。实施例9:口服摄入舒芬太尼经粘膜制剂后舒芬太尼的生物利用度和药物动力学的评价如先前的实施例所述，在健康清醒的小猎犬动物模型中评价了与后舒芬太尼的生物利用度。对于总共n-6，将以5.0jLtg舒芬太尼(碱单位)的总强度制备的单一的生物粘附制剂口服给药2次，每一剂量之间至少2天的冲洗时间(表14)。将生物粘附片剂人工置于喉咙中尽量考后的位置，并用水沖洗以促进动物的吞咽响应。实施例10:控制药物释^L的示例性舒芬太尼制剂和体内药物动力学。为了说明的目的，用舒芬太尼柠檬酸盐制备了多种制剂以评价各种剂型的药物释》文速率和体内药物动力学。通过如实施例l所述的直接压缩制备了如表16所述的侵蚀型和基于水凝胶的制剂，除了制剂#56,其是通过如实施例3所述的湿法造粒制备的。表16.用于评价体内药物动力学的示例性舒芬太尼剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在健康清醒的小猎犬动物模型中评价了制剂#54-58舌下给药后舒芬太尼的药物动力学，如表17所述。静脉内给药的进行是通过推注经由适当大小的消毒针头和注射器将Sufenta⑧50/ig/mL单独给药(总剂量为5jiig的舒芬太尼碱)至头侧静脉。对于舌下给药，将被测物质(11=2或3)用镊子置于邻近系带的舌下。在与实施例#7中所述相同的条件下采集和储存血液；使用经i正实的LC/MS/MS方法进行样品分析以分析犬血浆中的舒芬太尼。表17.舒芬太尼(i)经由快速(弁55)、中等(#54)和緩慢(#58)制剂舌下给药以及(ii)通过静脉内溶液给药的给药参数<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>以游离i咸表示。结果示于图5和6。PK结果总结于表18和19。表18.与静脉内给药的Sufenta⑧相比的舌下快速和中等崩解的舒芬太<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>达到C皿x的50%的时间2表示药物达到治疗水平(超过50。/。Cn^)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过Cmax的50%的时间并且其通过下式计算TTR^超过C咖x的50%的时间)/(药物的静脉内终末清除半衰期)。从舒芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为139分钟。表19.与静脉内给药的81^61^&@相比的舌下緩慢崩解的舒芬太尼制剂的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>达到Cn^的50%的时间2表示药物达到治疗水平(超过50。/。C^x)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过Cmax的50%的时间并且其通过下式计算TTR=(超过Cmax的50%的时间)/(药物的静脉内终末清除半衰期)。从舒芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为139分钟。实施例11.犬模型中舌下芬太尼制剂的体内评价。为了说明的目的，用芬太尼柠檬酸盐制备了多种经粘膜制剂以评价各种剂型的药物释放速率和体内药物动力学。评价了如表20所述的侵蚀型和基于水凝胶的制剂；所有剂型均通过如实施例l所述的直接压缩制备。表20.用于体内-，价的示例性芬太尼制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>在健康清醒的小猎犬动物模型中评价了旨在提供与静脉内不同的PK谱的多种制剂的舌下给药后芬太尼的药物动力学，如表21所示。使用可商购的芬太尼柠檬酸盐制剂(Sublimaze50pig/mL)并且将其以70/xg芬太尼碱的相同总剂量给药。静脉内给药的进行是通过推注经由适当大小的消毒针头和注射器将Sublimaze50/xg/mL单独给药(!1=3)至头侧静脉。开发了水凝胶和侵蚀型制剂以提供药物从剂型的中等和緩慢释放。对于舌下给药，用镊子将被测物质置于邻近系带的舌下而进行舌下给药(n二2或3)。在与实施例#7中所述相同的条件下采集和储存血液；使用经证实的LC/MS/MS方法进行样品分析以分析犬血浆中的芬太尼。表21.芬太尼(i)经由中等(弁59，60)和緩慢作用(#62)制剂舌下给药以及(ii)通过静脉内溶液给药的给药参数<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>达到Cmax的50%的时间2表示药物达到治疗水平(超过50。/。CmM)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过Cn^的50%的时间并且其通过下式计算TTR^(超过C肌x的50%的时间y(药物的静脉内终末清除半衰期)。从芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为244分钟。中等崩解NanoTabs的舌下芬太尼药物动力学示于图7。緩慢崩解NanoTabs的舌下芬太尼药物动力学示于图8。实施例12:在犬模型中体内评价舌下阿芬他尼HC1制剂。为了说明的目的，用阿芬他尼HC1制备了侵蚀剂型以证明本申请所述剂型调节和控制药物释放和最终体内药物动力学的能力。所述制剂组合物描述于表23;所有片剂通过直接压缩制备，如实施例1所述。表23.用于评价体内药物动力学的示例性阿芬他尼制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>达到Cm^的50%的时间2表示药物达到治疗水平(超过50。/。C皿x)的相对时间，定义为用静脉内药物清除半衰期校正的药物血浆浓度保持超过C咖x的50%的时间并且其通过下式计算TTR-(超过Cmax的50%的时间)/(药物的静脉内终末清除半衰期)。从阿芬太尼的文献研究中得到小猎犬中的分母为104分钟。实施例13:在人类志愿者中评价生物粘附性NanoTab制剂的舒芬太尼药物动力学在交叉人类临床研究中在12个人类志愿者中评价了如表9所述的生物粘附经粘膜制剂#46、#47和#48(各自剂量分别为2.5/xg、5.0/ig和10.0Mg舒芬太尼碱单位)，在从较高至较低剂量变换时具有清洗期。将个体每天用纳曲酮封闭以避免类鸦片引起的副作用。使用镊子将舒芬太尼1^110丁北@制剂在系带的底部进行舌下给药。为了比较，将可商购的Sufenta(强度为50pg/mL)在0.9%盐水中稀释至20mL的总体积从而制备总剂量为5/xg的静脉内舒芬太尼并将其通过IV导管连续输注10分钟而给药。对于所有组，于给药后-5.0分钟(输注开始前)、2.5分钟、5分钟、7.5分钟、IO分钟、12.5分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、160分钟、320分钟、480分钟和640分钟从所有个体采集血浆样品。此外，将5.0mg制剂(#47)以10分钟的间隔重复给药4次后在相同的12个志愿者中评价了舒芬太尼的药物动力学。如上文所述进行给药。在下列时间点从所有个体中采集血浆样品-5.0(第一次NanoTab⑧给药之前)、5分钟、7.5分钟、10分钟(紧接在第二次NanoTab⑧给药之前)、15分钟、17.5分钟、20分钟(紧接在第三次NanoTab⑧给药之前)、25分钟、215分钟、30分钟(紧接在第四次NanoTab⑧给药之前)、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、190分钟、350分钟、510分钟和670分钟。使用完全证实的LC-MS/MS舒芬太尼血浆测定来测定舒芬太尼在血浆中的浓度。在该研究中监控NanoTab⑧制剂在人中的崩解。该研究中所用的所有NanoTabs在所有个体中在10分钟至30分钟的时间内崩解。在将每一舒芬太尼舌下NanoTab⑧置于12个健康志愿者的舌下腔之后，对于三种剂量均获得显著恒定的药物动力学谱，如图10所示及表26所总结的。表26.人志愿者中与IV(n-12)相比较的NanoTab制剂(#46,强度为2.5/tg;#47，强度为5.0/tg;以及#48，强度为10/tg;均为n-12)舌下给药后舒芬太尼的药物动力学分析<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>1表示药物达到治疗水平(超过50。/。Cmax)的相对时间，并且其通过下式计算TTR^(超过Cm^的50。/。的时间)/(IV终末清除半衰期)。从舒芬太尼的文献研究中得到分母为148分钟。权利要求1.用于口腔经粘膜给药的生物粘附药物剂型，其包含可溶性药物制剂，其中所述制剂含有预定量的药物活性的类鸦片和生物粘附材料，所述类鸦片选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，所述生物粘附材料提供对所述个体的口腔粘膜的粘附。2.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中所述口腔粘膜是舌下膜。3.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中所述口腔粘膜是颊膜。4.如权利要求2所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型当与水性液体接触时成为水凝胶并膨胀。5.如权利要求2所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型是侵蚀剂型，其中当与水性液体接触时，所述剂型的表面发生水合作用并侵蚀，而不形成水凝胶。6.用于口腔经粘膜给药的生物粘附药物剂型，其包含可溶性药物制剂，其中所述制剂含有预定量的药物活性药剂和生物粘附材料，所述生物粘附材料提供对个体的口腔粘膜的粘附性并且其中所述剂型当与水性液体接触时成为水凝胶并膨胀。7.用于口腔经粘膜给药的生物粘附侵蚀药物剂型，其包含可溶性药物制剂，其中所述制剂含有预定量的药物活性药剂以及生物粘附材泮牛，所述活性药剂的量选自10/xg、15/ig、25/xg、50/xg、100jLig、500/xg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg,并且所述生物粘附材料提供对个体的口腔粘膜的粘附性，其中当与水性液体接触时，所述剂型的表面发生水合作用并侵蚀，而不形成水凝胶。8.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的粘膜粘附强度超过500达因/cm2。9.如权利要求6所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的粘膜粘附强度超过500达因/cm2。10.如权利要求7所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的粘膜粘附强度超过500达因/cm2。11.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的侵蚀时间为从30秒高至选自下列的时间1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时或更长。12.如权利要求6所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的侵蚀时间为从30秒高至选自下列的时间1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时或更长。13.如权利要求7所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型的侵蚀时间为从30秒高至选自下列的时间1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、IO分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时或更长。14.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中在经由口腔粘膜吸收的所述可溶性药物制剂中药物的量选自所述剂型中药物的至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。15.如权利要求6所述的生物粘附药物剂型，其中经由口腔粘膜吸收的所述可溶性药物制剂中药物的量选自所述剂型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的药物。16.如权利要求7所述的生物粘附药物剂型，其中经由口腔粘膜吸收的所述可溶性药物制剂中药物的量选自所述剂型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的药物。17.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型包含所述药物活性类鸦片的量选自10Mg、15jng、25/xg、50jUg、lOO]tig、500jUg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。18.如权利要求4所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型包含所述药物活性类鸦片的量选自10/ig、15Mg、25jiig、50]Lig、100/Ag、500jLtg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。19.如权利要求6所述的生物粘附药物剂型，其中所述剂型包含所述药物活性药剂的量选自10jug、15jng、25jug、50jLtg、100jug、500jiig、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。20.如权利要求6所述的生物粘附药物剂型，其中所述药物活性药剂是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。21.如权利要求7所述的生物粘附药物剂型，其中所述药物活性药剂是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。22.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含药物活性量的舒芬太尼。23.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含药物活性量的舒芬太尼。24.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含药物活性量的舒芬太尼。25.如权利要求22所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至200微克Og)的舒芬太尼。26.如权利要求23所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/Ag至200微克Og)的舒芬太尼。27.如权利要求24所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至200微克Og)的舒芬太尼。28.如权利要求22所述的生物粘附药物剂型，其包含约2.5/ig至100gg的舒芬太尼。29.如权利要求23所述的生物粘附药物剂型，其包含约2.5gg至100jLtg的舒芬太尼。30.如权利要求24所述的生物粘附药物剂型，其包含约2.5^g至100pg的舒芬太尼。31.如权利要求22所述的生物粘附药物剂型，其包含约每公斤0.02Mg至5微克(/ig/kg)的舒芬太尼。32.如权利要求23所述的生物粘附药物剂型，其包含约每公斤0.02Mg至5微克(jiig/kg)的舒芬太尼。33.如权利要求24所述的生物粘附药物剂型，其包含约每公斤0.02pg至5微克(Mg/kg)的舒芬太尼。34.如权利要求22所述的生物粘附药物剂型，其包含约2gg、5pg或10/ig的舒芬太尼。35.如权利要求23所述的生物粘附药物剂型，其包含约2jng、5Mg或10/ig的舒芬太尼。36.如权利要求24所述的生物粘附药物剂型，其包含约2pg、5/ig或10j[ig的舒芬太尼。37.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约10Aig至10mg的阿芬他尼。38.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约10jtig至10mg的阿芬他尼。39.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约10/xg至10mg的阿芬他尼。40.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约2/tg至1500pg的芬太尼。41.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约2]tig至1500/ig的芬太尼。42.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约2jtig至1500jug的芬太尼。43.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约50/zg至1500gg的芬太尼。44.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约50/xg至1500jug的芬太尼。45.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约50jug至1500pg的芬太尼。46.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约200/ig至1500/ig的芬太尼。47.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约200/xg至1500/ig的芬太尼。48.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约200]Lig至1500gg的芬太尼。49.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25jng至99.9mg的洛芬太尼。50.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的洛芬太尼。51.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的洛芬太尼。52.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/xg至99.9mg的卡芬太尼。53.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的卡芬太尼。54.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的卡芬太尼。55.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/xg至99.9mg的瑞芬太尼。56.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25jug至99.9mg的瑞芬太尼。57.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25Mg至99.9mg的瑞芬太尼。58.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的曲芬太尼。59.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25]Ltg至99.9mg的曲芬太尼。60.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25jLtg至99.9mg的曲芬太尼。61.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/xg至99.9mg的米芬太尼。62.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的米芬太尼。63.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其包含约0.25/ig至99.9mg的米芬太尼。64.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过70%的生物利用度。65.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过70%的生物利用度。66.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过70%的生物利用度。67.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过75%的生物利用度。68.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过75%的生物利用度。69.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过75%的生物利用度。70.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过85%的生物利用度。71.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过85%的生物利用度。72.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过85%的生物利用度。73.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过90%的生物利用度。74.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过90%的生物利用度。75.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过90%的生物利用度。76.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过94%的生物利用度。77.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过94%的生物利用度。78.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致超过94%的生物利用度。79.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的生物利用度。80.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的生物利用度。81.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进^f亍单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的生物利用度。82.如权利要求1所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进4亍单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的生物利用度。83.如权利要求20所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进行单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的生物利用度。84.如权利要求21所述的生物粘附药物剂型，其中对个体进4亍单一或重复口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的生物利用度。85.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的Cmax。86.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的Cmax。87.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于30%的Cmax。88.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的Cmax。89.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的Cmax。90.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致波动系数低于40%的Cmax。91.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型乂于个体进行单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约2小时的Tmax。92.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约2小时的Tmax。93.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型对个体进行单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约2小时的Tmax。94.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致血浆水平在选自约3分钟至2小时、约3分钟至30分钟、约3分钟至20分钟或约3分钟至10分钟的时间内达到C丽的50%。95.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致血浆水平在选自约3分钟至2小时、约3分钟至30分钟、约3分钟至20分钟或约3分钟至10分钟的时间内达到C丽的50%。96.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致血浆水平在选自约3分钟至2小时、约3分钟至30分钟、约3分钟至20分钟或约3分钟至10分钟的时间内达到C謹的50%。97.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约6小时的血浆半衰期。98.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约6小时的血浆半衰期。99.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约5分钟至约6小时的血浆半衰期。100.如权利要求1所迷的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致超过0.07的治疗时间比率。101.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致超过0.07的治疗时间比率。102.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致超过0.07的治疗时间比率。103.如权利要求1所迷的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。104.如权利要求20所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。105.如权利要求21所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型的单一口腔经粘膜给药导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。106.如权利要求1所迷的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约23分钟或30分钟的起效时间(T。nset)。107.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约23分钟或30分钟的起效时间(T。nset)。108.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约23分钟或30分钟的起效时间(T。nset)。109.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约14分钟至约82分钟或约10分钟至约100分钟的起效时间(Toiiset)。110.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约14分钟至约82分钟或约IO分钟至约100分钟的起效时间(Tonset)。111.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘"莫给药导致约14分钟至约82分钟或约10分钟至约100分钟的起效时间(Tonset)。112.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约13.5分钟或15分钟的起效时间(T。nset)。113.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约13.5分钟或15分钟的起效时间(T。nset)。114.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约3分钟至约13.5分钟或15分钟的起效时间(T。nset)。115.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约14分钟至约82分钟或约IO分钟至约IOO分钟的起效时间(T。nset)。116.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约14分钟至约82分钟或约IO分钟至约IOO分钟的起效时间(T加set)。117.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约14分钟至约82分钟或约IO分钟至约IOO分钟的起效时间(T。nset)。118.如权利要求37所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约IO分钟至约30分钟的起效时间(T。nset)。119.如权利要求38所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约IO分钟至约30分钟的起效时间(T。nset)。120.如权利要求39所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约IO分钟至约30分钟的起效时间(T。nset)。121.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜纟合药导致约20分钟至约140分钟的血浆半衰期。122.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约20分钟至约140分钟的血浆半衰期。123.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约20分钟至约140分钟的血浆半衰期。124.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约IOO分钟至约300分钟的血浆半衰期。125.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约IOO分钟至约300分钟的血浆半衰期。126.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约100分钟至约300分钟的血浆半衰期。127.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约27分钟至约71分钟或约20分钟至约80分钟的血浆半衰期。128.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约27分钟至约71分钟或约20分钟至约80分钟的血浆半衰期。129.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约27分钟至约71分钟或约20分钟至约80分钟的血浆半衰期。130.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约U2分钟至约298分钟或约IOO分钟至约300分钟的血浆半衰期。131.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约112分钟至约298分钟或约IOO分钟至约300分钟的血浆半衰期。132.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约112分钟至约298分钟或约IOO分钟至约300分钟的血浆半衰期。133.如权利要求37所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约32分钟至约50分钟或约25分钟至约IOO分钟的血浆半衰期.134.如权利要求38所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜期。135.如权利要求39所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约32分钟至约50分钟或约25分钟至约IOO分钟的血浆半衰期。136.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.08至约0.48或约0.05至约0.5的治疗时间比率。137.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.08至约0.48或约0.05至约0.5的治疗时间比率。138.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.08至约0.48或约0.05至约0.5的治疗时间比率。139.如权利要求1所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.34至约1.82或约0.3至约2.0的治疗时间比率。140.如权利要求6所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.34至约1.82或约0.3至约2.0的治疗时间比率。141.如权利要求7所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.34至约1.82或约0.3至约2.0的治疗时间比率。142.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.12至约0.44或约0.05至约0.5的治疗时间比率。143.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.12至约0.44或约0.05至约0.5的治疗时间比率。144.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.12至约0.44或约0.05至约0.5的治疗时间比率。145.如权利要求22所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.42至约1.82或约0.4至约2.0的治疗时间比率。146.如权利要求23所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.42至约1.82或约0.4至约2.0的治疗时间比率。147.如权利要求24所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约15分钟至约8小时的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.42至约1.82或约0.4至约2.0的治疗时间比率。148.如权利要求37所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.26至约0.4或约0.1至约0.5的治疗时间比率。149.如权利要求38所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.26至约0.4或约0.1至约0.5的治疗时间比率。150.如权利要求39所述的可溶性药物剂型，其中所述药物剂型具有约30秒至约30分钟的崩解时间并且所述药物剂型的口腔经粘膜给药导致约0.26至约0.4或约0.1至约0.5的治疗时间比率。151.治疗显示症状性医学状况的个体的方法，其包含将权利要求1所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。152.治疗显示症状性医学状况的个体的方法，其包含将权利要求20所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。153.治疗显示症状性医学状况的个体的方法，其包含将权利要求21所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。154.如权利要求103所述的方法，其中所述症状性医学状况是疼痛。155.如权利要求104所述的方法，其中所述症状性医学状况是疼痛。156.如权利要求105所述的方法，其中所述症状性医学状况是疼痛。157.在个体中治疗疼痛的方法，其包含将权利要求1所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中在所述药物剂型给药之后降低或消除所述个体中的疼痛症状。158.在个体中治疗疼痛的方法，其包含将权利要求20所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中在所述药物剂型给药之后降低或消除所述个体中的疼痛症状。159.在个体中治疗疼痛的方法，其包含将权利要求21所述的可溶性药物剂型给药，其中所述药物剂型包含有效降低或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中在所述药物剂型给药之后降低或消除所述个体中的疼痛症状。160.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学状况是急性疼痛。161.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学状况是爆发性疼痛。162.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学状况是手术后疼痛。163.如权利要求159所述的方法，其中所述症状性医学状况是急性疼痛。164.如权利要求159所述的方法，发性疼痛。165.如权利要求159所述的方法，术后疼痛。166.如权利要求160所述的方法，性疼痛。167.如权利要求160所述的方法，发性疼痛。168.如^L利要求160所述的方法，术后疼痛。权利要求书第21/21页其中所述症状性医学状况是爆其中所述症状性医学状况是手其中所述症状性医学状况是急其中所述症状性医学状况是爆其中所述症状性医学状况是手全文摘要本发明提供了用于可控制的递送口腔经粘膜药物的制剂。该制剂的特征是水凝胶形成或侵蚀型，其为生物粘附的并提供药物可控的和持续的释放，从而提供增加的生物利用度和效力。文档编号A61K9/28GK101378732SQ200780004611公开日2009年3月4日申请日期2007年1月8日优先权日2006年1月6日发明者安德鲁·I·普替亚延,帕米拉·帕尔梅,托马斯·斯科瑞克,拉利·海梅尔,斯泰里奥斯·查尼斯申请人:阿塞尔Rx制药有限公司