抗菌剂的制作方法

专利名称：抗菌剂的制作方法
专利说明抗菌剂 发明领域 本发明涉及取代的苯甲酰胺和吡啶酰胺作为抗菌剂的应用，涉及该类化合物的新成员，并涉及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术：
已经知道许多抗菌剂类型，包括青霉素和头孢菌素类、四环素类、磺酰胺类、单环β-内酰胺类、氟喹诺酮类和喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类、多粘菌素类、林可酰胺类、甲氧苄啶和氯霉素。这些抗菌剂的作用机制各不相同。
针对许多已知抗菌剂的细菌耐受性成为越来越严重的问题。因此，本领域不断需要替代的抗菌剂，尤其是作用机制不同于已知抗菌剂类型的那些物质。
在革兰氏阳性病原体，如葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌和肠球菌中，进化/出现了耐药菌株，使得这些细菌特别难以根除。这些菌株的例子是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐受性肺炎链球菌和多药耐药性屎肠球菌。由于多药耐药菌株的快速出现，开发能有效对抗越来越多数量的耐药菌株，尤其是去甲万古霉素耐受性肠球菌和β-内酰胺类抗生素耐受性菌株如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌的具有新型作用模式的抗菌剂是最重要的。
细胞分裂是药学工业非常感兴趣的靶点，因为该过程包括一组保守性较高的靶蛋白，所有这些靶蛋白都是多种细菌生存所必需的，其活性完全不同于参与哺乳动物细胞的细胞分裂过程的蛋白质。已描述了许多作用于细胞分裂过程各组分的化合物(Ohashi，Y.等，J.Bacteriol.181，1348-1351(1999)，Jennings，L.D.等，Bioorg Med Chem 12，5115-5131(2004)，Sutherland，A.G.等，Org Biomol Chem 1，4138-4140(2003)，Margalit，D.N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101，11821-11826(2004)，Wang，J.等，J.Biol.Chem.278，44424-44428(2003)，White，E.L.等，J.Antimicrob.Chemother.50，111-114(2002)，Reynolds，R.C.等，Bioorg Med Chem Lett14，3161-3164(2004)和Stokes等，J Biol Chem.280，39709-39715(2005))。迄今为止，大多数尝试集中在FtsZ蛋白，因为它具有一些可体外分析的生物化学活性。不幸的是，迄今为止已描述的大多数化合物要么效力较低，要么具有不希望的药理学性质或未知的特异性。


发明内容
本发明基于以下发现取代的苯甲酰胺和吡啶酰胺类化合物具有抗菌活性，如该类化合物的成员能够抑制细菌生长所证明。该化合物具有对抗革兰氏阳性菌，如葡萄球菌属、梭菌属、李斯特菌属和杆菌属，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和腐生性葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、炭疽杆菌和蜡样芽胞杆菌的活性。虽然本发明在化合物的作用机制上不受任何具体假设的限制，但目前认为这些活性是由于化合物与FtsZ蛋白结合后抑制细胞分裂所介导的。
发明详述 根据本发明一个广泛的方面，提供了式(I)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用
式中， R代表氢或1、2或3个任选的取代基； W是＝C(R1)-或＝N-； R1是氢或任选的取代基，R2是甲基、氢或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-、-OCH2CH2-； R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基团，其中， m、p和n独立地为0或1，前提是m、p和n中至少一个是1， Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-、-(C＝O)-，-C(＝O)-O-或具有3-6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团；或具有5-10个环原子的任选取代的二价双环杂环基团； Alk1和Alk2是任选取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，它们可任选地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-为末端或被其间隔；和 Q是氢、卤素、腈(-CN)或羟基或具有3-7个环原子的任选取代的单环碳环或杂环基团；或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基团。
在其他广泛的方面，本发明包括 (i)治疗对象细菌感染的方法，该方法包括给予所述对象足够量的上述化合物(I)以抑制细菌生长； (ii)处理基材细菌污染的方法，该方法包括对污染部位施加足够量的上述化合物(I)以抑制细菌生长； (iii)上述化合物(I)在人体治疗方法中的应用； (iv)上述化合物(I)在治疗细菌感染中的应用； 认为通式(I)所限定的化合物类型中的一些成员是新的，本发明包括该类型中所有这些新的成员。
因此，本发明还包括通式(IC)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺的新化合物及其盐、水合物或溶剂合物
其中，W是＝C(R1)-或＝N-；R1是氢或任选的取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；R4和R5独立地是氟或氯，或R4和R5之一是氢，而另一个是氟或氯；和R3是选自以下通式A-H的基团，其中环上任意空位可任选地被取代
式中，Q是氢、卤素、腈或羟基；或具有3-6个环原子的任选取代的单环碳环或杂环基团；或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基团。
本发明还包括通式(ID)的新型吡啶酰胺化合物及其盐、水合物或溶剂合物
式中，R2是氢、甲基或氟；R3如通式(IC)中所定义。
术语 本文所用术语“(Ca-Cb)烷基”(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子的直链或支链烷基。因此，当a为1，b为6时，例如，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用术语″二价(Ca-Cb)亚烷基″(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和两个不饱和化合价的饱和烃链。该术语包括例如，亚甲基、亚乙基、正亚丙基和正亚丁基。
本文所用术语“(Ca-Cb)烯基”(其中，a和b是整数)表示具有至少一个E或Z立体化学双键(适当时)的具有a-b个碳原子的直链或支链烯基部分。该术语包括例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
本文所用术语″二价(Ca-Cb)亚烯基″表示具有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化合价的烃链。该术语包括例如、-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-。
本文所用术语″Ca-Cb炔基″(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。该术语包括例如、乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本文所用术语″二价(Ca-Cb)亚炔基″(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和至少一个三键的二价烃链。该术语包括例如，-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡CH-。
本文所用术语″环烷基″表示具有3-8个碳原子的单环或桥接单环饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚-1-基。
本文所用术语″芳基″表示单-或双环碳环芳香族基团。该基团的例子是苯基和萘基。
本文所用术语″杂芳基″表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环芳香族基团，包括具有两个这样的单环或具有一个这样的单环和一个单环芳环的基团，所述两个环稠合或通过共价键直接连接。该基团的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用术语″杂环基″或″杂环″包括上述定义的″杂芳基″，还表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环非芳香族基团。该基团的例子是吡咯基，呋喃基，噻吩基，哌啶基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，吗啉基，哌嗪基，吲哚基，吗啉基，苯并呋喃基，吡喃基，异噁唑基，苯并咪唑基，亚甲基二氧苯基，亚乙基二氧苯基，马来酰亚胺和琥珀酰亚胺基团。
除非另有说明，本文任意部分中使用的术语“取代的”表示最多被四个相容的取代基取代，各个取代基独立地是例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)硫烷基、卤素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)硫烷基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、氧代(＝O)、苯基、苯氧基、5-6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB与同一N原子相连的情况下，RA和RB与该氮原子一起形成环状氨基环。如果取代基是苯基、苯氧基或具有5-6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基，则苯基或杂芳环本身可被除苯基、苯氧基、杂芳基或杂芳氧基之外的任意上述取代基所取代。“任选的取代基”或“取代基”可以是上文指出的基团之一。
本文所用术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季铵盐。酸性的本发明化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如钙、钡、镁的氢氧化物；有机碱如N-甲基-D-葡萄糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。碱性化合物(I)可与酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述酸包括无机酸如氢卤酸，如盐酸和氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有机酸如醋酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。对合适的盐的综述参见Stahl和Wermuth的《药学盐手册性质、选择和使用》(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，andUse)(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
术语‘溶剂合物’用于描述包含本发明化合物以及化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
因为不对称碳原子的存在，包含一个或多个实际或潜在手性中心的本发明化合物可以各种对映异构体或非对映异构体的形式存在，每个手性中心为R或S立体化学。本发明包括所有这些对映异构体和非对映异构体及其混合物。
本发明的方面 根据本发明用于抗菌应用的一种具体的化合物亚类涉及通式(IA)的化合物，
式中，R4和R5独立地是氟或氯，或R4和R5之一是氢而另一个是氟或氯，R1、R2和R3如上文通式(I)中所限定。
根据本发明用于抗菌应用的另一种具体的化合物亚类涉及通式(IB)的化合物
式中，R2和R3如上文通式(I)中所限定。
在根据本发明用于抗菌应用的更具体化合物亚类中，包括上文通式(IA)的化合物，R1和R2是氢；在上文通式(IB)的化合物中，R2是氢。
对于基团R3，p可为0，m和/或n可为1。或者，p可为1，Z可以是具有3-6个环原子的任选取代的碳环或杂芳基基团或具有5-10环原子的任选取代的双环碳环或杂芳基基团，通过环碳或氮原子连接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。该实施方式中二价基团Z的例子包括采取任一取向的选自下组的基团

在另一可选的实施方式中，p是1，Z是具有3-6个环原子的任选取代的单环非芳香族碳环或杂环基团或具有5-10个环原子的任选取代的双环非芳香族碳环或杂环，它们通过环碳或氮原子连接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。在该实施方式中，任选取代的Z基团的例子包括采取任一取向的选自下组的基团
在本发明涉及的化合物以及上文所述这些化合物的任意亚类或实施方式中，Q可以是氢。然而，Q也可以是选自上文具体限定的任意二价Z基团的基团，其中一个不饱和化学价被氢或任选的取代基饱和。
在本发明涉及的化合物以及上文所述这些化合物的任意亚类或实施方式中，n和/或m可为0。
在本发明涉及的所有化合物和化合物类型中，通常基团R3如果完全延伸也不会超出14个碳原子的无支链饱和烃链的长度，即不会超出约16埃。例如，长度可等于6-12个或9-12个碳原子的无支链饱和烃链的长度，即分别为约6-14埃和约10-14埃。
在本发明涉及的化合物中，Alk1和Alk2如果存在，可以是例如，任选取代的直链C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，各自可任选地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-(C＝O)-、-C(＝O)-O-为末端或被其间隔。
任何任选的取代基R以及Alk1、Alk2、Z和Q中存在的任何任选的取代基可选自例如，甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、环丙基、氧代、羟基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
通式(IC)的化合物及其盐、水合物或溶剂合物构成本发明的独特方面
式中，W是＝C(R1)-或＝N-； R1是氢或任选的取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-、或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-； R4和R5独立地是氟或氯，或R4和R5之一是氢而另一个是氟或氯； R3是选自以下通式A-H的基团，其中任意环上空位都可任选地被取代
式中，Q如上文通式(I)中所定义，任何未取代的环碳可任选地被取代。
在化合物(IC)中，目前优选W是＝CH-，R2是氢。
在化合物(IC)中，R3中的Q可以是氢或任选取代的苯基。
在化合物(IC)的具体亚类中，R3是任选取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
根据本发明的方面可在化合物R3上存在的任选取代基包括甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、环丙基、氧代、羟基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
通式(ID)的化合物及其盐、水合物或溶剂合物也构成本发明的独特方面
式中，R2是氢、甲基或氟；R3如通式(IC)所定义。
本发明所涉及的化合物的具体例子包括本文实施例中的化合物。
存在许多用于合成本发明化合物(I)的合成方案，但所有方案都依赖于合成有机化学家已知的已知化学反应。因此，通式(I)的化合物可根据标准文献中描述的方法来合成，这些方法是本领域技术人员众所周知的。典型的文献来源是《高等有机化学》(“Advanced Organic Chemistry”)，第4版(Wiley)，J March，《有机转化反应综述》(“Comprehensive OrganicTransformation”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，《杂环化学手册》(“Handbook of Heterocyclic Chemistry”)，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，综述文献参见“Synthesis”，“Acc.Chem.Res.”，“Chem.Rev”，或标准文献在线搜索鉴定的一次文献来源或二次来源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。
例如，化合物(I)可通过将基团-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q引入化合物(II)的羟基上来制备。

中间体(II)的合成方法及制备方案的进一步细节在实施例中给出。
如上所述，本发明所涉及的化合物是抗菌活性剂，因为它们能抑制细菌生长。因此，这些化合物适用于治疗人或除人之外其他动物(例如其他哺乳动物，鸟和鱼)的细菌感染。该化合物包括抑制革兰氏阳性生物体如枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌生长的化合物，一些化合物也具有对抗某些革兰氏阴性生物体的活性。
应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括所采用的特定化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重性。如药学领域所要求的那样，通过临床试验确定安全允许剂量，但日剂量可在广泛范围内变化，在每个具体病例中根据个体需要进行调节。然而，通常，当化合物单独给予成人时，每种给药途径所用剂量为0.0001-150毫克/公斤体重。该剂量可每天给予例如1-5次。对于静脉内注射，合适的日剂量为0.0001-150毫克/公斤体重。日剂量可以单剂量给予或根据分剂量方案给予。
可制备本发明的化合物用于通过与其药动学性质相一致的任何途径给药，例如口服、外用、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂。口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，可包含常规辅料如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学实践所公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者是干燥制品的形式，临用前用水或其他合适的运载体进行重建。这些液体制剂可包含常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水运载体(可包含食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还包括常规芳香剂或着色剂。
皮肤局部应用时，药物可制成乳膏、洗剂或软膏。适合药用的乳膏或软膏制剂是本领域公知的常规制剂，例如药学标准参考书中所述，如英国药典。
眼睛局部应用时，药物可在合适的无菌水性或非水性运载体中制成溶液剂或混悬剂。也可包含添加剂，例如缓冲液如偏亚硫酸氢钠或依地酸二钠；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂如苯基醋酸汞或硝酸汞、苯扎氯铵或氯己定，以及增稠剂如羟丙基纤维素。
活性剂也可在无菌介质中胃肠外给予，无论是皮下、静脉内、还是肌内或胸骨内、或者通过输注技术，以无菌注射水性或油质混悬剂的形式。根据所用运载体和浓度，药物可悬浮或溶解在运载体中。有益地，可将辅助试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在运载体中。
由于本发明化合物是抗菌活性剂并能抑制细菌生长，这些化合物也适用于处理基材的细菌污染，例如医院设备或工作表面。为了处理受污染的基材，可将足够量的所述化合物应用于污染部位以抑制细菌生长。
下面的实施例描述了本发明化合物的合成。
分析方法 用于表征化合物的分析方法包括HPLC-MS和1H NMR。
HPLC-MS条件-方法1 流动相A＝乙腈 B＝10mM醋酸铵水溶液 梯度 运行时间7分钟 流速1毫升/分钟 注射体积可变，取决于样品浓度 柱温40℃ 柱50×4.6mm Gemini C18；5μm PDA检测器分析220，240和254nm HPLC-MS条件-方法2 流动相A＝乙腈 B＝10mM醋酸铵水溶液 梯度 运行时间30分钟 流速1毫升/分钟 注射体积可变，取决于样品浓度 柱温40℃ 柱50×4.6mm Gemini C18；5μm PDA检测器分析220，240和254nm HPLC-MS条件-方法3 流动相A＝乙腈+0.1％三氟乙酸 B＝水+0.1％三氟乙酸 梯度 运行时间2.4分钟 流速1毫升/分钟 注射体积3μl 柱温室温(20℃) 柱50×2.0mm Hypersil C18BDS；5μm UV检测器设定在215nm的可变波长检测器 HPLC-MS条件-方法4 流动相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 运行时间3.5分钟 流速1毫升/分钟 注射体积3μl 柱温室温(20℃) 柱50×2.1mm Atlantis dC18；5μm UV检测器设定在215nm的可变波长检测器 HPLC分析条件-方法5

HPLC分析条件-方法6
HPLC分析条件-方法7
HPLC-MS条件-方法8 流动相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 运行时间30.0分钟 流速1毫升/分钟 柱温室温(25℃) 柱250×4.6mm Xbridge dC18；5μm UV检测器设定在215nm的可变波长检测器 HPLC-MS条件-方法9 流动相A＝乙腈+0.1％甲酸 B＝水+0.1％甲酸 梯度 运行时间30.0分钟 流速1毫升/分钟 柱温室温(25℃) 柱250×4.6mm Purospher Star dC18；5μm UV检测器设定在262nm的可变波长检测器 NMR 1H NMR图谱与所需结构相一致。
熔点在Stuart Scientific SMP10设备上测定并校正。
产率未优化。
实验过程 方案1(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3。
羧酸转化为羧酰胺的一般过程(方法A).3-羟基苯羧酰胺。

将3-羟基苯甲酸(110.5g，0.8mol，1当量)悬浮在甲苯(500ml)中，室温下缓慢加入亚硫酰氯(88.0ml，1.2mol，1.5当量)。将该溶液加热至回流，保持5小时。之后，使反应液冷却至室温并真空浓缩。残留物溶解于四氢呋喃(300ml)中并在冰-甲醇浴中冷却。慢慢逐滴滴加浓氨水溶液(～300ml)，使反应混合液缓慢升高至室温，在室温下搅拌16小时。将反应混合液真空浓缩，将所得固体悬浮在水中并过滤。收集的固体用额外的水(x3)进行洗涤，然后真空干燥得到灰白色固体形式的3-羟基苯甲酰胺(79.9g，72.8％)熔点167-168℃。HPLC-MS(方法1)m/z 136[M-H]-.Rt＝1.21分钟。1H NMR(d6-DMSO)δ＝9.53(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)。
方案2(a)RX，K2CO3，NaI，DMF，60℃。
用卤代烷使苯酚发生烷基化反应的一般过程(方法B)。

实施例13-壬氧基-苯羧酰胺。

在3-羟基苯羧酰胺(200mg，1.46mmol，1当量)的DMF(3ml)溶液中加入K2CO3(302mg，2.19mmol，1.5当量)和NaI(43.5mg，0.29mmol，0.2当量)。将悬浮液搅拌5分钟后引入n-壬基氯化物(0.32ml，1.61mmol，1.1当量)。将所得混合液加热至60℃，保持16小时。之后，使反应液冷却至室温并在EtOAc和水之间进行分配。分离有机相，用额外的水(x2)进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到无色固体。对于3-正壬氧基苯甲酰胺，用MeOH(～0.5ml)将该无色固体搅拌5分钟[NB3-正壬氧基苯甲酰胺部分地溶于MeOH中]，然后过滤得到无色固体形式的所需化合物(116mg，30％)。HPLC-MS(方法3)m/z 264[M+H]+，Rt＝1.80分钟。1HNMR(d6-DMSO)δ＝7.95(s，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.06(ddd，J＝8Hz，J＝2Hz，J＝1Hz，1H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，1.72(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，1.42(m，2H)，1.34-1.26(m，10H)，0.86(t，J＝6.5Hz，3H)。
NB 1最终的纯化步骤取决于R基团的性质。库合成过程中采用的其他纯化方法是 1.重结晶(例如，纯(neat)MeOH，EtOAc/己烷，CH3CN)。
2.正相柱色谱(硅胶)。
3.制备型HPLC或制备型TLC。
NB 2对于水溶性靶化合物，将水相真空浓缩然后用MeOH洗涤。将甲醇馏份真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化粗产物。
实施例2-44(表A) 实施例2-44根据方法B，方案2制备












产物化合物名称列表；实施例2-44 方案3(a)ROH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室温 通过米式反应(Mitsunobu reaction)用醇使苯酚烷基化的一般过程(方法C)。

实施例45 3-[(Z)-5-癸烯氧基]苯羧酰胺
室温下，在聚合物支持的三苯膦(1.4g，3mmol，基于负载2.15mmol/g[购自亚尔古公司(Argonaut)]，1.5当量)在THF(20ml)中溶胀的悬浮液中，加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.47ml，2.4mmol，1.2当量)。将混合液震摇5分钟，然后加入3-羟基苯甲酰胺(274mg，2mmol，1当量)、三乙胺(0.28ml，2mmol，1当量)和顺-5-癸烯醇(313mg，2mmol，1当量)。将所得悬浮液在室温下震摇16小时，然后过滤。用额外的THF(x 3)洗涤树脂，然后将合并的滤液和洗涤液减压浓缩，得到无色半固体形式的粗品。在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％-40％梯度)洗脱，得到白色固体形式的所需化合物(390mg，71％)，熔点98-100℃。HPLC-MS(方法1)m/z 276[M+H]+，Rt＝5.00分钟。1H NMR(CDCl3)δ＝7.35(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.18(br，2H)，5.41-5.32(m，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.12-2.05(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.79(m，2H)，1.51(m，2H)，1.34-1.28(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。
NB 1在一些情况下，使用二乙基偶氮二羧酸酯(0.38ml，2.4mmol，1.2当量)代替二异丙基偶氮二羧酸酯。
NB 2在一些情况下，使用无支持的三苯膦。在含氟原子的苯酚中，使用聚合物-支持的三苯膦时检测不到产物，所以使用三苯膦进行反应。
实施例46-61(表B) 实施例46-61根据方法C，方案3合成





产物化合物的名称列表；实施例46-61 方案4(a)Br(CH2)6Br，K2CO3，CH3CN，60℃；(b)PPh3，CH3CN，回流；(c)(i)KHMDS，甲苯，0℃；(ii)RCHO，-78℃至室温；(d)H2，10％Pd/C，MeOH，室温。

3-[(6-溴己基)氧基]苯羧酰胺
(方法D)将K2CO3(1.38g，10mmol，1当量)加入到3-羟基苯甲酰胺(1.37g，10mmol，1当量)在CH3CN(100ml)中的悬浮液中。将该混合液在室温下搅拌10分钟，然后加入1，6-二溴代-己烷(9.76g，40mmol，4当量)。将所得混合液在60℃下搅拌16小时。之后，使反应液冷却至室温，滤去任何未溶解的固体并将滤液减压蒸发至干。将残留物提取到EtOAc和水中。分离有机相，连续地用K2CO3溶液、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥并减压蒸发至较小体积。将沉淀的固体过滤并用EtOAc/戊烷洗涤，得到白色固体形式的所需化合物(2.0g，67％)，熔点115-117℃。HPLC-MS(方法1)m/z 300[M]+，302[M+2H]+，Rt＝4.08分钟。
6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻。

将3-[(6-溴己基)氧基]苯羧酰胺(2.10g，7mmol，1当量)和三苯膦(1.93g，7.35mmol，1.05当量)在CH3CN(30ml)中的混合液回流加热72小时。减压蒸发溶剂，用无水Et2O研制残留物直到固化。将固体过滤并真空干燥，得到白色固体形式的所需化合物(4.0g，100％)。HPLC-MS(方法1)m/z 482[M-Br]+，Rt＝3.65分钟。
实施例623-{[(Z)-7-(3-噻吩基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺。

(方法E)在0℃和N2下，在15分钟的时间内向搅拌的6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻(2.0g，3.55mmol，1.2当量)在无水甲苯(28ml)的悬浮液中，慢慢地逐滴滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M；7.1ml，3.55mmol，1.2当量)在甲苯中的溶液。0℃下将该深橘色溶液再搅拌20分钟，冷却至-78℃，立即加入噻吩-3-羧醛(carboxaldehyde)，让温度从-78℃升高至室温。将该淡黄色混合液在室温下搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物并将溶剂减压蒸发。残留物提取到CH2Cl2和H2O中，分离有机相，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，并在硅胶柱上通过柱色谱纯化残留物，用EtOAc/己烷(10％-50％梯度)洗脱，得到灰白色固体形式的所需化合物(300mg，35％)，熔点71-73℃。1H NMR分析，是Z∶E(90∶10)的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝4.62分钟。
实施例633-{[7-(3-噻吩基)庚基]氧基}苯羧酰胺。

在实施例62的3-{[(Z)-7-(3-噻吩基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺(260mg，0.82mmol)的MeOH(8ml)溶液中，加入10％Pd/C(30mg)。将该混合液在H2、室温下搅拌3天。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂至较小体积。过滤沉淀的固体并用Et2O/戊烷洗涤，得到白色固体形式的所需化合物(130mg，48％)，熔点97-100℃。HPLC-MS(方法1)m/z 318[M+H]+，Rt＝4.87分钟。
实施例643-{[(Z)-7-(5-氯-2-呋喃基)-6-庚烯基]氧基}苯羧酰胺。

根据方法E，由6-[3-(氨基羰基)苯氧基]己基(三苯基)溴化鏻合成。产率72％，熔点53-56℃。1H NMR分析，是Z∶E(81∶19)的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z 334[M+H]+，Rt＝4.80分钟。
方案5(a)Br(CH2)nBr(n＝5，8)K2CO3，CH3CN，60℃；(b)乙炔化锂乙二胺络合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室温
3-[(7-溴庚基)氧基]苯羧酰胺。

根据方法D合成。HPLC-MS(方法1)m/z 314[M]+，316[M+2H]+，Rt＝4.37分钟。
实施例653-(8-壬炔氧基)苯羧酰胺。

(方法F)将乙炔化锂乙二胺络合物(305mg，3.3mmol，1.1当量)置于三颈烧瓶中，脱气，吹送N2并悬浮在DMSO(2ml)中。在N2和室温下，向搅拌的悬浮液中，慢慢地逐滴滴加3-[(7-溴庚基)氧基]苯羧酰胺(943mg，3mmol，1当量)的DMSO(2ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。之后，用1N HCl溶液稀释并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干。将粗产物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷20％洗脱，得到白色固体形式的所需化合物(100mg，13％)，熔点82-83℃。HPLC-MS(方法1)m/z 260[M+H]+，Rt＝4.26分钟。
3-[(7-溴癸基)氧基]苯羧酰胺。

根据方法D合成。产率32％，熔点114-116℃，HPLC-MS(方法1)m/z 356[M]+，358[M+2H]+，Rt＝5.15分钟。
实施例663-(11-十二炔氧基)苯羧酰胺。

根据方法F，由3-[(7-溴癸基)氧基]苯羧酰胺合成；熔点106-108℃，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝5.02分钟。
方案6(a)乙炔化锂乙二胺络合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室温；(b)对甲苯磺酸，EtOH，回流；(c)3-羟基苯羧酰胺，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室温
10-十一炔-1-醇
(方法G)在室温和N2下，将市售2-[(8-溴辛基)氧基]四氢-2H-吡喃(1.0g，3.4mmol，1当量)的DMSO(5ml)溶液缓慢逐滴滴加到搅拌的乙炔化锂乙二胺络合物(350mg，3.8mmol，1.1当量)的DMSO(5ml)悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并用正戊烷(50ml)稀释。将有机相用1NHCl溶液(2×20ml)和水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干。将残留物(无色液体，570mg，产率70％)溶解在95％EtOH(20ml)和对甲苯磺酸(150mg)中，将混合液回流加热2.5小时。冷却后，减压蒸发溶剂。残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(10％-30％梯度)洗脱，得到无色油形式的所需化合物(240mg，总产率48％)。
实施例673-(9-癸炔氧基)苯羧酰胺。

根据方法C，方案3，由3-羟基苯羧酰胺和10-十一炔-1-醇合成；熔点111-112℃，HPLC-MS(方法1)m/z 274[M+H]+，Rt＝4.61分钟。
方案7(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(d)10-十一炔醇，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室温
2-氯-5-羟基苯羧酰胺。

依据方法A，方案1，由市售2-氯-5-羟基苯羧酸合成。产率28％，熔点159-161℃，HPLC-MS(方法1)m/z 170[M-H]-，Rt＝1.48分钟。
实施例682-氯-5-(壬氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2-氯-5-羟基苯羧酰胺合成。产率80％，HPLC-MS(方法1)m/z 339[M+H+CH3CN]+，Rt＝5.29分钟。
实施例692-氯-5-(10-十一炔氧基)苯羧酰胺。

根据方法C，方案3，由2-氯-5-羟基苯羧酰胺合成。产率13％，HPLC-MS(方法1)m/z 322[M+H]+，Rt＝4.94分钟。
方案8(a)BBr3，CH2Cl2，室温；(b)R1-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(c)R2-OH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室温
2-氟-5-羟基苯羧酰胺。

(方法H)在室温和N2下，将三溴化硼溶液(1.0M在CH2Cl2中，23.6ml，23.6mmol，2当量)缓慢逐滴滴加到搅拌的2-氟-5-甲氧基苯羧酰胺(2.0g，11.8mmol，1当量)的CH2Cl2(60ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，将残留物溶解在水(120ml)中并用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶垫过滤。将滤液减压蒸发至干，得到灰色固体形式的所需化合物(1.50g，82％)。
实施例70-75(表C) 根据方法B，方案2，由2-氟-5-羟基苯羧酰胺合成实施例70-72，根据方法C，方案3，由2-氟-5-羟基苯羧酰胺合成实施例73-75。



产物化合物的名称列表；实施例70-75 方案9(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室温；(d)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺。

根据方法A，方案1，由市售6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酸合成。产率85％，熔点154-156℃，HPLC-MS(方法1)m/z 245[M+H+CH3CN]+，Rt＝2.37分钟。
6-氯-2-氟-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，由6-氯-2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率90％。
实施例766-氯-2-氟-3-(壬氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由6-氯-2-氟-3-羟基苯羧酰胺合成。产率73％，熔点75-77℃，HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝5.27分钟。
方案10(a)BBr3，CH2Cl2，室温；(b)R-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2-氯-6-氟-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，由市售2-氯-6-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率78％。
实施例772-氯-6-氟-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2-氯-6-氟-3-羟基苯羧酰胺合成。产率30％，熔点66-68℃，HPLC-MS(方法1)m/z 274[M+H]+，Rt＝2.78分钟。
实施例782-氯-6-氟-3-(壬氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2-氯-6-氟-3-羟基苯羧酰胺合成。产率15％，熔点64-66℃，HPLC-MS(方法1)m/z 316[M+H]+，Rt＝5.13分钟。
方案11(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室温；(d)n-己-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酰胺。

根据方法A，方案1，由市售2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酸合成。产率85％，熔点102℃，HPLC-MS(方法1)m/z 206[M+H]+，Rt＝2.40分钟。
2，4，6-三氟-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，由2，4，6-三氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率100％，HPLC-MS(方法1)m/z 190[M-H]-，Rt＝1.07分钟。
实施例792，4，6-三氟-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，4，6-三氟-3-羟基苯羧酰胺合成。产率54％，熔点89-90℃，HPLC-MSm/z 276[M+H]+，Rt＝4.36分钟。
方案12(a)BBr3，CH2Cl2，室温；(b)n-己-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2，4-二氟代-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，由市售2，4-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率98％，HPLC-MS(方法1)m/z 172[M-H]-，Rt＝1.03分钟。
实施例802，4-二氟代-3-(己氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，4-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率51％，熔点86-87℃。
方案13(a)SOCl2，甲苯，回流；(b)水性NH3；(c)BBr3，CH2Cl2，室温；(d)R1-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(e)R2-OH，PPh3-PS，DIAD，Et3N，THF，室温
2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺。

根据方法A，方案1，由市售2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酸合成。产率84％，熔点167-169℃，HPLC-MS(方法1)m/z 188[M+H]+，Rt＝2.00分钟。
2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，由2，6-二氟代-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率78％。HPLC-MS(方法1)m/z 172[M-H]-，Rt＝1.25分钟 实施例81-87(表D) 根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例81-83。根据方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例84-88。



产物化合物的名称列表；实施例81-88 方案14(a)K2CO3，DMF，室温；(b)NaOH，H2O/IPA，回流；(c)n-己-Br，K2CO3，DMF，70℃。

2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸甲酯
将2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺(1.2g，7mmol，1当量)、K2CO3(2.87g，21mmol，3当量)和溴乙酸甲酯(.69ml，7.35mmol，1.05当量)的DMF(30ml)混合液在室温下搅拌18小时。将混合液用水稀释，用EtOAc(4×80ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。产物不作处理即用于下一步骤。HPLC-MS(方法1)m/z 246[M+H]+，Rt＝2.08分钟。
2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸。

将2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸甲酯(7mmol，1当量)加入NaOH(1g，25mmol，3.6当量)的水(20ml)和异丙醇(5ml)溶液中。将该混合液回流搅拌1.5小时，用水(40ml)稀释并用CH2Cl2(40ml)萃取。用浓盐酸溶液将水相酸化至pH 1。过滤沉淀的固体，真空干燥，得到所需化合物(130mg，8％)，熔点152-153℃.HPLC-MS(方法1)m/z 312[M-H+2CH3CN]-，Rt＝0.91分钟。
实施例892-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸己酯。

将正溴代己烷(0.077ml，0.55mmol，1.05当量)加入2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸(120mg，0.52mmol，1当量)和K2CO3(215mg，1.56mmol，3当量)在DMF(3ml)的悬浮液中，将该混合液在70℃下搅拌1.5小时。室温下冷却之后，将混合液倾倒到水(25ml)中，过滤沉淀的固体，用水(2×20ml)洗涤。干燥后，通过在己烷(10ml)中搅拌来研制该粗品固体，过滤并用己烷(3×10ml)洗涤，得到白色固体形式的所需化合物(99mg，60％)，熔点108℃。HPLC-MSm/z 316[M+H]+，Rt＝4.09分钟。
方案15(a)乙炔化锂乙二胺络合物[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)]，DMSO，室温；(b)对甲苯磺酸，EtOH，回流；(c)ClCH2COCl，CH2Cl2，室温；(d)K2CO3，NaI，DMF，60℃。

7-辛炔-1-醇。

根据方法G，由市售2-[(8-溴己基)氧基]四氢-2H-吡喃合成。总产率55％，无色油。
7-辛炔基2-氯乙酸酯。

5℃下，将氯代乙酰氯(0.16ml，2.0mmol，1当量)加入搅拌的7-辛炔-1-醇(300mg，2.4mmol，1.2当量)的CH2Cl2(6m-)溶液中。将该反应混合物升高至室温，搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(10％)洗脱，得到淡黄色液体形式的所需化合物(450mg，100％)。
实施例907-辛炔基2-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]乙酸酯。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率13％，熔点130-132℃，HPLC-MS(方法1)m/z 340[M+H]+，Rt＝3.93分钟。
方案16(a)ZnEt2，CH2I2，甲苯，室温
实施例913-[4-(2-乙基环丙基)丁氧基]苯羧酰胺。

在室温和N2下，将二乙基锌溶液(1.1M在甲苯中，1.84ml，2.02mmol，1当量)加入到实施例52(500mg，2.02mmol，1当量)的无水甲苯(1ml)溶液中。缓慢逐滴滴加二碘代甲烷(0.244ml，3.03mmol，1.5当量)，并将该反应混合物在室温下搅拌5天。将混合液用水(40ml)稀释，用CH2Cl2(4×40ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。HPLC-MS分析，粗品残留物包括起始物质(80％)和所需产物(20％)。使用二乙基锌(1.1M在甲苯中，6.1ml，6.6mmol，3.3当量)和二碘代甲烷(0.244ml，3.03mmol，1.5当量)，在甲苯(15ml)中以相同方式重复该反应。将反应混合物在50℃下搅拌5天，用水(80ml)稀释并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。通过在戊烷(15ml)中搅拌来研制残留物，过滤沉淀的固体，用戊烷冲洗，得到196mg白色化合物，熔点104-105℃。HPLC-MS分析，它包括起始物质(65％)和所需产物(35％)。HPLC-MS(方法1)m/z 303[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.83分钟。
方案17(a)Br(CH2)9OH，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)甲苯磺酰氯，Et3N，CH2Cl2，室温；(c)NaCN，H2O/EtOH，75℃。

3-[(9-羟基壬基)氧基]苯羧酰胺。

根据方法B，方案2合成。产率75％，熔点118-120℃，HPLC-MS(方法1)m/z 280[M+H]+，Rt＝3.50分钟。
实施例929-[3-(氨基羰基)苯氧基]壬基4-甲苯磺酸酯。

将甲苯磺酰氯(410mg，2.15mmol，1.5当量)和三乙胺(0.40ml，2.88mmol，2当量)加入到3-[(9-羟基壬基)氧基]苯羧酰胺(400mg，1.43mmol，1当量)的CH2Cl2(4ml)溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌6天。加入饱和NaHCO3溶液(40ml)，将混合液用CH2Cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用CH3OH/CH2Cl2(2％)洗脱，得到白色固体形式的所需化合物(428mg，69％)，熔点78-80℃。HPLC-MS(方法1)m/z 434[M+H]+，Rt＝4.90分钟。
实施例933-[(9-氰基壬基)氧基]苯羧酰胺。

将氰化钠(60mg，1.22mmol，1.3当量)加入9-[3-(氨基羰基)苯氧基]壬基4-甲苯磺酸酯(407mg，0.94mmol，1当量)在水(10ml)和95％EtOH(8ml)的溶液中，将该反应混合物在75℃下搅拌2天。室温下冷却后，将混合液用水(10ml)稀释，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。将粗品残余物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(50％)洗脱，得到白色固体形式的所需化合物(57mg，21％)，熔点96-97℃。HPLC-MS(方法1)m/z 289[M+H]+，Rt＝4.16分钟。
方案18(a)n-壬-Br，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)LiOH，NaOCH3，MeOH，回流。

2-(壬氧基)异烟腈。

根据方法B，由市售2-羟基异烟腈合成。产率30％，半固体，HPLC-MS(方法2)m/z 288[M+H+CH3CN]+，Rt＝21.46分钟。反应还产生副产物1-壬基-2-氧代-1，2-二氢-4-吡啶腈，产率39％，熔点46-48℃，HPLC-MS(方法1)m/z 288[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.94分钟。
实施例942-(壬氧基)异烟酰胺。

将2-(壬氧基)异烟腈(250mg，1.0mmol，1当量)和甲醇钠(10mg，0.1mmol，0.1当量)的无水CH3OH(10ml)溶液在室温下搅拌2.5小时。加入氢氧化锂(24mg，1.0mmol，1当量)的水(1ml)溶液，并将该反应混合物回流加热3.5小时。室温下冷却后，将混合液倒入水(40ml)中。过滤沉淀的固体，并在50℃下真空干燥，得到白色固体形式的所需化合物(60mg，23％)，熔点108-110℃。HPLC-MS(方法1)m/z 265[M+H]+，Rt＝5.08分钟。
方案19(a)Br2，CCl4，(b)K2CO3，CH3CN，60℃，5天，(c)浓H2SO4，H2O，40℃。

1，2-二溴庚烷
在N2下，将溴(1.9ml，37.28mmol，1.05当量)缓慢逐滴滴加到冷却在-10℃的1-庚烯(5ml，35.5mmol，1当量)的CCl4(7ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发除去溶剂。将残留物在CH2Cl2(200ml)和10％偏亚硫酸钠(sodium metabisulfate)水溶液(200ml)间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发至干，得到无色油形式的所需化合物(8.94g，98％)。
3-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-腈和2-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-腈。

将1，2-二溴庚烷(5.11g，19.8mmol，1.1当量)加入二-羟基苄腈(2.43g，18mmol，1当量)和K2CO3(12.4g，90mmol，5当量)在CH3CN(100ml)的混合液中。将该反应混合物回流加热4天。冷却至室温后，减压除去溶剂；将残留物用水(200ml)稀释，用EtOAc(3×150ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干。将残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(5％-10％梯度)洗脱，得到无色油形式的所需化合物(390mg，9％)；两种区域异构体的混合物。HPLC-MS(方法1)m/z230[M-H]-，Rt＝5.28分钟。
实施例953-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-羧酰胺和2-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-羧酰胺。

将区域异构体3-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-腈和2-戊基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-腈的混合物(50mg，0.22mmol)在浓H2SO4(0.5ml)中剧烈搅拌，并升温至40℃。逐滴加入水(82mg)，将该混合液在40℃下搅拌45分钟。将混合液在-5℃下冷却，剧烈搅拌下快速加入冰(25ml)。将混合液在室温下再搅拌2小时。过滤沉淀的固体，用水洗涤，并在40℃下真空干燥。在制备型TLC板(Analtech，2mm，20×20)上纯化，用甲基叔丁基醚洗脱，得到白色固体形式的所需化合物(50mg，93％)，HPLC-MS(方法1)m/z 291[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.14分钟。
实施例96-99，101-116，117，119，122，124，128-134，137-139，142，144-154，156-159和161-163(表E) 根据以下一般过程，合成实施例96-99，101-116，117，119，122，124，128-134，137-139，142，144-154，156-159和161-163的化合物在反应物(A)的无水DMF(B)溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺(C)和碳酸钾(D)。氮气环境下，将该反应混合物在室温或25℃下搅拌。将反应混合物减压蒸发至干，并将残留物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到产物化合物。
表E




























实施例1003-[4-(2-溴代-5-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(2-溴代-5-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.06g，.0001mol)的6ml乙酸溶液中加入锌(0.06g，.0001mol)。将反应混合物回流30分钟。使反应混合物到达25℃。将该反应混合物在硅藻土滤床上过滤，向滤液中加水使产物沉淀。过滤得到白色固体并干燥(0.006g，12％)。1H NMR(DMSO，400MHz)，3.79(s，3H)，5.59(s，2H)，6.94(dd，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，J＝4.0Hz)，7.09-7.15(m，1H)，7.27(d，1H，J-4.0Hz)，7.40-7.43(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.89(宽s，1H)，8.11(s，1H)，8.18(s，1H)；MS ES+(455.08和457.08).HPLC(方法5)Rt＝10.21分钟。
实施例1182，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-烯丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的5ml无水甲醇溶液中加入干燥的50mg干Pd-C。氢气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌12小时。使反应混合物在硅藻土滤床上过滤。滤液减压蒸发至干并在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.02g，2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.63-1.65(m，2H)，2.8(t，2H，J＝7.6Hz(o-偶联)，3.79(s，3H)，5.47(s，2H)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.11(m，1H)，7.42(m，1H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.88(s，1H)，8.16(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)。MS ES+(419.14)，HPLC(方法5)Rt＝16.58分钟。
实施例1203-[5-烯丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.0002mol)的5ml无水DMF溶液中加入烯丙基三丁基锡(0.072g，0.0002mol)，并使反应混合物脱气10分钟。然后，加入四苯膦钯(0)(0.025g，0.00002mol)。氮气环境下，将反应混合物在120℃下加热12小时。然后将反应混合物冷却至室温。向其中加入100ml水并用乙酸乙酯萃取化合物，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用甲醇/DCM(2∶98)洗脱，得到棕色固体形式的标题化合物(0.120g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，5.11-5.14(m，1H)，5.16(s，1H)，5.48(s，2H)，5.57(s，1H)，5.99-6.06(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.11(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶联)，7.36-7.42(m，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.88(宽s，1H)，8.16(宽s，1H)。MS ES+(417.06)，HPLC(方法5)Rt＝16.96分钟。
实施例1212，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的DMF∶H2O(2∶1)溶液中，加入3-吡啶硼酸(0.054g，0.04mmol)，磷酸钾(0.056g，0.025mmol)。使该反应混合物脱气10分钟，然后加入二氯代双[(三苯膦)-钯(II)(0.023g，0.003mmol)，再脱气10分钟。氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热12小时。蒸馏去除DMF，冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物在硅胶柱二氧化硅(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.050g，50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.75(s，3H)，5.59(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.14(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶联)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.45(dt，2H，J＝9.2Hz(o-偶联)J＝5.2Hz(o-偶联)，7.79(m，1H)，7.88(宽s，1H)，8.16(宽s，1H)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz(m-偶联)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)。MSES+(454.10)，HPLC(方法5)Rt＝15.26分钟。
实施例1233-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-苯并噻唑(1.1g，0.358mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺(0.620g，0.22mol)和碳酸钾(1.73g，1.25mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将水加入到反应混合物中，使化合物析出，过滤并用乙醚洗涤，得到黄色固体形式的标题化合物(1.1g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，7.11(dt，1H J＝8.8Hz(o-偶联)，7.38-7.39(m，1H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.90(宽s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，8.18(s，1H)，8.26(宽s，1H)。MS ES+(400.9)，HPLC(方法5)Rt＝16.57分钟。
实施例1252，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-2-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.02mmol)的5ml无水DMF溶液中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.081g，0.02mmol)，脱气10分钟。将四(三苯膦)钯(0)(0.026g，0.002mmol)加入反应混合物中，再脱气10分钟，然后在氮气环境下，在120℃下加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.120g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.55(s，2H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.12(dt，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.29-7.32(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.62(m，1H)，7.69(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.88(宽s，1H)，8.17(宽s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.0Hz)，MSES+(454.18)，HPLC(方法5)Rt＝15.6分钟。
实施例1263-(5-烯丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.025mol)的5ml无水DMF溶液中，加入烯丙基三丁基锡(0.083g，0.025mol)，使反应混合物脱气10分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.029g，0.0025mol)，再脱气10分钟。氮气环境下，将反应化合物在120℃下加热1小时，然后冷却至室温，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物用乙酸乙酯/己烷结晶，产生棕色固体形式的标题化合物(0.050g，55％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.52(d，2H，J＝6.4Hz)，5.07-5.13(m，1H)5.68(s，2H)5.98-6.05(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.38(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶联)，J＝5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.89(宽s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，8.17(宽s，1H)MS ES+(361.05)，HPLC(方法5)Rt＝16.74分钟。
实施例1272，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.2g，0.43mmol)的5ml无水DMF∶H2O(2∶1)溶液中，加入4-吡啶硼酸(0.108g，0.87mmol)，磷酸钾(0.112g，0.51mmol)。然后使反应混合物脱气10分钟，加入二氯代双[(三苯膦)-钯(II)(0.046g，0.06mmol)，再脱气10分钟。氮气环境下，将反应混合物在120℃下加热12小时。蒸馏去除DMF，冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.045g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.59(s，2H)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.14(dt，1H)，7.34(d，1H，J＝6.0Hz(o-偶联)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.41-7.45(m，1H)，7.89(宽s，1H)，8.17(s，1H)，8.60(dd，1H)MSES+(454.12)，HPLC(方法5)Rt＝13.55分钟。
实施例1352，6-二氟代-3-(5-丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-烯丙基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.27mmol)的5ml无水甲醇溶液中，加入20mg干Pd-C。氢气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在硅藻土滤床上过滤。将滤液减压蒸发至干，化合物用乙酸乙酯/己烷结晶，产生淡黄色固体形式的标题化合物(0.014g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.62-1.68(m，2H)，2.71，2H，J＝7.2Hz)，5.67(s，2H)，7.12(dt，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)J＝1.6Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4(o-偶联)，7.38(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶联)，J＝5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.89(宽s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联).8.17(宽s，1H)。MS ES+(363.08)，HPLC(方法5)Rt＝17.64分钟。
实施例1362，6-二氟代-3-[5-(3-羟基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
-78℃下，在2，6-二氟代-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.14g，0.3mmol)的15ml无水DCM悬浮液中，逐滴加入三溴化硼(0.493g，1.9mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在-78℃下搅拌3小时。0℃下，在反应混合物中加入5ml水。化合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。将化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.020g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，6.80(dd，1H，J＝9.6Hz(o-偶联)，7.11(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.17(dt，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.39-7.43(m，1H)，7.71(dd，1H，J＝9.6Hz)7.89(宽s，1H)，8.18-8.22(m，2H)。MS ES+(413.01)，HPLC(方法5)Rt＝14.95分钟 实施例1402，6-二氟代-3-[5-(4-羟基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
将化合物2，6-二氟代-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.095g，0.223mmol)溶解于5ml DCM中，冷却至-70℃。在该溶液中逐滴加入BBr3(0.1ml 0.156mmol)。滴加完成后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用MeOH淬灭。浓缩反应混合物并用柱色谱纯化，得到(0.0025g，3％)白色固体形式的化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ5.70(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.10(m，1H)，7.41(m，2H)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz，(o-偶联)，7.71(d，2H)，7.89(宽s，1H)，8.13-8.17(m，2H)，9.62(宽s，1H)；MS ES+(413.0)。
实施例1413-[5-(2-氨基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
氮气环境、室温下，在化合物3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.3g 0.755mmol)的无水DMF∶H2O(5mL∶2.5mL)溶液中，加入苯基胺-2-硼酸(0.260g，1.5mmol)和K2CO3(0.125g，0.9mmol)。然后将反应混合物脱气半小时。将二氯代双[(三苯膦)-钯(II)加入反应混合物(0.080g，0.113mmol)中，再脱气半小时，氮气环境下将反应混合物在120℃下加热2小时。蒸馏去除DMF，冷却至室温后，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.025g，8％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ4.86(宽s，2H)，5.71(s，2H)，6.66(dt，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz(o-偶联)，7.04-7.13(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，J＝1.6Hz(m-偶联)，7.89(宽s，1H)，8.00(宽s，1H)，8.18(d，2H，J＝4.0Hz)；MS ES+(412.16)，HPLC(方法5)Rt＝15.33分钟。
实施例1432，6-二氟代-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
惰性条件、室温下，在化合物3-(5-溴代-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.300g，0.755mmol)的无水DMF∶H2O(5mL∶2.5mL)溶液中，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.228g，1.5mmol)和K3PO4(0.190g，0.9mmol)，脱气半小时。然后在反应混合物中加入二氯代双[(三苯膦)-钯(II)(0.078g，0.075mmol)，再脱气半小时。氮气环境下，将反应混合物在120℃下加热2小时。蒸馏去除DMF，冷却至室温。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.140g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ3.85(s，3H)，5.72(s，2H)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz(o-偶联)，7.11(t，1H，J＝8.8Hz，(o-偶联)，7.30(宽s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.40(dd，2H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz(o-偶联)，7.90(宽s，1H)，8.18(宽s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.0Hz)；MSES+(427.14)，HPLC(方法5)Rt＝16.48分钟。
实施例1552，6-二氟代-3-[4′-(4-甲氧基-苯基)-[2，5′]二噻唑基-2′-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.1g，0.2mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.071g，0.2mmol)，使反应混合物脱气10分钟。然后加入四苯基膦钯(0)(0.026g，0.2mmol)。氮气环境下，将反应混合物在120℃下加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温。加入100ml水，化合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯(40∶60)洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.003g，3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，5.57(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.13(dt，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz(o-偶联)，7.52-7.58(m，1H)，7.59-7.86(m，2H)，7.68(d，1H，J＝3.2Hz)，7.84(d，1H，J＝3.2Hz)，7.89(宽s，1H)，8.18(宽s，1H)，9.12(s，1H)；MS ES+(460.01)，HPLC(方法5)Rt＝15.64分钟。
实施例1602，6-二氟代-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺
3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇 在3-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇(0.219g，1.0mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺(0.173g，1.0mmol)，PPh3(0.262g，1.0mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.202g，1.0mmol)。氮气环境下，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.050g，13％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.44(宽s，3H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，4.35(t，2H，J＝6.4Hz)，7.04(dt，1H，J＝9.2Hz(o-偶联)，7.22-7.28(m，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.83-7.86(m，3H)，8.10(s，1H)；MS ES+(375.15)，HPLC(方法5)Rt＝10.67分钟。
实施例1642，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[5，5′]二噻唑基-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[5，5′]二噻唑基-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.100g，0.2mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入5-三丁基锡烷基-噻唑-2-羧酸(0.091g，0.2mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.025g，25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.78(s，3H)，5.57(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz(o-偶联)，7.13(t，1H)，7.44(d，J＝8.8，(o-偶联，3H)，7.89(宽s，1H)，8.05(s，1H)，8.17(宽s，1H)，9.12(s，1H)；MSES+(459.94)，HPLC(方法5)Rt＝15.21分钟。
实施例1652-氟-3-己氧基-苯甲酰胺
在2-氟-3-羟基-苯甲酰胺(0.12g，0.774mmol)的20mL DMF溶液中，加入1-溴代己烷(0.13mL，1.0mmol)，碳酸钾(0.213，1.4mmol)。将该反应混合物在90℃下搅拌4小时。蒸馏去除DMF，并用EtOAc萃取反应混合物。所得粗品化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物。(0.05g，28％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ0.82-0.99(m，3H)，1.10-1.33(m，6H)，1.67-1.71(m，2H)，3.99-4.15(t，2H，J＝8.0Hz)，7.08-7.24(m，2H)。MSES+(214.33)，HPLC(方法6)Rt＝11.15分钟。
实施例1662-羟基-3-己氧基-苯甲酰胺
将2-氟-3-己氧基-苯甲酰胺(0.30g，1.2mmol)、硫酸铜(0.10g，0.4mol)、铜(0.015g，0.2mmol)和NaOH(2.5ml)的混合液在100℃下搅拌14小时。反应完成后，酸化反应混合物，并用EtOAc萃取。所得粗品化合物在硅胶柱(230-400μ)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到黄色标题化合物(0.15g，50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ3.9(s，3H)，7.11-7.18(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)。MS ES+(229.0M+2H加合物)。HPLC(方法7)Rt＝11.16分钟。
实施例167合成3-氟-5-己氧基苯甲酰胺
0℃下，在3-氨基-5-己氧基苯甲酰胺(0.9g，3.8mmol)的四氟硼酸(20ml)溶液中，加入亚硝酸钠(0.315mg，4.6mmol)的水(5ml)溶液，搅拌1小时。然后让其到达室温，搅拌1小时，再在60℃下加热2小时。然后，用饱和NaOH溶液碱化至pH＝14，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。蒸发溶剂，得到粗产物，在硅胶柱(230-400目)上通过柱色谱纯化，二氯甲烷为洗脱液(100mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.41(m，4H)，1.72(m，2H)，4.0(t，J＝7.2Hz，2H)，6.97(m，1H)，7.22(m，1H)，7.28(m，1H)，7.52(br s，1H)，8.03(br s，1H)。MS ES+(238.0，239.0)，HPLC(方法7)Rt＝11.34分钟。
实施例168合成3-(吡唑-1-基甲氧基)-苯甲酰胺
将3-(吡唑-1-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(250mg，1.1当量)和5ml氨水置于加压罐中，110℃下加热12小时。然后将反应物倒入水(25ml)中，用二氯甲烷(25ml×4)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩后得到粗品。产物在230-400目硅胶上通过柱色谱纯化，用80％EtOAc-DCM洗脱。得到固体粉末形式的纯品(50mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz用D2O)δ6.12(s，2H)，6.33(m，1H)，7.25(m，1H)，7.37(m，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.56(m，2H)，7.95(br s，1H)，7.99(m，1H)。
MS ES+(218.0，235.0-铵加合物)，HPLC(方法7)Rt＝9.08分钟。
实施例1693-[(2-甲基环丙基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法C，方案3合成。产率27％，熔点119-121℃，HPLC-MS(方法1)m/z 206[M+H]+，Rt＝3.47分钟。
实施例1703-[(5-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯羧酰胺。

将N-溴琥珀酰亚胺(2.13g，12mmol)，然后是α，α’-偶氮异丁腈(16mg，0.1mmol)加入3，5-二甲基吡啶(1.14ml，10mmol)的CCl4(40ml)溶液中。将该反应混合物回流搅拌2小时。冷却后，过滤除去琥珀酰亚胺，并将滤液蒸发至较小体积(10ml)。向该滤液中，加入3-羟基苯羧酰胺(550mg，4mmol)和K2CO3(830mg，6mmol)在DMF(5ml)中的混合液，将新生成的反应混合物在60℃下搅拌24小时。用CH2Cl2(100ml)稀释后，用Na2CO3溶液(40ml)和水(40ml)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。棕色油残留物用Et2O(2×10ml)研制萃取，从Et2O萃取物过滤沉淀的固体并用戊烷洗涤，得到70mg(7.2％产率)所需产物。熔点152-154℃，HPLC-MSm/z 243[M+H]+，Rt＝2.28分钟。
实施例1713-[(3-溴代苄基)氧基]苯羧酰胺。

根据方法B，方案2合成。产率54％，熔点129-131℃，HPLC-MS(方法1)m/z 347[M+H+CH3CN]+，Rt＝3.99分钟。
方案20(a)KOH水性，(CH3CO)2O；(b)3-羟基苯羧酰胺，PPh3，DIAD，Et3N，THF，室温；(c)K2CO3，MeOH，H2O。

3-(羟甲基)苯基乙酸酯
室温下，在搅拌的3-羟基苄醇(1.0g，8mmol，1当量)的6.4N KOH溶液(1.86ml，12mmol，1.5当量)中，加入冰(4g)，再加入乙酸酐(0.95ml，10mmol，1.25当量)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(50ml)，将混合液搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。澄清的油残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱，得到澄清油形式的所需产物(714mg，54％产率)。HPLC-MS(方法1)m/z 165[M-H]-.Rt＝2.52分钟。
实施例1723-[3-(氨基羰基)苯氧基]甲基苯基乙酸酯
根据方法C，方案3合成。产率32％，HPLC-MS(方法1)m/z 286[M+H]+。Rt＝3.44分钟。
实施例1733-[(3-羟基苄基)氧基]苯羧酰胺。

将K2CO3(500mg，3.62mmol，5.75当量)的水(5ml)溶液加入3-[3-(氨基羰基)苯氧基]甲基苯基乙酸酯(180mg，0.63mmol，1当量)的溶液，N2下，将混合液在室温搅拌3小时。将混合液用10％HCl溶液酸化至pH 1，用EtOAc(2×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到澄清油残留物，用Et2O研制，固化形成白色固体(70mg，46％产率)。熔点122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 244[M+H]+。Rt＝2.92分钟。
方案21(a)己醇，3当量NaH，100-120℃；(b)SOCl2，甲苯，回流；(c)水性NH3。

3-氯-2-(己氧基)异烟酸。

将氢化钠(60％在矿物油中，600mg，15.0mmol，3当量)的己醇(10ml)溶液在室温下搅拌2小时。加入2，3-二氯-异烟酸(960mg，5.0mmol，1当量)并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将混合液用水(100ml)和戊烷(300ml)稀释，分离两相。水相用1N HCl溶液中和至pH 6.0，用EtOAc(3×80ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残留物用戊烷研制，0℃下冷却，过滤沉淀的固体，得到410mg白色化合物(产率32％)。1H-NMR分析，包含约80％的所需产物，无需进一步纯化即可用于下一步骤。HPLC-MSm/z 256[M-H]-，Rt＝2.94分钟。
实施例1743-氯-2-(己氧基)异烟酰胺。

根据方法A，从3-氯-2-(己氧基)异烟酸合成。产率85％(粗品)；通过制备型TLC进一步纯化，熔点75-77℃，HPLC-MSm/z 298[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.16分钟。
2-氟-3-羟基苯羧酰胺。

根据方法H，从市售2-氟-3-甲氧基苯羧酰胺合成。产率82％，熔点196-197℃，HPLC-MS(方法1)m/z 154[M-H]-，Rt＝1.24分钟。
实施例175-178(表F) 实施例175-178从2-氟-3-羟基苯羧酰胺合成。实施例175，176和178根据方法B，方案2合成，实施例177根据方法C，方案3合成。


产物化合物的名称列表；实施例175-178 方案22(a)4-溴代丁烯酸甲酯，K2CO3，DMF，室温；(b)NaOH，IPA/H2O，回流；(c)n-BuBr，K2CO3，DMF，50℃；(d)H2，5％Rh/C，BuOH，室温
实施例1794-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸甲酯
根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率41％，熔点122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 272[M+H]+，Rt＝2.80分钟。
4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸。

将4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸甲酯(1.25g，4.61mmol，1当量)和NaOH(0.75g，18.44mmol，4当量)在异丙醇(10ml)和H2O(20ml)中的溶液回流加热1小时。冷却至室温后，用浓HCl将混合液酸化至pH1。过滤白色沉淀的固体，用Et2O(50ml)洗涤，得到568mg，48％产率，熔点187-188℃，HPLC-MS(方法1)m/z 258[M+H]+，Rt＝0.98分钟。1H-NMR分析，是E∶Z(3∶2)的异构体混合物。
水相用Et2O(2×50ml)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到浅橙色固体，418mg，35％产率，熔点127-128℃，HPLC-MS(方法1)m/z 258[M+H]+，Rt＝0.99分钟。1H-NMR分析，是E∶Z(3∶40)的异构体混合物。
实施例1804-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸丁酯。

将4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸(E∶Z(3∶2)的异构体混合物)(526mg，2mmol，1当量)溶解于无水DMF(5ml)中。加入K2CO3(850mg，6mmol，3当量)和正丁基溴(0.23ml，2.1mmol，1.05当量)并将反应混合物在50℃下加热70小时，室温下1.5小时。室温下冷却之后，将混合物用H2O(50ml)稀释，用EtOAc(3×40ml)萃取。合并的有机萃取物用H2O(6×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。油状残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用CH2Cl2和MeOH/CH2Cl2(1％)洗脱，得到364mg，57％产率，熔点＜40℃。HPLC-MS(方法1)m/z 314[M+H]+，Rt＝3.88分钟。1H-NMR分析，是E∶Z(5∶7)的异构体混合物。对酸的E∶Z(3∶40)异构体混合物进行相同的反应，所得产物是E∶Z(1∶4)的异构体混合物。
实施例1814-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]丁酸丁酯。

在H2、室温下，将4-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]-2-丁烯酸(100mg，0.32mmol)与5％Rh/C(5mg)在丁醇(5ml)中搅拌21小时。将反应混合物通过硅藻土滤垫过滤，用CH2Cl2(3×5ml)冲洗。将滤液减压蒸发至干，得到88mg所需产物，产率87％，熔点53-55℃。HPLC-MS(方法1)m/z316[M+H]+，Rt＝3.49分钟。
实施例182-197(表G) 实施例182-197由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例182，190，192，193和195根据方法B，方案2合成，实施例183-189，191，194和196-197根据方法C，方案3合成。





产物化合物的名称列表；实施例182-197 方案23(a)n-BuLi，Et2NH，THF；(b)NaIO4，MeOH；(c)NaBH4，MeOH；(d)PPh3，DIAD，Et3N，THF，室温
实施例1982，6-二氟代-3-[(2-甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。所需构建嵌段4-羟甲基-2-甲基吡啶则根据文献所述方法合成，如方案23所示(Ragan，J.A.，Jones，B.P.，Meltz，C.N.，Teixeira J.J.Jr.；Synthesis 2002，483-486.产率34％，熔点185-186℃，HPLC-MS(方法1)m/z 279[M+H]+，Rt＝2.50分钟。
实施例1992，6-二氟代-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率8％，熔点180-181℃，HPLC-MS(方法1)m/z 306[M+H]+，Rt＝2.30分钟。
实施例2002，6-二氟代-3-(2-喹啉基甲氧基)苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率48％，熔点216-218℃，HPLC-MS(方法1)m/z 315[M+H]+，Rt＝3.43分钟。
实施例2013-(1-苯并噻吩-5-基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。所需的构建嵌段5-(氯甲基)-1-苯并噻吩则通过用亚硫酰氯氯化处理市售1-苯并噻吩-5-基甲醇来合成。产率10％，熔点146-148℃，HPLC-MS(方法1)m/z 320[M+H]+，Rt＝3.95分钟。
实施例202-207(表H) 实施例202-207根据方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。


产物化合物的名称列表；实施例202-207 [5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇。

将吡啶(0.37ml，4.72mmol，1.5当量)，然后是氰尿酰氟(0.53ml，6.3mmol，2当量)加入搅拌的市售5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸(776mg，3.15mmol，1当量)在CH2Cl2(16ml)的溶液中，在N2、-20到-10℃下保存。产生氰尿酸沉淀，并随着反应的进行逐渐增加。混合物在-20到-10℃下搅拌2小时后，加入冰水和100ml CH2Cl2。过滤除去未溶解的固体；从滤液分离有机相，水层再用CH2Cl2(50ml)萃取一次。合并的有机层用冰水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至较小体积(15ml)。一次性加入NaBH4(240mg，6.3mmol，2当量)，然后在室温下15分钟内逐滴加入MeOH(6.5ml)。反应混合物用1N H2SO4中和，减压蒸发有机溶剂。残留物用EtOAc(80ml)和水(40ml)提取；分离有机层，水层用EtOAc(2×60ml)萃取。合并的有机层用1N H2SO4和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(10-20％梯度)洗脱，得到400mg白色固体形式的所需产物(54.6％产率)。HPLC-MS(方法1)，给出一个峰，Rt＝4.02分钟，但是无电离。
实施例2082，6-二氟代-3-[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

根据方法C，方案3，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇合成。产率3％，熔点150-152℃，HPLC-MS(方法1)m/z 386[M-H]-，Rt＝4.39分钟。
实施例209-217(表I) 实施例209-217根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。



产物化合物的名称列表；实施例209-217 5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑。

将4-氯-2-氨基-苯并硫醇(benzothiol)(4.05g，25.4mmol，1当量)和2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(5.0ml，37mmol，1.45当量)在60℃下搅拌加热2小时。使反应混合物在室温下冷却，用乙醚(10ml)研制。过滤未溶解的固体并用Et2O和戊烷冲洗，得到1.54g(28％产率)所需产物。将母液蒸发至干，将橙色固体残留物溶解于Et2O(50ml)中，连续地用1N HCl(25ml)、水(25ml)、5％NaHCO3溶液(25ml)和盐水(25ml)冲洗。将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发至较小体积。将沉淀的固体过滤并用Et2O和戊烷洗涤，得到第二部分的所需产物1.88g(34％产率)。总产率62％，熔点102-104℃，HPLC-MS(方法1)m/z 260[M+H+CH3CN]+，Rt＝4.52分钟。
实施例218-221(表J) 根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑合成实施例218-221。


产物化合物的名称列表；实施例218-221 方案24(a)K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)浓H2SO4，H2O，40℃。

2-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]异烟腈。

将2-羟基-4-氰基-吡啶(240mg，2mmol，1当量)溶解于DMF(6ml)中，加入K2CO3(415mg，3mmol，1.5当量)和NaI(60mg，0.4mmol，0.2当量)，混合液在室温下搅拌10分钟。加入5-氯-2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑(436mg，2mmol，1当量)，将反应混合物在60℃下搅拌3小时，室温下过夜。加入H2O，沉淀出棕色固体，过滤，用H2O冲洗，干燥并用CH3CN重结晶。产量280mg(46％)，熔点224-227℃，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝3.80分钟。13C-NMR分析鉴定，是N-烷基化衍生物(方案24)。将DMF-H2O母液减压蒸发至干，残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(10％-100％梯度)洗脱，得到45mg(7.5％产率)棕色固体，HPLC-MS(方法1)m/z 302[M+H]+，Rt＝4.86分钟。13C-NMR分析鉴定，是所需的O-烷基化衍生物(方案24)。
实施例2222-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]异烟酰胺。

将2-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]异烟腈(40mg，0.13mmol)溶解于浓H2SO4(0.36ml)中并在剧烈搅拌下将该溶液在40℃下加热。逐滴加入水(50mg)，混合液在40℃下搅拌3小时。-5℃下冷却之后，剧烈搅拌下快速加入碎冰(25ml)，混合液在室温下再搅拌2小时。加入氨水(pH 10)，将沉淀的固体过滤，用H2O冲洗，干燥。棕色固体通过制备型TLC纯化，用EtOAc洗脱，得到20mg(47％产率)，熔点220-222℃，HPLC-MS(方法1)m/z 320[M+H]+，Rt＝3.76分钟。
方案25(a)KOH，2-甲氧基-乙醇∶H2O(1∶1)，回流；(b)ClCH2C(OCH3)3；(c)K2CO3，NaI，DMF，60℃。

2-(氯甲基)-4-乙基-1，3-苯并噻唑。

(方法J)N2下，将4-乙基-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.0g，5.6mmol，1当量)和KOH(7.4g，112.2mmol，20当量)在2-甲氧基-乙醇(9ml)和H2O(9ml)中的溶液回流搅拌20小时。室温下冷却之后，将混合液倒入水(150ml)中，用CH2Cl2(2×40ml)萃取。水相用浓HCl中和，用CH2Cl2(3×70ml)再次萃取。合并的中性萃取物用水(2×60ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。将黄-绿色半固体残留物(790mg)与2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(1.62g，10.4mmol)混合，将混合物在N2、60℃下搅拌4小时。减压蒸发去除挥发性物质，棕色液体残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用CH2Cl2/己烷(10％和50％)洗脱，得到黄色液体(406mg，两步的产率34％)。HPLC-MS(方法1)m/z 212[M+H]+，Rt＝5.00分钟。
实施例2233-[(4-乙基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和2-(氯甲基)-4-乙基-1，3-苯并噻唑合成。产率17％，熔点184-186℃，HPLC-MS(方法1)m/z 349[M+H]+，Rt＝4.16分钟。
2-(氯甲基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
根据方法J，方案25，由市售6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺合成。直接用于下一步骤。
实施例2242，6-二氟代-3-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和2-(氯甲基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑合成。产率19％，熔点190-192℃，HPLC-MS(方法1)m/z 351[M+H]+，Rt＝3.50分钟。
方案26(a)BrCH2CN，K2CO3，NaI，DMF，60℃；(b)KOH，2-甲氧基-乙醇∶H2O(1∶1)，回流。

实施例2253-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成。产率86％，熔点122-123℃，HPLC-MS(方法1)m/z 213[M+H]+，Rt＝1.97分钟。
实施例2263-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

(方法K)将KOH(15.15g，270mmol，20当量)的H2O(25ml)溶液加入到4-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺(2.5g，13.5mmol，1当量)的2-甲氧基-乙醇(25ml)溶液中，将该反应混合物回流加热过夜。室温下冷却之后，将混合液用H2O(200ml)稀释，用5N HCl溶液酸化至pH 4，用CH2Cl2(3×150ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干，得到1.5g(70％产率)。将167mg该粗品残留物(假定1.05mmol)与3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺(150mg，0.7mmol)混合，混合液在预先加热的油浴中，N2下，120℃下搅拌2小时。加入EtOH(2ml)，将反应混合物再加热2小时。室温下冷却之后，过滤固体，用EtOH洗涤，用EtOAc/戊烷重结晶，得到淡黄色固体形式的所需产物，62mg(第二步的产率25％)。HPLC-MS(方法1)m/z 355[M+H]+，Rt＝3.75分钟。
实施例2273-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根据方法K，方案26，由6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。产率38％(第二步)，熔点190-191℃，HPLC-MS(方法1)m/z 355[M+H]+，Rt＝3.85分钟。
实施例2282，6-二氟代-3-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法K，方案26，由4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。产率36％(第二步)，熔点201-202℃，HPLC-MS(方法1)m/z 335[M+H]+，Rt＝3.79分钟。
实施例2292，6-二氟代-3-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法K，方案26，由6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。产率17％(第二步)，HPLC-MS(方法1)m/z 335[M+H]+，Rt＝3.70分钟。
实施例2302，6-二氟代-3-[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

根据方法K，方案26，由6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。产率34％(第二步)，熔点174-175℃，HPLC-MS(方法1)m/z 405[M+H]+，Rt＝4.14分钟。
6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-胺。

在＜25℃下，将Br2(3.8ml，74mmol，2当量)的冰醋酸(18.5ml)溶液逐滴加入到搅拌的4-丙基胺(5.0g，37mmol，1当量)和硫氰酸铵(5.63g，74mmol，2当量)的冰醋酸(110ml)溶液中。将所得混合液在室温下搅拌2小时，用H2O(700ml)稀释，用EtOAc(2×250ml)萃取。水层用氨水碱化至pH 10，用EtOAc(3×300ml)萃取。合并的碱性萃取物用H2O(2×200ml)洗涤，干燥，减压蒸发至干，得到白色固体形式的所需产物，2.34g(33％产率)，熔点120-122℃。HPLC-MS(方法1)m/z 193[M+H]+，Rt＝3.92分钟。
实施例2312，6-二氟代-3-[(6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯羧酰胺。

根据方法K，方案26，由6-丙基-1，3-苯并噻唑-2-胺和3-(氰基甲氧基)-2，6-二氟苯羧酰胺合成。产率18％(第二步)，熔点173-175℃。HPLC-MS(方法1)m/z 363[M+H]+，Rt＝4.35分钟。
方案27(a)NBS，α，α’-偶氮异丁腈，CCl4；(b)K2CO3，DMF，60℃；(c)4-吡啶硼酸，Na2CO3，Pd(PPh3)4，二噁烷。

5-溴代-2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑。

将N-溴琥珀酰亚胺(4.45g，25mmol，1.4当量)，然后是α，α’-偶氮异丁腈(110mg，0.7mmol，0.04当量)加入到5-溴代-2-甲基-苯并噻唑(4.07g，17.85mmol，1当量)的CCl4(110ml)溶液中。将该反应混合物回流搅拌24小时。冷却后，过滤除去琥珀酰亚胺，并用CCl4(100ml)冲洗。将滤液减压蒸发至干，橙色固体残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用CH2Cl2/己烷(20％-70％梯度)洗脱，得到2.15g白色固体形式的所需产物(39％产率)。熔点116-117，HPLC-MS(方法1)m/z 308[M+H]+，Rt＝4.84分钟。反应还得到1.40g(20％产率)副产物5-溴代-2-二溴甲基-苯并噻唑以及0.89g(22％)未反应的起始物质。
3-[(5-溴代-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺。

根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和5-溴代-2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑合成。产率81％，熔点244-246℃，HPLC-MS(方法1)m/z 399，401[M+H]+，Rt＝3.98分钟。
实施例2322，6-二氟代-3-[5-(4-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甲氧基苯羧酰胺。

将3-[(5-溴代-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]-2，6-二氟苯羧酰胺(168mg，0.42mmol，1当量)、4-吡啶硼酸(98mg，0.63mmol，1.5当量)和2MNa2CO3水溶液(0.42ml，0.82mmol，2当量)的混合物悬浮在二噁烷(3.5ml)中，将混合物脱气并用N2吹扫。加入四(三苯膦)钯(0)催化剂(37mg，0.031mmol，0.075当量)，将反应混合物回流加热12小时。室温下冷却后，将混合物用H2O稀释，过滤沉淀的固体，用H2O、IMS、IMS/Et2O和Et2O洗涤。用CH3CN重结晶，得到47mg灰白色固体形式的所需产物(28％产率)，熔点255-258℃。HPLC-MSm/z 398[M+H]+，Rt＝3.28分钟。
实施例233-241(表K) 根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例233-241。



产物化合物的名称列表；实施例233-241 实施例2422，6-二氟代-3-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺。

(方法L)在室温、N2下，将三溴化硼溶液(1.0M，在CH2Cl2中，1.5ml，1.5mmol，2当量)缓慢滴加到搅拌的2，6-二氟代-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺(272mg，0.75mmol，1当量)在CH2Cl2(5ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入水(20ml)中。加入CH2Cl2(10ml)，将两相混合物在室温下搅拌30分钟。过滤未溶解的白色固体，用水和Et2O洗涤，得到170mg(65％产率)，熔点209-210℃，HPLC-MS(方法1)m/z 348[M+H]+，Rt＝3.00分钟。
实施例243-250(表L) 根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例243-250。



产物化合物的名称列表；实施例243-250 方案28(a)(Boc)2O，Et3N，DMAP，THF；(b)K2CO3，NaI，DMF，室温；(c)4N HCl，二噁烷，室温
N-4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基氨基甲酸叔丁酯。

在4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯胺(950mg，4.53mmol，1当量)、Et3N(0.20ml，5.44mmol，1.2当量)和二甲基氨基吡啶(催化剂)的溶液中，分批次加入Boc酐(1.04g，4.75mmol，1.05当量)，将该反应混合物在室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂，残留物用Et2O研制，过滤除去固体。将滤液减压蒸发至干，残留物在硅胶柱上通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％)洗脱，得到乳膏状固体，780mg(55％产率)。HPLC-MS(方法1)分析纯度约70％m/z 308[M-H]-，Rt＝4.72分钟。无需进一步纯化即可用于下一步骤。
N-[4-(5-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。

室温下，根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺和N-4-[5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基氨基甲酸叔丁酯合成。产率42％，熔点165-166℃，HPLC-MS(方法1)m/z 447[M+H]+，Rt＝4.10分钟。
实施例2513-[3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基-2，6-二氟苯羧酰胺盐酸盐。

将N-[4-(5-[3-(氨基羰基)-2，4-二氟苯氧基]甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol，1当量)溶解在4N HCl的二噁烷(7ml，28mmol，42当量)中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除挥发性物质，残留物用无水Et2O研制，过滤形成的固体并用无水Et2O冲洗。粗产物(200mg)提取到EtOH(2ml)中，用2N HCl的Et2O溶液(0.3ml)和无水Et2O研制。过滤白色固体并用无水Et2O洗涤，得到110mg所需产物(43％产率).HPLC-MS(方法1)m/z 347[M+H-HCl]+，Rt＝2.98分钟。
实施例252-266(表M) 根据方法B，方案2，由2，6-二氟代-3-羟基苯羧酰胺合成实施例252，254-256和258-266。根据方法L，由2，6-二氟代-3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基苯羧酰胺合成实施例253和257。






产物化合物的名称列表；实施例252-266 方案29(a)NH2OH.HCl，NaOH，EtOH；(b)溴乙酰溴，(c)K2CO3，DMF
4-氯代-N-羟基-苯甲酰胺
在4-氯代苄腈(10.0g，73.0mmol)的EtOH(250mL)溶液中加入盐酸羟胺(5.03g，73.0mmol)和NaOH(2.90g，73.0mmol)。将得到的反应混合物回流15小时。反应完成后(TLC监测)，浓缩混合液，加入EtOH，过滤。将滤液真空蒸发，直接用于下一步骤(粗品产率12.0g，66％)。
5-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
将溴乙酰溴(1.50mL，17.58mmol)加入4-氯-N-羟基-苯甲酰胺(1.0g，5.86mmol)和K2CO3(3.18g，23.44mmol)中。将该反应混合物在100℃下加热15分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，1％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.44g，28％)。
实施例267-270(表N) 根据以下通用方法，合成实施例267-270的化合物在5-溴甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(A)的2ml无水DMF溶液中，加入反应物(B)和碳酸钾(C)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(45∶55)洗脱，得到产物化合物。
表N

方案30(a)2-苄氧基-硫代乙酰胺，DMF；(b)BBr3，DCM，(c)PBr3，甲苯(d)相应的苯酚
2-苄氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑
在2-苄氧基-硫代乙酰胺(3.0g，16.57mmol)的3ml DMF溶液中加入2-溴代-1-(4-氯-苯基)-乙酮(3.0g，12.87mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在130℃下加热24小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品残留物在硅胶(230-400M，2％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(2.0g，49％)。通过相同的通用方法也可制备对应的氰基衍生物。
[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇
将2-苄氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑(2.0g，6.34mmol)在25ml DCM中的溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(2.38ml，25.3mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品残留物在硅胶(60-120M，40％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.8g，57％)。通过相同的通用方法也可制备对应的氰基衍生物。
2-溴甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑
在[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇(0.80g，3.55mmol)的10ml甲苯溶液中加入PBr3(0.51ml，5.33mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.17g，17％)。通过相同的通用方法也可制备对应的氰基衍生物。
实施例271-276(表O) 根据以下通用方法合成实施例271-276的化合物在反应物(A)的无水DMF溶液中加入反应物(B)和碳酸钾(C)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物化合物。
表O



方案31(a)硫代乙酰胺，DMF；(b)NBS，CCl4(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF(d)相应硼酸，苏氏(Suzuki)或斯蒂尔(Stille)条件(e)CuCN，吡啶。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮气环境下，将硫代乙酰胺(16.0g，213mmol)和2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.0g，17.5mmol)的混合物在140℃下加热24小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，1％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(2.5g，69％)。
5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑
在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5.0，24.3mmol)的CCl4(20mL)溶液中，加入NBS(7.43g，41.74mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(3.0g，34％)。
3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(0.50g，1.37mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.23g，1.37mmol)和碳酸钾(0.75g，5.43mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱，得到标题化合物(0.30g，48％)。
实施例277-287(表P) 根据以下通用方法合成实施例277-287的化合物在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(A)的5ml无水DMF和水(2.5ml)溶液中，加入反应物(B)和磷酸钾(C)。使反应混合物脱气10分钟，然后加入二氯代双(三苯膦)钯(II)(D)。氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热12小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(45％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需的产物化合物。
表P





实施例2882，6-二氟代-3-[4′-(4-甲氧基-苯基)-[4，5′]二噻唑基-2′-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.043mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入4-三丁基甲锡烷基噻唑(0.16g，0.43mmol)，使该反应混合物脱气10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.05g，0.043mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.072g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.56(s，2H)，7.01(d，J＝8.80Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)和9.18(s，1H)。MS ES+(460.32)，HPLC(方法II)Rt＝16.37分钟。
实施例2893-[5-氰基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.43mmol)的吡啶(4.0mL)溶液中加入CuCN(0.19g，2.19mmol)。将该反应混合物在150℃下微波加热2小时。反应完成后，用1N HCl溶液将pH调节至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，45％EtOAc-己烷)上纯化，得到棕色固体形式的所需产物(0.02g，11％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.79(s，3H)，5.67(s，2H)，7.16(m，3H)，7.42(m，1H)，7.88(br s，1H)，8.03(d，J＝8.80Hz，2H)和8.19(br s，1H).MS ES+(402.07)，HPLC(方法I)Rt＝16.60分钟。
方案32(a)Zn/乙酸；(b)BBr3/DCM
2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(2.0g，4.37mmol)的50ml乙酸溶液中，加入Zn粉(2.0g)。将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(100mL)，用NaOH溶液将pH调节至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体形式的所需产物(0.8g，50％)。
实施例2902，6-二氟代-3-[4-(4-羟基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
将2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.53mmol)的15ml DCM溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(0.2ml，2.14mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.06g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.55(s，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.40(m，1H)，7.78(d，J＝8.80Hz，2H)，7.88(br s，1H)，7.91(s，1H)，8.17(br s，1H)和9.64(br s，1H)。MS ES+(363.25)，HPLC(方法I)Rt＝14.57分钟。
方案33(a)硫代乙酰胺；(b)NBS；(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苄腈
该化合物根据4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(方案31)的制备中所述的通用方法进行制备。
4-(5-溴代-2-溴甲基-噻唑-4-基)-苄腈
该化合物根据5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(方案31)的制备中所述的通用方法进行制备。
实施例2913-[5-溴代-4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-(5-溴代-2-溴甲基-噻唑-4-基)-苄腈(0.43g，1.20mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.20g，1.20mmol)和碳酸钾(0.58g，4.20mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.35g，66％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.57(s，2H)，7.13(m，1H)，7.44(m，1H)，7.89(br s，1H)，8.0(d，J＝8.40Hz，2H)，8.10(d，J＝8.40Hz，2H)和8.17(br s，1H)。MS ES+(450.09)，HPLC(方法I)Rt＝16.127分钟。
方案34(a)NH2OH.HCl，NaOH，EtOH；(b)溴乙酰溴，(c)K2CO3，DMF。

三氟甲氧基苯基-N-羟基-苯甲酰胺
在4-三氟甲氧基苄腈(1.0g，5.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入盐酸羟胺(0.365g，5.0mmol)和NaOH(0.212g，5.0mmol)。将得到的反应混合物回流15小时。反应完成后(TLC监测)，浓缩混合物，加入EtOH，过滤。将滤液真空蒸发，直接用于下一步骤(粗品产率12.0g，66％)。
5-溴甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑
将溴乙酰溴(2.0mL，23.12mmol)加入三氟甲氧基-N-羟基-苯甲酰胺(0.40g，5.86mmol)和K2CO3(0.87g，6.0mmol)中。将该反应混合物在100℃下加热15分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，3％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.25g，43％)。
实施例2923-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯甲酰胺
在5-溴甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑(0.24g，1.0mmol)的2.5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺(0.18g，1.0mmol)和碳酸钾(0.516g，3.7mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将该反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.090g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.71(s，2H)，7.15(t，J＝7.60Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(brs，1H)，8.15(d，J＝8.40Hz，2H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(416.28)，HPLC(方法I)Rt＝16.79分钟。
方案35
4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑(通用方法)
在1，3二氯代丙酮(0.504g，3.90mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入4-甲氧基苯甲酰胺(0.30g，1.90mmol)。将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M，15％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.37g，83％)。
实施例2932，6-二氟代-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑(0.100g，0.4mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.077g，0.40mmol)和碳酸钾(0.216g，1.50mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.044g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.01(s，3H)，5.12(s，2H)，7.10(m，3H)，7.40(m，1H)，7.85(br s，1H)，7.93(d，J＝8.80Hz，2H)，8.13(br s，1H)和8.25(s，1H)。MS ES+(361.16)，HPLC(方法I)Rt＝15.47分钟。
实施例2943-[2-(4-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噁唑(0.20g，0.87mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.15g，0.78mmol)和碳酸钾(0.363g，2.60mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.10g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.149s，2H)，7.12(t，J＝9.20Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.63(d，J＝8.40，2H)，7.85(br s，1H)，8.0(d，J＝8.40Hz，2H)，8.13(br s，1H)和8.36(s，1H)。MS ES+(365.13)，HPLC(方法I)Rt＝16.36分钟。
实施例2952，6-二氟代-3-(2-对甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺
在4-氯甲基-2-对甲苯基-噁唑(0.10g，0.50mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.08g，0.50mmol)和碳酸钾(0.233g，1.50mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.03g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.37(s，3H)，5.13(s，2H)，7.11(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.88(m，3H)，8.12(br s，1H)和8.29(s，1H)。MS ES+(345.24)，HPLC(方法I)Rt＝16.07分钟。
方案36
2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑(通用方法)
氮气环境下，将3-氯-2-丁酮(2.1g，10.0mmol)和4-甲氧基苯甲酰胺(0.30g，1.0mmol)的混合物在115℃下加热15小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M，20％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.17g，42％)。通过该通用方法也可制备相应的氯代衍生物。
4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑
在4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(0.17g，0.80mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，加入NBS(7.43g，41.74mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，加入2ml水。过滤所得沉淀，干燥后得到所需产物(0.11g，46％)。通过相同的通用方法也可制备相应的氯代衍生物。
实施例2962，6-二氟代-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲酰胺
在4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(0.10g，0.35mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.061g，0.35mmol)和碳酸钾(0.171g，1.05mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.117g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，5.06(s，2H)，7.10(m，3H)，7.37(m，1H)，7.86(m，3H)和8.13(br s，1H)。MS ES+(375.12)，HPLC(方法I)Rt＝15.78分钟。
实施例2973-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在4-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(0.12g，0.42mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.072g，0.42mmol)和碳酸钾(0.203g，1.20mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上(60-120M)通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.01g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，5.09(s，2H)，7.11(m，1H)，7.38(m，1H)，7.60(d，J＝8.40Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.95(d，J＝8.40Hz，2H)和8.13(br s，1H)。MS ES+(379.25)，HPLC(方法I)Rt＝16.71分钟。
方案37(a)PBr3；(b)SnCl2.2H2O；(c)2-苯甲酰氧基乙酰氯；(d)劳森试剂(Lawesson’s reagent)；(e)BBr3；(f)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF；(g)苏氏(Suzuki)或甲锡烷基条件。

2，5-二溴代-3-硝基-吡啶
在5-溴代-3-硝基-吡啶-2-醇(10.0g，45.66mmol)的70ml甲苯和7mlDMF溶液中，加入PBr3(6.60ml，68.49mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(10.30g，80.03％)。
2，5-二溴代-吡啶-3-基胺
在2，5-二溴代-3-硝基-吡啶(10.30g，35.47mmol)的100ml乙醇溶液中，缓慢加入SnCl2(24.0g，106.42mmol)。将该反应混合物在80℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。加入水(250mL)，分离出白色固体，然后用NaOH溶液碱化反应混合物。在该混合液中加入250ml乙酸乙酯。过滤，残留物用乙酸乙酯洗涤，分层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到所需产物(6.20g，67.39％)。
2-苄氧基-N-(2，5-二溴代-吡啶-3-基)-乙酰胺
在2，5-二溴代-吡啶-3-基胺(8.6g，34.12mmol)的50ml DCM溶液中，加入三乙胺(5.3ml，37.53mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。在该混合液中加入2-苄氧基乙酰氯(7.45g，40.95mmol)的35ml DCM溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌12小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90)洗脱，得到标题化合物(3.2g，24.17％)。
2-苄氧基甲基-5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶
在2-苄氧基-N-(2，5-二溴代-吡啶-3-基)-乙酰胺(2.5g，6.248mmol)的30ml甲苯溶液中，加入劳森试剂(Lawesson’s reagent)(1.51g，3.74mmol)。将该反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到标题化合物(1.60g，76.5％)。
5-溴代-2-溴甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶
将2-苄氧基甲基-5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶(1.60g，4.77mmol)的DCM(15mL)溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(2.27ml，23.86mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(2.0g，粗品产率)。
实施例2983-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶(2.0g，6.493mmol)的10ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(1.01g，5.84mmol)和碳酸钾(3.09g，22.72mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上(60-120M)通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物(1.80g，69％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.72(s，2H)，7.12(t，J＝7.60Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)和8.80(m，2H)。MSES+(402.08)，HPLC(方法I)Rt＝15.50分钟。
3-(5-烯丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.15g，0.37mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入烯丙基三丁基锡(0.26ml，0.86mmol)，使该反应混合物脱气10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.007g，0.0056mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热1小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶(100-200M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(60∶40)洗脱，得到标题化合物(0.10g，75％)。
实施例2992，6-二氟代-3-(5-丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-烯丙基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.018g，0.049mmol)的5ml无水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，5mg)，氢气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌12小时。使反应混合物在硅藻土滤床上过滤，滤液减压蒸发至干，产生白色固体形式的标题化合物(0.0078g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ0.91(m，3H)，1.65(m，2H)，2.74(m，2H)，5.69(s，2H)，7.12(m，1H)，7.39(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(br s，1H)，8.27(br s，1H)和8.52(br s，1H)。MSES+(364.11)，HPLC(方法I)Rt＝15.85分钟。
实施例3002，6-二氟代-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入1-甲基-2-三丁基锡烷基-1H-咪唑(0.120g，0.32mmol)，使反应混合物脱气10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.004g，0.0037mmol)，氮气环境下，将反应混合物在120℃下加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱，得到砖红色固体形式的标题化合物(0.020g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.14(s，3H)，5.67(s，2H)，7.07(m，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.87(m，2H)，8.28(s，1H)，8.53(s，1H)和8.75(br s，1H)。MSES+(402.22)，HPLC(方法I)Rt＝12.05分钟。
实施例3012，6-二氟代-3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入1-甲基-2-三丁基锡烷基-1H-吡咯(0.120g，0.32mmol)，使该反应混合物脱气10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.004g，0.0037mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取化合物。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.032g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.73(s，3H)，5.72(s，2H)，6.13(br s，1H)，6.40(br s，1H)，6.97(s，1H)，7.12(m，1H)，7.42(m，1H)，7.90(br s，1H)，8.18(brs，1H)，8.48(s，1H)和8.75(s，1H)。MS ES+(401.26)，HPLC(方法I)Rt＝15.61分钟。
实施例3022，6-二氟代-3-(5-苯基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
在3-(5-溴代-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.20g，0.49mmol)的4ml DMF和水(2.0ml)的溶液中，加入苯基硼酸(0.12g，0.99mmol)和磷酸钾(0.13g，0.59mmol)。使该反应混合物脱气10分钟，然后加入二氯代双(三苯膦)钯(II)(0.070g，0.099mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(100-200M，60％EtOAc-己烷)上纯化，得到米色固体形式的所需产物(0.080g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.74(s，2H)，7.10(m，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.85(m，3H)，8.19(m，1H)，8.71(br s，1H)和8.98(br s，1H)。MS ES+(398.09)，HPLC(方法I)Rt＝16.07分钟。
方案38
4-氯甲基-2-对甲苯基-噻唑(代表性实施例)
在1，3二氯丙酮(0.84g，6.62mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入4-甲硫基苯甲酰胺(0.50g，3.31mmol)，将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M，15％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.49g，67％)。通过相同的通用方法也可制备其他衍生物。
3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-苯酚
在1，3二氯丙酮(0.42g，3.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入3-羟基硫代苯甲酰胺(0.25g，1.63mmol)，将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物蒸发至干，加入水，用EtOAc萃取(x 3)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，10％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.14g，38％)。
方案39(a)2-苄氧基乙酰胺，DMF；(b)BBr3，DCM；(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

2-苄氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(代表性方法)
在2-苄氧基-乙酰胺(1.40g，8.56mmol)的4ml DMF溶液中，加入2-溴代-1-(4-氯-苯基)-乙酮(2.0g，8.56mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在130℃下加热6小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，10％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(1.1g，44％)。
2-溴甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(代表性方法)
将2-苄氧基甲基-4-(4-氯-苯基)-噁唑(1.10g，3.6mmol)的10ml DCM溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(1.76ml，18.0mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)的溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.5g，49％，粗品)。
实施例303-310(表Q) 根据以下通用方法合成实施例303-310的化合物在反应物(A)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(B)和碳酸钾(C)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上(60-120M)通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到产物化合物。
表Q



方案40(a)乙酰胺；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF；(d)Zn/乙酸；(e)BBr3，DCM。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑
根据方案31所述方法制备。
5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑
根据方案31所述方法制备。
3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
根据方案31所述方法制备。
实施例3112，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.06g，0.13mmol)的5ml乙酸溶液中，加入50mg Zn粉。将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用NaOH溶液将pH调节至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体形式的所需产物(0.02g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.77(s，3H)，5.36(s，2H)，6.99(d，J＝8.40Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.37(m，1H)，7.71(d，J＝8.40Hz，2H)，7.87(br s，1H)，8.15(br s，1H)和8.56(s，1H)。MS ES+(361.24)，HPLC(方法I)Rt＝15.41分钟。
实施例3122，6-二氟代-3-[4-(4-羟基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
将2，6-二氟代-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.55mmol)的10ml DCM溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(0.10ml，2.20mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.012g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.35(s，2H)，6.82(d，J＝8.40Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.38(m，1H)，7.58(d，J＝8.40Hz，2H)，7.87(br s，1H)，8.15(br s，1H)，8.47(s，1H)和9.63(s，1H)。MS ES+(347.22)，HPLC(方法I)Rt＝14.00分钟。
方案41(a)硫代乙酰胺；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)CuCN，吡啶；(d)MeOH，干燥(dry)HCl；(e)NBS，AIBN，CCl4；(f)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮气环境下，将硫代乙酰胺(16.0g，213mmol)和2-溴代-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.0g，17.5mmol)的混合液在140℃下加热24小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，1％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(2.5g，69％)。
5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
在5-溴代-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(5.0g，24.3mmol)的20mlCCl4溶液中，加入NBS(4.32g，24.3mmol)和AIBN(0.4g，2.43mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残余物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(4.0g，58％)。
4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-腈
在5-溴代-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(2.0g，7.0mmol)的15ml吡啶溶液中，加入CuCN(3.10g，35.2mmol)，将该反应混合物在150℃下微波加热2小时。反应完成后，用1N HCl溶液将pH调节至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，12％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(1.5g，92％)。
4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯
0℃下，在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-腈(0.50g，2.1mmol)的15ml甲醇溶液中，通入干燥HCl气体1小时。将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。加入水(50ml)，用NaHCO3溶液将pH调节至7-8，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体形式的所需产物(0.25g，44％)。
2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯
在4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.25g，0.94mmol)的20ml CCl4溶液中，加入NBS(0.16g，0.94mmol)和AIBN(0.015g，0.094mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.078g，24％)。
实施例3132-(3-氨基甲酰基-2，4-二氟代-苯氧基甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯
在2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯(0.05g，0.14mmol)的2ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.025g，0.14mmol)和碳酸钾(0.07g，0.50mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上(60-120M)通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.025g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.60(s，2H)，7.01(d，J＝8.40Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.41(m，1H)，7.74(d，J＝8.40Hz，2H)，7.90(br s，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(435.06)，HPLC(方法I)Rt＝15.86分钟。
方案42(a)三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)，吡啶，DCM；(b)2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺，Pd催化剂，磷酸钾；(c)H2，Pd-C。

三氟甲磺酸环己-1-烯基酯
在环己酮(5.0g，51mmol)的80ml DCM溶液中，加入吡啶(4.48ml，56.0mmol)，将得到的反应混合物冷却至-78℃。在该反应混合物中，1小时内加入三氟甲磺酸酐(7.40ml，56.0mmol)的30ml DCM溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物用正戊烷研制，倾倒有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(5.0g，42％)。
实施例3143-(5-环己-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.10g，0.20mmol)的3ml无水DMF和水(1.5ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸环己-1-烯基酯(0.15g，0.60mmol)和磷酸钾(0.057g，0.20mmol)。将该反应混合物脱气10分钟，然后加入二氯代双(三苯膦)钯(II)(0.02g，0.03mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在80℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，45％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.017g，19)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.63(m，4H)，2.20(m，2H)，2.45(m，2H)，5.67(s，2H)，6.29(m，1H)，7.12(m，1H)，7.37(m，1H)，7.57(m，2H)，7.90(br s，1H)，8.03(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(401.16)，HPLC(方法II)Rt＝14.13分钟。
实施例3153-(5-环己基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-环己-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.01g，0.25mmol)的5ml无水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，100mg)。氢气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌48小时。将反应混合物在硅藻土滤床上过滤，减压蒸发至干，产生白色固体形式的标题化合物(0.01g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ1.40(m，6H)，1.72(m，4H)，2.63(m，1H)，5.66(s，2H)，7.09(m，1H)，7.35(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.89(d，J＝8.40Hz，1H)，7.99(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MSES+(403.33)，HPLC(方法II)Rt＝18.76分钟。
方案43(a)三氟甲磺酸酐，吡啶，DCM；(b)2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺，Pd催化剂，磷酸钾；(c)H2，Pd-C。

三氟-甲磺酸环戊-1-烯基酯
在环戊酮(5.0g，59mmol)的80ml DCM溶液中，加入吡啶(5.2ml，65.0mmol)，将得到的反应混合物冷却至-78℃。在该反应混合物中，1小时内加入三氟甲磺酸酐(9.2ml，65.0mmol)的30ml DCM的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌24小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物用正戊烷研制，倾倒有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(2.4g，22％)。
实施例3163-(5-环戊-2-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在2，6-二氟代-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-茚-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.25g，0.56mmol)的7ml无水DMF和水(3.5ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸环戊-1-烯基酯(0.37g，1.70mmol)和磷酸钾(0.14g，0.60mmol)。使反应混合物脱气10分钟，然后加入二氯代双(三苯膦)钯(II)(0.05g，0.08mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在80℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，45％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.14g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(m，2H)，2.01(m，2H)，2.88(m，2H)，5.68(s，2H)，6.43(s，1H)，7.01(t，J＝9.20Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.67(d，J＝8.40Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.94(s，1H)，8.07(d，J＝8.40Hz，1H)和8.18(br s，1H)。MSES+(387.15)，HPLC(方法II)Rt＝13.74分钟。
实施例3173-(5-环戊基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在3-(5-环戊-1-烯基-1H-茚-2-基甲氧基)-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.05g，0.10mmol)的5ml无水甲醇溶液中，加入Pd-C(10％，100mg)。氢气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌48小时。反应混合物在硅藻土滤床上过滤，减压蒸发至干，产生白色固体形式的标题化合物(0.005g，10％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)；δ1.22(m，2H)，1.67(m，4H)，1.80(m，2H)，2.07(m，2H)，3.20(m，1H)，5.67(s，2H)，7.09(m，1H)，7.37(m，2H)，7.87(m，2H)，8.0(m，1H)和8.18(br s，1H)。MS ES+(389.12)，HPLC(方法II)Rt＝18.19分钟。
实施例318-333 方案44(实施例318-320)(a)劳森试剂；(b)取代的溴苯乙酮；(c)LAH，THF；(d)PBr3，甲苯；(e)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

硫代草酸乙酯
在草酸乙酯(10.0g，85.30mmol)的120ml甲苯溶液中，加入劳森试剂(24.15g，59.7mmol)，将该反应混合物在120℃下加热12小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到标题化合物(1.8g，16％)。
4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙酯(代表性实施例)
在2-溴代-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(0.50g，0.80mmol)的7ml乙醇溶液中，加入硫代草酸乙酯(0.15g，1.14mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在80℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，减压浓缩反应混合物，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，2％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.21g，76％)。通过相同的通用方法，也可制备其他衍生物。
[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇
在冰冷的LAH(0.056g，1.40mmol)在8ml无水THF的悬浮液中，逐滴加入4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙基酯(0.21g，0.71mmol)的5mlTHF的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用2.5ml水淬灭，然后加入15％NaOH溶液(2mL)，最后4ml水。将所得溶液通过硅藻土滤床过滤，减压浓缩滤出液。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.13g，70％)。通过相同的通用方法也可制备其他衍生物。
2-溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
在[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇(0.13g，0.50mmol)的2ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.072ml，0.752mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，1％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.04g，25％)。通过相同的通用方法也可制备其他衍生物。
方案45(实施例321)(a)MeOH，H2SO4；(b)SnCl2.2H2O，EtOH；(c)2-苄氧基乙酰氯；(d)劳森试剂；(e)BBr3，DCM；(f)PBr3，甲苯-DMF；(g)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯
在4-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.81mmol)的50ml甲醇溶液中，加入H2SO4(2ml，37.02mmol)，将该反应混合物在70℃下加热5小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(5.04g，94％)。
3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯
在4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，23.19mmol)的100ml乙醇溶液中，加入SnCl2.2H2O(26.0g，115.96mmol)，将该反应混合物在80℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。加入水(100mL)，用NaOH溶液碱化反应混合物，用热的EtOAc(3×250mL)萃取。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(3.0g，69％)。
3-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯
将碳酸一苄基酯(3.50g，21.0mmol)的50ml DCM和0.50ml DMF的溶液冷却到-78℃，然后加入草酰氯(11.79ml，105mmol)。在室温下搅拌得到的反应混合物1小时。反应完成后(TLC监测)，浓缩得到2-苄氧基乙酰氯(3.0g，96％)。向3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯在10ml DMC中形成的冰冷的溶液中加入三乙胺(2.47ml，17.78mmol)，然后加入在10ml DCM中的2-苄氧基乙酰氯(3.0g，17.78mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物减压蒸发至干。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到标题化合物(1.70g，31％)。
3-(2-苄氧基-硫代乙酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯
在3-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯(1.70g，5.10mmol)的20ml甲苯溶液中，加入劳森试剂(1.03g，2.50mmol)，将该反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到标题化合物(1.20g，67％)。
2-苄氧基甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
在3-(2-苄氧基-硫代乙酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯(1.20g，3.40mmol)的8ml NMP的溶液中，分批次加入NaH(0.12g，5.10mmol)。将该反应混合物在160℃下加热3小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物倾倒到150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(1.07g，56％)。
2-羟甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
将2-苄氧基甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(0.10g，0.32mmol)的2mlDCM冷却至-78℃，然后加入BBr3(0.06ml，0.64mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.08g，粗品产率)。
2-溴甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯
在2-羟甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(0.08g，0.40mmol)的5ml甲苯和1ml DMF的溶液中，加入PBr3(0.06ml，0.60mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.044g，36％)。
方案46(实施例322)
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈
在3，4二羟基苄腈(5.0g，37.0mmol)的20ml DMF溶液中，加入二溴甲烷(19.25g，110.0mmol)和碳酸钾(25.50g，184.90mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至室温。将水(50ml)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取化合物。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干，产生黄色固体形式的标题化合物(5.16g，94.8％)。
N-羟基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲脒(carboxamidine)
向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈(5.0g，33.9mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入盐酸羟胺(4.68g，67.90mmol)和NaOH(2.71g，67.9mmol)。将得到的反应混合物回流12小时。反应完成后(TLC监测)，浓缩混合物，加入EtOH，过滤。将滤液减压蒸发，直接用于下一步骤(粗品产率4.8g，78.68％)。
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-溴甲基-[1，2，4]噁二唑
将溴乙酰溴(0.22g，1.10mmol)加入到N-羟基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲脒(0.40g，0.55mmol)和K2CO3(0.38g，0.78mmol)中。将该反应混合物在100℃下加热15分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，5％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.05g，31％)。
方案47(实施例323)(a)溴代丙酮酸乙酯，EtOH；(b)LAH，THF；(c)PBr3，甲苯；(d)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯
在冰冷的4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.50g，2.98mmol)的乙醇(25ml)溶液中，加入三乙胺(0.41ml，2.98mmol)，然后逐滴加入溴代丙酮酸乙酯(0.56ml，4.40mmol)。将该反应混合物在65℃下加热12小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，10％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.38g，48％)。
[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇
在冰冷的LAH(0.08g，2.07mmol)的10ml无水THF的悬浮液中，加入2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯(0.26g，0.98mmol)的5ml THF溶液。将该反应混合物加热至60℃，持续1小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，加入水(2.0ml)，再加入15％NaOH溶液(2mL)，最后加入4ml水。使所得溶液通过硅藻土滤床过滤，减压浓缩；加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.14g，64％)。
4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑
在[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇(0.12g，0.50mmol)的3ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.078ml，0.813mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.13g，84％)。
方案48(实施例324)(a)丙酸酐，K2CO3；(b)NBS，AIBN，CCl4；(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

3-(4-氯-苯基)-5-乙基-[1，2，4]噁二唑
将丙酸酐(0.75mL，5.79mmol)加入到4-氯-N-羟基-苯甲酰胺(0.50g，2.89mmol)和K2CO3(2.0g，14.48mmol)中。将该反应混合物在100℃下加热30分钟。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，5％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(0.29g，48％)。
5-(1-溴代-乙基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
在3-(4-氯-苯基)-5-乙基-[1，2，4]噁二唑(0.29g，1.38mmol)的CCl4(10mL)溶液中，加入NBS(0.24g，1.38mmol)和AIBN(0.02g，0.0001mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.12g，30％)。
方案49(实施例325)(a)PBr3，甲苯；(b)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑
在(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲醇(0.25g，1.30mmol)的10ml甲苯溶液中，加入PBr3(0.53g，1.90mmol)，氮气环境下，将该反应混合物在120℃下加热20分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的所需产物(0.30g，90％)。
方案50(实施例326)(a)CuCN，吡啶；(b)盐酸羟胺，乙醇；(c)氯乙酰氯，K2CO3；(d)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

噻唑-2-腈
在2-溴代噻唑(1.0g，6.09mmol)的4ml吡啶溶液中，加入CuCN(1.09g，12.19mmol)。将该反应混合物在150℃下加热3小时。反应完成后，用1N HCl溶液将pH调节至3-4，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.42g，63％)。
N-羟基-噻唑-2-甲脒
在噻唑-2-腈(0.42g，3.80mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入盐酸羟胺(0.53g，7.60mmol)和吡啶(0.27g，3.40mmol)。将得到的反应混合物回流15小时。反应完成后(TLC监测)，浓缩混合物，加入EtOH，过滤。将滤液减压蒸发，直接用于下一步骤(粗品产量0.50g，91％粗品产率)。
5-氯甲基-3-噻唑-2-基-[1，2，4]噁二唑
将氯乙酰氯(5.0mL，44.5mmol)加入到N-羟基-噻唑-2-甲脒(0.50g，3.49mmol)和K2CO3(1.0g，7.20mmol)中。将该反应混合物在100℃下加热15分钟。反应完成后(TLC监测)，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，10％EtOAc-己烷)上纯化，得到白色固体形式的所需产物(0.18g，25％)。
方案51(实施例327)(a)乙酰氯，Et3N；(b)劳森试剂；(c)Br2，DCM；(d)NBS，AIBN，CCl4；(e)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺
在冰冷的4-苯氧基-苯基胺(1.0g，5.39mmol)的10ml DCM溶液中，加入三乙胺(0.90ml，5.93mmol)，再加入乙酰氯(0.50g，6.47mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，加入水，用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(1.20g，粗品产率)。
N-(4-苯氧基-苯基)-硫代乙酰胺
在N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺(1.20g，5.28mmol)的10ml甲苯溶液中，加入劳森试剂(1.50g，3.70mmol)。将该反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到标题化合物(0.78g，60.7％)。
2-甲基-6-苯氧基-苯并噻唑
在冰冷的N-(4-苯氧基-苯基)-硫代乙酰胺(0.78g，3.20mmol)的10mlDCM溶液中，逐滴加入Br2(0.32ml，6.40mmol)。将该反应混合物在45℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，减压蒸发反应混合物。用NH4OH溶液碱化残留物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶97)洗脱，得到标题化合物(0.08g，10.3％)。
2-溴甲基-6-苯氧基-苯并噻唑
在2-甲基-6-苯氧基-苯并噻唑(0.06g，0.24mmol)的5ml CCl4溶液中，加入NBS(0.039g，0.22mmol)和AIBN(0.004g，0.024mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.005g，6.3％)。
方案52(实施例330)(a)NBS，AIBN，CCl4；(b)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF。

7-溴甲基-喹啉
在7-甲基喹啉(0.10g，0.70mmol)的5ml CCl4溶液中，加入NBS(0.14g，0.77mmol)和AIBN(0.025g，0.15mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.090g，58％)。
实施例318-333(表R) 根据以下通用方法合成实施例318-333的化合物在反应物(A)的无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(B)和碳酸钾(C)。氮气环境下，将反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物化合物。
表R







方案53(a)硫代乙酰胺，DMF；(b)NBS，AIBN，CCl4，(c)2，6-二氟代-3-羟基苯甲酰胺，K2CO3，DMF(d)Zn，AcOH(e)BBr3.DCM。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑
氮气环境下，将硫代乙酰胺(8.0g，106.0mmol)和2-溴代-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(2.0g，8.81mmol)的混合物在140℃下加热6小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在硅胶(230-400M，2％EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(1.5g，83％)。
5-溴代-2-溴甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑
在4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(1.50，7.30mmol)的20ml CCl4溶液中，加入NBS(2.60g，14.60mmol)和AIBN(0.12g，0.73mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶(230-400M)上通过柱色谱纯化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(1.20g，45％)。
3-[5-溴代-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺
在5-溴代-2-溴甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑(0.80g，2.20mmol)的5ml无水DMF溶液中，加入2，6-二氟代-3-羟基-苯甲酰胺(0.38g，2.20mmol)和碳酸钾(1.06g，7.70mmol)。氮气环境下，将该反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上(60-120M)通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.50g，49％)。
2，6-二氟代-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
在3-[5-溴代-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2，6-二氟代-苯甲酰胺(0.50g，1.10mmol)的10ml乙酸溶液中，加入Zn粉(0.50g，w/w)。将该反应混合物在120℃下加热1小时。反应完成后(TLC监测)，加入水(50mL)，用NaOH溶液将pH调节至8-9，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(0.22g，53％)。
实施例3342，6-二氟代-3-[4-(3-羟基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺
将2，6-二氟代-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.20g，0.53mmol)的15ml DCM溶液冷却至-78℃，然后加入BBr3(0.20ml，2.14mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测)，0℃下加入NaHCO3(20mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在硅胶(60-120M)上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.065g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.60(s，2H)，6.74(m，1H)，7.10(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.90(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.17(br s，1H)和9.55(s，1H)。MSES+(362.99)，HPLC(方法II)Rt＝14.95分钟。
最小抑制浓度(MIC)试验 通过在液体介质中的易感性试验测定本发明化合物的抗微生物活性。根据美国临床实验室标准化委员会的规定(National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)(NCCLS.2000.需氧菌的抗微生物易感性稀释方法-第五版，认可标准M7-A5.NCCLS，Wayne，Pa.)，采用肉汤微稀释法测定化合物对每种菌株的MIC。
简言之，在多孔板中加入试验化合物在100μl 1.6％DMSO中的溶液。将来自新鲜划痕板的一些细菌集落转移到合适的丰富肉汤上，如MuellerHinton。将细胞悬浮液调节至光密度0.09，并用温热的2×肉汤以1∶100进一步稀释。将该细胞悬浮液分配到含化合物的溶液的各孔中，使最终体积为200μl。将板在37℃下孵育过夜(16-20小时)，通过肉眼和定量分光光度计记录浊度。MIC的定义为抑制可见生长的最低浓度。
发现本发明的化合物在上述MIC试验中具有抗微生物活性。
结果 表1显示了各实施例对抗枯草芽孢杆菌168CA的最小抑制浓度(MIC)。如果MIC≤8微克/毫升则活性记为‘A’，如果MIC为16-64微克/毫升则活性记为‘B’，如果MIC大于64微克/毫升则活性记为‘C’。
表1枯草芽孢杆菌MIC 表1(续)枯草芽孢杆菌MIC 表1(续)枯草芽孢杆菌MIC 还测试了一些实施例化合物对抗致病生物体金黄色葡萄球菌ATCC29213的活性。表2显示了这些实施例对抗金黄色葡萄球菌的MIC。同样如果MIC≤8微克/毫升则活性记为‘A’，如果MIC为16-64微克/毫升则活性记为‘B’，如果MIC大于64微克/毫升则活性记为‘C’。
表2金黄色葡萄球菌MIC 表2(续)金黄色葡萄球菌MIC 表2(续)金黄色葡萄球菌MIC 还测试了一些实施例对抗其他细菌类型的活性。表3显示了这些实施例对抗各种细菌类型的MIC。同样如果MIC≤8微克/毫升则活性记为‘A’，如果MIC为16-64微克/毫升则活性记为‘B’，如果MIC大于64微克/毫升则活性记为‘C’。
表3抗各种细菌的MIC

还测试了一些实施例抗葡萄球菌临床隔离群的活性。表4显示了这些实施例对抗各种临床隔离群的MIC。同样如果MIC≤8微克/毫升则活性记为‘A’，如果MIC为16-64微克/毫升则活性记为‘B’，如果MIC大于64微克/毫升则活性记为‘C’。
表4抗临床隔离群的MIC
1S，易感；I，一般；R，耐药 2Van，万古霉素；LZD，利奈唑胺；Tet，四环素；MI，米诺环素；CC，克林霉素，SXT，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑；Doxy，多西环素；iMLS，诱导的大环内酯-林肯酰胺-链阳性菌素B耐药性；TMP，甲氧苄啶；Rif，利福平 还测试了各实施例在小鼠感染金黄色葡萄球菌败血症模型中的活性。表5显示了腹膜内接种致死剂量的金黄色葡萄球菌1小时后，单次腹膜内给予100mg/kg各实施例进行治疗后，感染小鼠在第7天的存活率。
表5鼠存活率
权利要求
1.通式(I)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用
式中，R代表氢或1、2或3个任选的取代基；
W是＝C(R1)-或＝N-；
R1是氢或任选的取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；
R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基团，其中，
m、p和n独立地为0或1，前提是m、p和n中至少一个是1，
Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O-(C＝O)-、-C(＝O)-O-或具有3-6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基；或具有5-10个环原子的任选取代的二价双环杂环基；
Alk1和Alk2是任选取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，它们可任选地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-为末端或被其间隔；和
Q是具有3-6个环原子的氢、卤素、腈或羟基或任选取代的单环碳环或杂环基；或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物具有通式(IA)
式中，R4和R5独立地是氟或氯，或R4和R5之一是氢而另一个是氟或氯，R1、R2和R3如权利要求1中所限定。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物具有通式(IB)
式中，R2是氢、甲基或氟；R3如权利要求1中所限定。
4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，R1和R2是氢。
5.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，p为0，m和/或n为1。
6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，p为1，Z是具有3-6个环原子的任选取代的杂芳基或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂芳基，它们通过环碳或氮原子连接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述二价基团Z选自以下基团，这些基团可任选地被取代，采取任一取向
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述二价基团Z选自以下基团，这些基团可任选地被取代，采取任一取向
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述二价基团Z选自以下基团，这些基团可任选地被取代，采取任一取向
10.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，p为1，Z是具有3-6个环原子的任选取代的单环非芳香性碳环或杂环基或具有5-10个环原子的任选取代的双环非芳香性碳环或杂环基，它们通过环碳或氮原子连接于R3的-(Alk1)m-部分和R3的-(Alk2)n-Q部分。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述二价基团Z选自以下基团，这些基团可任选地被取代，采取任一取向
12.如权利要求6-11中任一项所述的应用，其特征在于，Q是氢。
13.如权利要求1-11中任一项所述的应用，其特征在于，Q是选自权利要求6-9中任一项所限定的任意二价基的基团，其中一个不饱和化学价被氢或任选的取代基饱和。
14.如权利要求6-13中任一项所述的应用，其特征在于，n为0。
15.如权利要求6-14中任一项所述的应用，其特征在于，m为0。
16.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，基团R3的长度不超过具有14个碳原子的无支链饱和烃链的长度。
17.如权利要求1-15中任一项所述的应用，其特征在于，基团R3的长度相当于具有6-12或9-12个碳原子的无支链饱和烃链的长度。
18.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，Alk1和Alk2如果存在，则是任选取代的直链C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，各自可任选地以-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-NH-，-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-，-C(＝O)-，-O-(C＝O)-，-C(＝O)-O-为末端或被其间隔。
19.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，任何任选的取代基R以及Alk1、A1k2、Z和Q中存在的任何任选的取代基选自甲基、乙基、环丙基、氧代、羟基、卤素、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯和CH2OH。
20.如权利要求2所述的应用，其特征在于，R2是氢，R3是选自通式A-H的基团
式中，Q如权利要求1所限定，任何未取代的环碳可任选地被取代。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，Q是氢或任选取代的苯基。
22.如权利要求2所述的应用，其特征在于，R2是氢，R3是任选取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑并吡啶-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁二唑-3-基或噁二唑-5-基。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，R3被任选取代的苯基所取代。
24.如权利要求20-22中任一项所述的应用，其特征在于，R3中任何任选的取代基选自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、环丙基、氧代、羟基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
25.一种通式(IC)的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，W是＝C(R1)-或＝N-；
R1是氢或任选的取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-、或任一取向的-O-CH2-或-OCH2CH2-；
R4和R5独立地是氟或氯，或R4和R5之一是氢而另一个是氟或氯；
R3是选自以下通式A-H的基团，其中环上任意空位都可任选地被取代
式中，Q是氢、卤素、腈、或羟基；或具有3-6个环原子的任选取代的单环碳环或杂环基；或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，W是＝CH-，R2是氢。
27.如权利要求25或26所述的化合物，其特征在于，基团R3中的Q是氢或任选取代的苯基。
28.如权利要求25或26所述的化合物，其特征在于，R3是任选取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R3被任选取代的苯基所取代。
30.如权利要求25-29中任一项所述的化合物，其特征在于，R3中任何任选的取代基选自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、环丙基、氧代、羟基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
31.一种通式(ID)的吡啶酰胺化合物或其盐、水合物或溶剂合物
式中，R2是氢、甲基或氟；R3如权利要求25所限定。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，R2是氢。
33.如权利要求31或32所述的化合物，其特征在于，基团R3中的Q是氢或任选取代的苯基。
34.如权利要求31或32所述的化合物，其特征在于，R3是任选取代的喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或噻唑并吡啶-2-基。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R3被任选取代的苯基所取代。
36.如权利要求31-25中任一项所述的化合物，其特征在于，R3中任何任选的取代基选自甲基、-OCH3、-CF3、-OCF3、乙基、环丙基、氧代、羟基、-F、-Cl、-Br、氰基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酸酯、-CONH2、硝基、-COOH和-CH2OH。
37.一种药物组合物，其包含如权利要求25-36中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
38.一种抗菌组合物，其包含一定量能有效抑制细菌生长的如权利要求25-36中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物在治疗人体或动物体的方法中的应用。
40.如权利要求1-36中任一项所述的化合物在治疗细菌感染中的应用。
41.一种治疗患感染对象的细菌感染的方法，所述方法包括给予所述对象一定量足以抑制细菌生长的如权利要求1-36中任一项所述的化合物。
42.一种处理基材细菌污染的方法，所述方法包括将一定量足以抑制细菌生长的如权利要求1-36中任一项所述的化合物施加到所述污染部位。
全文摘要
具有抗菌活性的通式(I)的化合物，式中，R代表氢或1、2或3个任选的取代基；W是＝C(R1)-或＝N-；R1是氢或任选的取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或任一取向的-O-CH2-、-OCH2CH2-；R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基团，其中，m、p和n独立地为0或1，前提是m、p和n中至少一个是1，Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(＝O)-、-O--(C＝O)-、-C(＝O)-O-或具有3-6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基；或具有5-10个环原子的任选取代的二价双环杂环基；Alk1和Alk2是任选取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，它们可任选地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-为末端或被其间隔；和Q是具有3-6个环原子的氢、卤素、腈(-CN)或羟基或任选取代的单环碳环或杂环基；或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基。
文档编号A61K31/381GK101404989SQ200780009959
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月22日 优先权日2006年3月23日
发明者D·R·布朗, I·克林斯, L·G·洽普勒斯基, D·J·海登 申请人:普罗利西斯有限公司