专利名称：：延长周期的多阶段口服避孕方法
技术领域：
：本发明涉及可以用于较长时间的多阶段雌激素/孕激素避孕疗法。在本发明的多阶段疗法中，在前三个阶段的每个连续阶段中施用的雌激素量大于在前阶段中施用的雌激素量。本发明的疗法提供了避孕作用，使使用者能够维持对月经周期的控制。用于实施本发明方法的多阶段避孕药盒也是值得考虑的。技术背景已知包含雌激素和孕激素化合物的避孕组合物对于控制排卵和受孕是高度有效的。该组合物的孕激素组分对于组合物的避孕效果起主要作用，而所包括的雌激素组分是用于减少不希望的副作用，例如突破性出血或者淋漓出血。实际上，少量的雌激素有助于稳定子宫内膜并允许与自然月经周期类似的周期撤退性出血。最早的雌激素和孕激素组合物采用单阶段给药(固定剂量)，其中所含的雌激素组分相结较高。为了使雌激素对于凝血因子类的主要副作用最小化，可以随服用时间的延长而减少雌激素的剂量。然而，当雌激素剂量减少时，通常会增加不希望的突破性出血或者淋漓出血的发生率。可以引入多阶段口服避孕来人工模拟在周期中孕酮的自然升高，以尝试解决上述问题。但是，不变的目标是减少这些组合物中的雌激素效果，而不降低避孕效果和不增加不良副作用。在US5，888,543中，披露了不同的疗法，其中孕激素和雌激素的组合以单阶段或多阶段疗法(可变剂量，例如二阶段或者三阶段)施用。在一个实施方案中，以孕激素组合物和雌激素组合物的组合施用，以使得第二阶段孕激素的每日剂量大于第一阶段中孕激素的每日剂量，第二阶段雌激素的每日剂量大于或等于第一阶段中雌激素的每曰剂量。US4,962,098描述了一种特别有利的技术可以减少雌激素的总施用量。它描述了一种三阶段的避孕疗法，包括使用孕激素/雌激素的组合，其中雌激素的量在三个阶段中逐步增加。第一阶段是4-7天，第二阶段是5-8天，第三阶段是卜12天。优选地，用于这三阶段的避孕组合物施用21天后，接下来是7天的安慰剂治疗期。对于所有的三个阶段，孕激素是0.5到1.5mg醋酸炔诺酮，而在第一阶段中使用的是约10到30mcg乙炔雌二醇，在第二阶段中使用的是约20到40mcg的乙炔雌二醇，在第三阶段中使用的是30到50mcg的乙炔雌二醇。US5，010，070与US4，962，098相关，其披露了一种多阶段避孕药盒，在第一阶段、第二阶段和第三阶段中包含乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。近来，本领域已知数种口服避孕方案，延长治疗至3个周期。US5，898，032披露了一种延长的口服避孕疗法，其中雌激素和孕激素按照组合剂型施用，优选为单阶段施用，连续施用60-110天，接下来停止施用3-10天。雌激素和孕激素每日施用量分别相当于约5-35mcg乙炔雌二醇和0.025到10mg醋酸炔诺酮。在一个特别的实施方案中，组合剂型施用84天，接下来停止丸剂的施用7天。按照所述的这种特别的疗法，导致了在一年期间产生4个治疗和月经周期。另一种延长的口服避孕疗法在US2005/0113350Al中提供，提供了在期望的超过21-28天的时间连续的激素治疗疗法。在此，第一组合物包含黄体酮和雌激素，在最初的2148天施用，然后是黄体酮和雌激素的第二组合物，其量高于第一组合物的量，包含单或多阶段序列的剂量。优选的治疗方法包括在84-112天的持续时间里施用所述剂量。但是，使用延长的单阶段口服避孕方法是有缺点的。典型地，在较长时间里施用的单阶段口服避孕药具有很差的初始周期控制。此外，尽管可能将经期的次数降低为每年4次，但是延长超过3个周期的常规单阶段口服避孕方法的另一个缺点是经常导致过度的突破性出血。突破性出血或淋漓出血是不期望的出血，有时会在常规的撤退性出血期发生。据信，超过1个月的延长治疗期时，突破性出血逐渐难以有效地抑制。当使用很多三-周期方法时，当治疗开始崩溃直至在第三周期结束时停止口服避孕，不规则出血发生的频率逐渐增加，最后导致出现不希望的撤退性出血。尽管使用更高剂量的雌激素可以降低过度的突破性出血，这也不可避免地带来较高的雌激素对凝血因子的不良副作用的危险。最后，一旦控制了突破性出血，那么使用者将会功能性停经。这将使使用者在心理上不能确认没有怀孕。因此，需要一种延长的口服避孕疗法，其可以显著减少一般与三-月延长周期疗法有关的突破性出血的发生，而同时仅需要随着治疗的过程逐渐增加雌激素的剂量。
发明内容本发明涉及一种多阶段避孕方法，包括给育龄雌性动物连续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约5-约15mcg的乙炔雌二醇，施用约7-约14天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约10-约25mcg的乙炔雌二醇，施用约14-约22天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约15-约35mcg的乙炔雌二醇，施用约20-约31天；和(d)任选，但优选，阶段IV组合物，包含(i)雌激素，其量相当于约5-约20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰剂或者非类固醇组分，或(Ui)(i)和(n)的组合，施用约2-约8天，其中在连续的阶段n和in的每个阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量比在相邻的在前阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。在本发明一个特别显著的实施方案中，连续施用的阶段I，II,III和IV组合物是连续的，直至完成阶段IV组合物的施用，以提供一种延长周期的多阶段口服避孕方法。优选地，包括任选的阶段IV组合物的延长避孕周期的范围是约52-约62天，更优选约54-约58天，甚至更优选优选约55-约57天，最优选约56天。本发明的另一个实施方案涉及一种多阶段组合和避孕药盒，包括一个包装，其中包含(a)约7-约14日剂量的阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约5-约15mcg的乙炔雌二醇；(b)约14-约22日剂量的阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约10-约25mcg的乙炔雌二醇；(c)约20-约31日剂量的阶段ni组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约15-约35mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选但优选的，约2-约8日剂量的阶段IV组合物，包含(i)雌激素，其量相当于约5-约20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰剂或者非类固醇组分，或(iii)(i)和(ii)的组合，其中在连续的阶段II和III的每个阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量比在相邻的在前阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。阶段IV组合物基本不含孕激素，即，不以治疗有效量存在。药盒是设计用于延长周期使用。该药盒优选包含约7-约14个剂量的阶段I组合物；约14-约22个剂量的阶段II组合物；约20-约31个剂量的阶段III组合物，和约2-约8个剂量的阶段IV组合物。本发明的一个优点是，它将撤退性出血的次数减少了约50%,成为每年约6到7次，同时还使突破性出血的量最小到与延长的口服避孕疗法相同。本发明的另一个优点是，它将避孕疗法延长至更有实用性的2个月，因此避免了一般与3-周期延长疗法有关的很多不规则出血。本发明的另一个优点是它提供了在最后第四阶段可以改变化合物的选择，包含较低剂量的雌激素、单独的安慰剂或两者的一些组合物，这取决于使用本文所述方法的育龄妇女的个体需要。具体实施方式根据本发明的目的，单位"mcg"指的是微克，"mg"指的是毫克。通过实施本文所述的多阶段避孕方法，使用者可以在服用本发明的雌激素/孕激素避孕组合物的同时，有利地控制撤退性出血(有时称作经血)，同时将撤退性出血的次数减少到每年6到7次。本发明一个值得注意的特征是在前三个阶段，在连续的阶段II和III的每个组合物中雌激素的施用量大于在相邻在前阶段组合物中雌激素的施用量。此外，在第四个阶段(阶段IV)雌激素的量比相邻在前阶段(阶段III)降低了至少5mcg的乙炔雌二醇的当量，优选至少约10mcg，最优选至少约15mcg。在一个特别优选的实施方案中，在连续的阶段II和III的组合物中乙炔雌二醇的量比在相邻在前阶段组合物中乙炔雌二醇的量大至少约5mcg,优选大至少约10mcg。在一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约10mcg乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约20mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约30mcg乙炔雌二醇，在阶段IV中雌激素的量相当于约15mcg乙炔雌二醇。在另一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约10mcg乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约20mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约30mcg乙炔雌二醇，而在阶段IV不给予雌激素。孕激素可以选自，例如醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等。其他代表性的孕激素包括地美孕酮、地屈孕酮、美屈孕酮、曱羟孕酮及其酯。最优选的孕激素是醋酸炔诺酮。雌激素可以选自，例如乙炔雌二醇、17-雌二醇、醋酸雌二醇、共轭雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类前药和/或盐。代表性的酯是醋酸雌二醇。最优选的雌激素是乙炔雌二醇。此处设定，在各阶段中孕激素和雌激素的使用量是在效能上分别相当于醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇的量。相当效果的确定方法是众所周知的，本领域普通技术人员很容易即可实现。在女性体内，含血丰富的子宫粘膜内层称作子宫内膜，在体内调节雌激素的不同水平。据信，很多与大多数常规口服避孕有关的出血是由在周期早期的外源性雌激素的过度调节导致的。不希望受理论限制，据信，通过使雌激素的量循环可以在治疗开始时传送较小的剂量，然后逐渐增加至较高剂量水平，子宫内膜受到了支持，直至在治疗结束时停止雌激素的施用(例如，将阶段IV的雌激素的量降低至与阶段I类似的水平或更低)。通过在约50-约60天的范围里通过剂量的逐步增加来用外源性雌激素刺激子宫内膜以避免过早的过度刺激，据信，子宫内膜的整体可以保持在至少约3到5腿厚的适当状态，这样可以减少不希望的突破性出血的发生。当能够在约2个月的时间里维持她的子宫内膜的完整性时，妇女可以更好地控制出血并延长她的周期。逐渐增加雌激素的剂量直至停药可以使子宫内膜适应常量的雌激素剂量，延长口服避孕疗法至约2个周期以上，降低撤退性出血的次数至每年约6次。不受理论限制，据信，雌激素受体的向上和向下调节导致了对子宫内膜的支持并減少了突破性出血。本发明的多阶段避孕方法，包括给育龄妇女连续施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约5-约15mcg的乙炔雌二醇，施用约7-约14天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约O.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约10-约25mcg的乙炔雌二醇，施用约14-约22天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约15-约35mcg的乙炔雌二醇，施用约20-约31天；和(d)任选但优选的阶段IV组合物，包含(i)雌激素，其量相当于约5-约20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰剂或者非类固醇组分，或(iii)(i)和(ii)的组合，施用约2-约8天，其中在连续的阶段II和III的每个阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量比在相邻的在前阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5racg。可以按照延长周期的方式实施该疗法。阶段I施用约7-约14天，阶段II施用约14-约22天，阶段III施用约20-约31天，如果使用，阶段IV施用约2-约8天。实际上，这些阶段是可以按递增次序(即，I、II、III和IV)连续进^f亍的。优选地，可以持续的时间是约52天-约62天，更优选约54-约58天，甚至更优选约55-约57天，最优选约56天。当使用者希望中止该疗法并经历出血时，她既可以开始施用阶段IV的组合物，也可以停止服药约2-约8天，优选约4-约8天。通过实施该疗法，使用者可以减少她的月经周期次数，将会每年只有6个。在本发明中，在以低剂量(例如至少雌激素的量相当于5iag的乙炔雌二醇，小于阶段III的雌激素剂量)施用雌激素时，阶段IV组合物可以构成延长周期的最后阶段，或者可替代地，阶段IV可以作为一个清洁期来利用。在该阶段中，可以任选施用安慰剂或者非类固醇类组分。在阶段IV中，可以有三种不同的治疗选择。作为延长周期的最后阶段，雌激素的量可以低至相当于约5-约20mcg乙炔雌二醇的量，施用约2-约4天，然后施用安慰剂约2-约4天。可替代地，在整个阶段IV的持续时间的约2-约8天里，雌激素的量可以相当于约5-约20mcg乙炔雌二醇，而不施用任何安慰剂。作为第三种选择，在阶段IV中不施用雌激素，而仅服用安慰剂，施用约2-约8天。在一个优选的实施方案中，在阶段IV组合物中雌激素的量相当于约15mcg的乙炔雌二醇，施用期为约2-约4天，并在阶段IV中的不施用雌激素的任何一天施用安慰剂。在另一个优选的实施方案中，在阶段IV组合物中雌激素的量相当于约15mcg的乙炔雌二醇，施用期为约2-约8天.在另一个优选的实施方案中，任选的阶段IV组合物的安慰剂单独施用约2-约8天，没有任何的雌激素当量。在一个特别优选的实施方案中，阶段IV组合物的安慰剂是包含铁添加物的非类固醇类组分。适当的铁添加物包括，例如，富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、铁多糖及它们的混合物。优选的铁添加物是富马酸亚铁。优选地，铁添加物相当于不多于约75mg富马酸亚铁。如上所述，实际上本发明方法的实施，包括以数字顺序施用所述组合物，首先施用阶段I组合物，其次施用阶段II组合物等等。如果是包装和/或有其他的要求，上述的方法和药盒可以作为一个较大的避孕方案或者妇科疾病治疗的一部分。虽然本申请的组合物的施用顺序对于其操作是重要的，但应当牢记，当有医学方面的考虑时，对时间和剂量进行变更也是可以允许的。虽然在本发明中示例性的雌激素化合物是乙炔雌二醇，但是应当理解，只要施用的是等量的雌激素，也可以用其他的雌激素化合物来替代。类似地，醋酸炔诺酮是本发明中示例性的孕激素化合物。当使用四阶段系统时，本发明在阶段I到阶段IV中施用的组合物更优选具有如表1所示的施用时间和药物含量。每个表中所设定的相关值对应于申请人优选的实施方案或者配置中的一个，用于对雌性动物施用的系统。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>第1天是出血的第一天。A=1.0毫克醋酸炔诺酮和IO微克乙炔雌二醇B=1.0毫克醋酸炔诺酮和20微克乙炔雌二醇C=1.0毫克醋酸炔诺酮和30微克乙炔雌二醇E=15-微克乙炔雌二醇P=安慰剂在表1的另一个实施方案中，A中的乙炔雌二醇是5微克，B中的乙炔雌二醇是IO微克，C中的乙炔雌二醇是15微克，E中的乙炔雌二醇是5微克。应当注意的是，这个表格仅仅是用于解释说明的目的。例如，表1所述的周期可以进行如下的修改在阶段IV的全部4天中用仅安慰剂替换，而不使用任何的雌激素。可以考虑在这些方案中进行药剂的功能等价量和种类的替换。例如，可以预定使用糖或其他安慰剂替代全部或者部分的富马酸亚铁。本发明的组合物可以以适当的每日剂型、最优选口服剂型来施用。代表性的剂型是片剂、丸剂、胶嚢和锭。另外，也可以考虑使用其他的常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等等。一般地，不会干扰活性组分功能的任何药学可接受的添加剂都可以用于一种或多种上述的组合物。和组合物一起施用的适当载体包括适当量的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等。乳糖是优选的载体。载体的混合物也是可行的。此处的术语"方法"和"药盒"包括通过使用上述的4阶段方案可以有效地施用于女性的任何药物传送系统。也可以考虑使用不同剂型的组合。本发明的多阶段组合物和避孕药盒是一种包装，其包含用于实施本发明方法的日剂量的阶段I、II和III组合物及任选但优选的阶段IV组合物。贮存避孕药的不同类型的包装是众所周知的，可以考虑将任意这些包装用于或改变后用于实施本发明。例如，本发明的延长周期包装优选包含约7-约14个剂量的阶段I组合物；约14_约22个剂量的阶段II组合物；和约20-约31个剂量的阶段III组合物。在延长周期包装的一个优选实施方案中，还包括约2-约8个剂量的阶段IV组合物。在另一个实施方案中，该包装可以包括阶段IV的约2-约8个剂量的雌激素，其量相当于约5-约20mcg的乙炔雌二醇，以及安慰剂或非类固醇组分。[0046虽然本发明已经用上述的特别实施方案进行了描述，但是显而易见地，可以进行许多的改变、修正和变更，而不脱离本发明所公开的概念。因此，本发明要求也包括所有这些落入所附权利要求的精神和广义范围内的改变、修正和变更。在本文中引用的所有专利申请、专利和其他出版物都整体引入本文作为参考。权利要求1.一种多阶段避孕方法，包括给育龄雌性动物连续地施用如下组合物的步骤(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约5-约15mcg乙炔雌二醇，施用约7-约14天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约10-约25mcg乙炔雌二醇，施用约14-约22天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约15-约35mcg乙炔雌二醇，施用约20-约31天；和(d)任选的阶段IV组合物，包含2.权利要求l的方法，其中阶段I、II、III和IV的组合物连续施用持续约54-约58天以提供延长的避孕周期。3.权利要求2方法，其中阶段I组合物施用10天，阶段II组合物施用18天，阶段III组合物施用24天，阶段IV组合物施用4天。4.权利要求1的方法，其中阶段IV组合物包含4天的安慰剂或者非类固醇组分。5.权利要求l的方法，其中阶段IV组合物包含4天的雌激素，其量相当于约15mcg的乙炔雌二醇。6.权利要求l的方法，其中阶段IV组合物包含2天的雌激素，其量相当于约15mcg的乙炔雌二醇；和2天的安慰剂或者非类固醇组分。7.权利要求1的方法，其中所述的非类固醇类组合物包含富马酸亚铁。8.权利要求l方法，其中在阶段I，II和III组合物中孕激素的量保持恒定。9.权利要求i的方法，其中在阶段i,n和ni组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg的醋酸炔诺酮。10.权利要求1的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约10mcg的乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg的乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg的乙炔雌二醇，在阶段IV组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约15mcg乙炔雌二醇。11.权利要求1的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约10mcg的乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg的乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg的乙炔雌二醇。12.—种多阶段避孕方法，包括给育龄雌性动物连续地进行如下的步骤(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于1.0mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于10mcg乙炔雌二醇，施用10天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于1.Omg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于20mcg乙炔雌二醇，施用18天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于1.0mg醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于30mcg乙炔雌二醇，施用24天；和(d)阶段IV组合物，包含i.雌激素，其量相当于约5-约20mcg乙炔雌二醇，或ii.安慰剂或者非类固醇组分，或iii.i和ii的组合，施用4天。13.权利要求12的方法，其中阶段IV组合物包含雌激素，其量相当于15mcg的乙炔雌二醇，施用4天。14.权利要求12的方法，其中阶段IV组合物包含安慰剂或者非类固醇组分，施用4天。15.权利要求12的方法，其中阶段IV组合物包含雌激素，其量相当于15mcg的乙炔雌二醇，施用2天，然后包含安慰剂或者非类固醇组分，施用2天。16.—种多阶段组合和避孕药盒，包括一个包装，其中包含(a)约7-约14日剂量的阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约5-约15mcg的乙炔雌二醇；(b)约14-约22日剂量的阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约10-约25mcg的乙炔雌二醇；(c)约20-约31日剂量的阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg的醋酸炔诺酮；和雌激素，其量相当于约15-约35mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选的、约2-约8日剂量的阶段IV组合物，包含i.雌激素，其量相当于约5-约20mcg的乙炔雌二醇，或ii.安慰剂或者非类固醇组分，或i和ii的组合，其中在连续的阶段II和III的每个阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量比在相邻的在前阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少5mcg。17.权利要求16的药盒，其中该药盒包含约7-约14个剂量的阶段I组合物；约14-约22个剂量的阶段II组合物；约20-约31个剂量的阶段III组合物；和约2-约8个剂量的阶段IV组合物。18.权利要求16的药盒，其中孕激素选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮，及它们的酯类和混合物。19.权利要求18的药盒，其中孕激素是醋酸炔诺酮。20.权利要求16的药盒，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-p-雌二醇、共轭雌激素、美雌醇、雌酮，及它们的酯类、前药和盐。21.权利要求20的药盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。22.权利要求16的药盒，其中在阶段I，II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约lmg的醋酸炔诺酮。23.权利要求16的药盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约10meg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg的乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg的乙炔雌二醇，阶段IV组合物包含约75mg的富马酸亚铁。24.权利要求23的药盒，其中在阶段I，II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。25.权利要求16的药盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约10mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg的乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg的乙炔雌二醇，阶段IV组合物是约15mcg的乙炔雌二醇。26.权利要求25的药盒，其中在阶段I，II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。27.权利要求16的药盒，其中该药盒包括的阶段IV组合物包含约2-约8个剂量的相当于约15mcg的乙炔雌二醇的量的雌激素，以及约2-约8个剂量的安慰剂或者非类固醇组分。全文摘要本发明涉及一种多阶段避孕方法，包括给育龄雌性动物顺续地施用如下组合物阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5-约15mcg乙炔雌二醇，施用约7-约14天；阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10-约25mcg乙炔雌二醇，施用约14-约22天；阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3-约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约15-约35mcg乙炔雌二醇，施用约20-约31天；和任选的阶段IV组合物，包含(i)雌激素，其量相当于约5-约20mcg乙炔雌二醇，或(ii)安慰剂或非类固醇组分，或(iii)(i)和(ii)的组合，施用约2-约8天。其中在连续的阶段II和III的每个阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量比在相邻的在前阶段中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。文档编号A61K31/57GK101394845SQ200780007552公开日2009年3月25日申请日期2007年2月9日优先权日2006年3月2日发明者H·埃尔曼申请人:沃纳奇尔科特公司