专利名称：：硫氧还蛋白产生促进剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及痘苗病毒(Vacciniavirus)接种炎症组织提取物的新医药用途，具体而言，涉及含有痘苗病毒接种炎症组织提取物作为有效成分的硫氧还蛋白(Thioredoxin)产生促进剂。
背景技术：
：机体因暴露于紫外线或微粒等环境有害物质、暴露于由病毒或细菌感染引起的炎症等各种应激而在细胞内产生活性氧种，使蛋白质和基因被氧化而受到损伤。因此，机体具备以氧化还原(redox)应答为基本的系统，作为对活性氧种的防御机构，作为其代表性系统之一，可以列举硫氧还蛋白系统。硫氧还蛋白是在大肠菌的DNA合成中必须的酶——核糖核苷酸还原酶中，作为供给氢离子的辅酶而被发现的。硫氧还蛋白是细胞内的氧化还原控制因子，具有-Cys-Gy-Pro-Cys-这样的活性部位，存在有在2个半胱氨酸残基之间形成二硫化物(S-S)键的氧化型和形成二硫醇(-SH-SH)的还原型。已知硫氧还蛋白因紫外线、放射线、氧化剂、病毒感染、缺血再灌注损伤和投与抗癌剂等而被诱导。已报告，被各种应激所诱导的硫氧还蛋白除了单独地消除单线态氧和羟基自由基以外，还通过与抗氧化蛋白的协调作用，作为消除活性氧种的抗氧化物质而在机体内发挥作用，控制着各种调节基因表达的转录因子和细胞内信号传递分子的活性。因此，如果诱导硫氧还蛋白，则可期待能够保护细胞、组织、器官等免于成为以在细胞内引起的各种氧化还原现象为基础的病态或其前期阶段的状态，所以，硫氧还蛋白诱导物质的研究得到进展，例如，作为那样的诱导物质，公开了异戊间二烯类化合物(参照专利文献O。作为上述那样的氧化/抗氧化，即氧化还原状态的不均衡造成的疾病和病态之一，可以列举包括慢性阻塞性肺病(COPD)等的肺病。COPD是由有害微粒的吸入而在气道和末梢肺组织中引起慢性炎症，以由痰液阻塞和支气管浮肿(慢性支气管炎)、肺泡破坏(肺气肿)引起的持续的气道闭塞状态为病态的疾病，其最大的原因是吸烟。在香烟的烟中含有大量氧化剂(oxidant),从而使肺陷入暴露于氧化应激的状态。因此提示，已知具有抗氧化、抗炎症和细胞保护作用的硫氧还蛋白抑制由吸烟引起的组织损伤和炎症。实际上已有报告，相比于非吸烟者，健康正常吸烟者的血中硫氧还蛋白浓度为有意义的高值，认为硫氧还蛋白的产生增加是作为对慢性吸烟这种持续的氧化应激的防御机构而发挥作用。从这样的观点出发，将其作为治疗策略使用是妥当的，已经公开了硫氧还蛋白作为慢性阻塞性肺病的预防或治疗剂是有效的(参照专利文献2)。关于作为本发明医药有效成分的痘苗病毒接种炎症组织提取物，公开了镇痛作用、镇静作用、抗应激作用、抗变应性作用(参照专利文献3)，免疫促进作用、抗癌作用、肝硬化抑制作用(参照专利文献4)，对特发性血小板减少性紫癜的治疗效果(参照专利文献5)，对带状疱疹后神经痛、脑水肿、痴呆、脊髓小脑变性症等的治疗效果(参照专利文献6),对雷诺综合症、糖尿病性神经障碍、亚急性视神经脊髓病后遗症等的治疗效果(参照专利文献7)，激肽释放酶产生抑制作用、末梢循环障碍改善作用(参照专利文献8)，骨萎缩改善作用(参照专利文献9)，在败血症和内毒素休克的治疗中有效的一氧化氮产生抑制作用(参照专利文献IO)，对骨质疏松症的治疗效果(参照专利文献11)，基于Nef作用抑制作用和趋化因子产生抑制作用的爱滋病治疗效果(参照专利文献12、13)，对脑梗塞等缺血性疾病的治疗效果(参照专利文献14)，对纤维肌痛症的治疗效果(参照专利文献15)，对感染症的治疗效果(参照专利文献16)等。但是，还没有关于该提取物促进硫氧还蛋白产生和保护肺细胞、在慢性闭塞肺病的预防或治疗中有效的医药用途的发表或报告。专利文献l:日本特开2001—322929号公报专利文献2:日本特开2005—60408号公报专利文献3:日本特开昭53—101515号公报专利文献4:专利文献专利文献6:专利文献7:专利文献8:专利文献9:专利文献10:专利文献ll:专利文献12:专利文献13:专利文献14:专利文献15:专利文献16:日本特开昭55—87724号公报(第3、5、6页)曰本特开平1—265028号公报(第l、2页)日本特开平1—319422号公报(第3、4页)日本特开平2—28119号公报(第3页)曰本特开平7—97336号公报(第4页)曰本特开平8—291077号公报日本特开平10—194978号公报曰本特开平11一80005号公报(第2、3页)日本特开平11—139977号公报日本特开2000—336034号公报(第2、3页)日本特开2000—16942号公报国际公开WO2004/039383号公报日本特开2004—300146号公报
发明内容本发明的目的在于提供一种促进具有抗氧化、抗炎症和细胞保护作用、作为细胞内的氧化还原控制因子发挥重要作用的硫氧还蛋白产生的物质。还在于提供含有该物质作为有效成分、在慢性闭塞肺病的预防或治疗中有效且安全性高的医药。本发明的发明人等进行了深入研究，结果发现，痘苗病毒接种炎症组织提取物对硫氧还蛋白产生具有优异的促进作用，显示出肺细胞的保护作用，作为慢性闭塞肺病的预防或治疗剂有用，从而完成了本发明。发明的效果痘苗病毒接种炎症组织提取物对于由慢性吸烟等引起的氧化应激等，具有促进硫氧还蛋白产生、显示肺细胞保护效果的优异的药理作用，因此，含有痘苗病毒接种炎症组织提取物作为有效成分的本发明药剂作为没有副作用等问题的安全的医药，是有用性高的药剂。图1是本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物针对过氧化氢刺激和无血清刺激的细胞保护作用的调查结果。图2是本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物针对吸烟提取物质刺激的细胞保护作用的调査结果。图3是调查本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物针对过氧化氢刺激和无血清刺激的抗细胞凋亡作用的显微镜照片。图4是本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物的硫氧还蛋白产生促进作用(基因水平)的调査结果。图5是本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物的硫氧还蛋白产生促进作用(蛋白水平)的调查结果。图6是调查本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物在吸烟暴露的小鼠肺组织中产生的组织保护作用的显微镜照片。图7是计算测定吸烟暴露小鼠的支气管肺泡洗净液中的炎症细胞数，调査本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物产生的炎症细胞浸润抑制作用的结果。具体实施例方式关于在本发明医药中使用的痘苗病毒接种炎症组织提取物，如上所述，关于接种痘苗病毒的炎症组织中产生的各种生理活性物质、从病态组织提取该物质的方法及其药理活性等，有多种报告(上述专利文献316等)。另外，作为市售的医药品，有痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取液制剂。如医疗药日本医药品集(2006年版，财团法人日本医药情报中心编辑发行)的2585—2587页中的记载，该制剂是含有从接种了痘苗病毒的家兔的炎症皮肤组织提取分离的非蛋白性活性物质的药剂，确认适用于腰痛症、颈肩腕综合症、症状性神经痛、肩周炎、变形性关节炎、伴随皮肤病(湿症、皮炎、荨麻症)的瘙痒、变应性鼻炎、亚急性视神经脊髓病后遗症的冷感-异常知觉-疼痛、带状疱疹后神经痛等，皮下、肌肉注射、静脉注射用的注射剂和片剂作为医疗用医药品取得制造认可，并在市场上销售。本发明医药中所使用的痘苗病毒接种炎症组织提取物，是从上述那样的痘苗病毒接种炎症组织中提取的非蛋白性的机体功能调节物质，也刊载在上述的医疗药日本医药品集中的痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取液制剂己经取得医药品制造认可并被市售，而能够获得。另外，能够将在上述专利文献中记载的各种痘苗病毒接种炎症组织提取物作为本发明物质利用，其制造方法和优选给药量等也在文献中得到说明。在本发明医药中使用的痘苗病毒接种炎症组织提取物，能够通过接种痘苗病毒、破碎发痘的炎症组织、加入提取溶剂、除去组织碎片后，进行除蛋白处理，使其吸附在吸附剂上，接着洗脱有效成分而得到。痘苗病毒接种炎症组织提取物，例如，采用以下工序制造。(a)接种痘苗病毒，采集发痘的兔、小鼠等的皮肤组织等，破碎发痘组织，加入水、苯酚水、生理食盐水或加酚甘油水等提取溶剂后，过滤或离心分离，由此得到提取液(滤液或上清液)。(b)将上述提取液调整为酸性的pH并加热，进行除蛋白处理。接着，将除去蛋白的溶液调整为碱性并加热后，过滤或离心分离。(c)将得到的滤液或上清液调整为酸性，使之吸附在活性碳、高岭土等吸附剂上。(d)在上述吸附剂中加入水等提取溶剂，调整为碱性的pH，洗脱吸附成分，由此能够得到痘苗病毒接种炎症组织提取物。此后，根据希望，也能够适当地在减压下蒸发干燥固体化或冷冻干燥洗脱液而得到干固物。作为用于接种痘苗病毒得到炎症组织的动物，可以使用兔、牛、马、绵羊、山羊、猴、大鼠、小鼠等痘苗病毒感染的各种动物，作为炎症组织，优选兔的发痘皮肤组织。采取这些炎症组织并破碎，加入其1至5倍量的提取溶剂，制成乳浊液。提取溶剂可以使用蒸馏水、生理食盐水、弱酸性至弱碱性的缓冲液等，也可以适当添加甘油等稳定剂、苯酚等杀菌-防腐剂、氯化钠、氯化钾、氯化镁等盐类等。此时，也可以通过冷冻融解、超声波、细胞膜溶解酶或表面活性剂等的处理破坏细胞组织而容易地进行提取。通过过滤或离心分离等将得到的乳状提取液除去组织碎片后，进行除蛋白处理。除蛋白操作可以采用通常进行的公知方法实施，可以适用加热处理、采用蛋白质变性剂，例如酸、碱、尿素、胍、丙酮等有机溶剂等的处理、等电点沉淀、盐析等方法。接着，采用除去不溶物的通常方法，例如，使用滤纸(纤维素、硝基纤维素等)、玻璃过滤器、硅藻土制品(Celite)、赛茨过滤板的过滤、超滤、离心分离等，除去析出的不溶蛋白质。使用盐酸、硫酸、氢溴酸等酸，将这样得到的含有有效成分的提取液调整为酸性，优选调整为pH3.5至5.5，进行向吸附剂吸附的操作。作为能够使用的吸附剂，可以列举活性碳、高岭土等，向提取液中添加吸附剂并搅拌，或者使提取液通过填充有吸附剂的柱，从而能够使有效成分吸附在该吸附剂上。当向提取液中添加吸附剂时，通过过滤或离心分离等除去溶液，能够得到吸附了有效成分的吸附剂。为了使有效成分从吸附剂中洗脱(脱离)，向上述吸附剂中加入洗脱溶剂，在室温或适当加热下或者在搅拌下洗脱，以过滤或离心分离等通常的方法除去吸附剂，从而能够实现该洗脱。作为所使用的洗脱溶剂，可以使用碱性溶剂，例如，调整为碱性pH的水、甲醇、乙醇、异丙醇等或其混合溶液，可以优选使用调整为pH9至12的水。这样得到的提取物(洗脱液)能够适当调制为作为制剂用原料和医药品制剂优选的形态。例如，既可以将溶液的pH调整在中性附近，制成制剂用原料，也可以通过浓縮、稀释来符合所希望的浓度。还可以作为注射用制剂而加入氯化钠，调制与生理食盐水等张的溶液。另外，也可以通过将这些溶液浓缩干固或冷冻干燥而调制为能够作为片剂等的原料利用的固态物形态。作为向患者给药的方法，除口服给药外，可以列举皮下、肌肉内、静脉内给药等，给药量可以根据痘苗病毒接种炎症组织提取物的种类适当设定。市售制剂认可的给药量，如果根据上述医疗药日本医药品集(2585页)，作为医疗用医药品基本上表示为内服1日给药16NU、注射剂l日给药3.6至7.2NU，但能够根据疾病种类、重伤程度、患者个人差异、给药方法、给药期间等适当增减(NU:神经妥乐平单位。所谓神经妥乐平单位，是使用疼痛阈值比正常动物低的慢性应激动物SART应激小鼠，按照Randall-Selitto变法进行试验，具有镇痛效力的ED5Q值规定的单位。1NU是表示ED5。值为100mg/kg时的神经妥乐平制剂的镇痛活性含有成分lmg的活性。)以下表示痘苗病毒接种炎症组织提取物的制造方法的例子以及本发明提取物的新药理作用，即，表示硫氧还蛋白产生促进作用和COPD预防-治疗作用相关的药理试验结果，但本发明并不受这些实施例记载的任何限制。实施例实施例1在健康的成熟家兔皮肤上接种痘苗病毒，剥出发痘的皮肤，将其破碎、加入苯酚水。接着，将其加压过滤，以盐酸将得到的滤液调整为pH5后，以9010(TC加热处理30分钟。过滤除蛋白后，以氢氧化钠调整为pH9，再以90100。C加热处理15分钟后过滤。以盐酸将滤液调整为约pH4.5，加入2%的活性碳，搅拌2小时后离心分离。向采集的活性碳中加水，以氢氧化钠调整为pH10，以6CTC搅拌1.5小时后，离心分离过滤，得到上清液。再向采集的活性碳中加水，用氢氧化钠调整为pHll,以6(TC搅拌1.5小时后，离心分离，得到上清液。合并两次得到的上清液，以盐酸中和，得到痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取物。在以下的药理试验中，适当调整为适合实验的浓度使用。实施例2在健康的成熟家兔皮肤上接种痘苗病毒使之感染后，无菌剥出发痘的皮肤，将其切碎后，加入加酚甘油水，以匀浆器磨碎成为乳状。接着，将其过滤，以盐酸将得到的滤液调整为弱酸性(pH4.55.5)后，以IO(TC加热处理并过滤。以氢氧化钠将滤液调整为弱碱性(pH8.510.0)，再以IO(TC加热处理后过滤。以盐酸将滤液调整为约pH4.5，加入约1.5%的活性碳，搅拌15小时后过滤。向滤取的活性碳中加入水，以氢氧化钠调整为pH9.410，搅拌35小时后过滤，以盐酸中和滤液。实施例3在健康的成熟家兔皮肤上接种痘苗病毒，使之活化后，无菌剥出活化的皮肤，将其切碎，加入水，以匀浆器磨碎成为乳状物。接着，将其加压过滤，以盐酸将得到的滤液调整为pH5.0后，在流通蒸气下以10(TC加热处理。过滤除蛋白后，以氢氧化钠调整为pH9.1，再以100"C加热处理后过滤。以盐酸将滤液调整为pH4.1，加入2%的活性碳，搅拌2小时后过滤。再向滤液中加入5.5%的活性碳，搅拌2小时后过滤。向最初滤取的活性碳中加水，以氢氧化钠调整为pH9.9，以60°C搅拌1.5小时后过滤。向最初的活性碳和其后的活性碳中加水，以氢氧化钠调整为pH10.9，以6(TC搅拌1.5小时后过滤。合并滤液，以盐酸中和后，通过使用分子量100的膜的电透析法进行脱盐处理，在减压下干燥固化。接着，表示以使用在上述实施例1中得到的本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物作为被检物质的硫氧还蛋白产生促进作用相关的药理试验结果的一个例子。药理试验l:针对过氧化氢(H202)损伤的细胞保护作用在除去硫醇的DMEM培养基(以下，在不特别说明时，该培养基是无血清培养基)中添加被检物质，对来自人肺泡细胞上皮的细胞株A549细胞进行16小时前培养。再添加0.3mMH202(最终浓度)，培养6小时后，通过LDHassay(RocheDiagnostics社)测定培养上清液中的LDH(乳酸脱氢酶)，作为细胞活性(viability)的指标。在图1中表示本发明提取物针对过氧化氢损伤的细胞保护效果的调査结果的一个例子。如果在无血清培养基中向A549细胞施加&02刺激，则引起细胞损伤，但通过添加本发明提取物进行前培养，则细胞损伤被有意义地抑制，且呈浓度依赖性。另外，对由无血清刺激引起的细胞损伤，也可以确认抑制效果。药理试验2:针对吸烟提取物质剌激的细胞保护作用在除去硫醇的DMEM培养基中添加被检物质(0.01U/mL)，对A549细胞进行16小时前培养。再添加吸烟提取物质，培养6小时后，通过LDHassay测定培养上清液中的LDH，作为细胞活性的指标。另外，吸烟提取物质(cigarettesmokeextract,CSE)使用香烟烟发生装置SG-200(柴田科学)制作。艮P，以10支香烟(Researchstandardcigarettes2R4F:KentuckyTobaccoResearchandDevelopmentCenter)的烟通过10mL的除去硫醇的DMEM(添加10%HEPES)得到的物质作为100%CSE，适当稀释为适合实验的浓度使用。在图2中表示本发明提取物针)(寸吸烟提取物质的细胞保护效果的调查结果的一个例子。通过添加本发明提取物进行前培养，由CSE引起的细胞损伤被有意义地抑制，其效果和NAC(N-乙酰基半胱氨酸，O.lmM)相同。药理试验3:抗细胞凋亡作用对于在腔室玻璃(Chamberslide)上培养的A549细胞，在除去硫醇的DMEM培养基中添加被检物质，进行10小时前培养后，再添加H202，培养24小时。另外，为了比较，也在添加有胎牛血清(FCS)的培养基中同样培养A549细胞。用Hoechst33342和碘化丙啶染色，以荧光显微镜评价细胞死亡。在图3中表示本发明提取物的抗细胞凋亡作用的调查结果的一个例子。本发明提取物抑制了由无血清刺激和H202刺激引起的细胞凋亡(图3的荧光显微镜照片中，具有高亮度小型核的细胞是凋亡细胞)。药理试验4:抗氧化作用在除去硫醇的DMEM培养基中添加被检物质(0.01U/mL)，对A549细胞进行16小时前培养，再添加0.3mMH2O2(最终浓度)，培养3小时。接着，进行胰蛋白酶处理后，添加氧化剂(oxidant)反应性荧光底物CM-H2DCFDA(MolecularProbe社)，培养20分钟。通过流式细胞仪(FACSCalibur，BDbioscience社)测定绿色荧光。以由氧化应激引起荧光亮度上升的细胞作为阳性细胞，通过阳性细胞率判断结果。在表1中表示本发明提取物的抗氧化作用的调查结果的一个例子。由无血清和H202刺激等氧化应激引起的细胞的阳性细胞率上升被本发明提取物有意义地抑制。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>药理试验5:硫氧还蛋白产生促进作用(基因水平)在除去硫醇的DMEM培养基中添加被检物质，培养A549细胞9小时。提取RNA，通过RT-PCR法测定硫氧还蛋白的mRNA表达(ABI社7300实时PCR系统)。在图4中表示本发明提取物在基因水平的硫氧还蛋白产生促进作用的调查结果的一个例子。确认本发明提取物的硫氧还蛋白产生促进效果在基因水平呈浓度依赖性。药理试验6:硫氧还蛋白产生促进作用(蛋白水平)在除去硫醇的DMEM培养基中添加被检物质，培养A549细胞。通过蛋白质印迹法(Westernblot)测定细胞溶解物中的硫氧还蛋白表达量。在图5中表示本发明提取物在蛋白水平的硫氧还蛋白产生促进作用的结果的一个例子。确认本发明提取物的硫氧还蛋白产生促进效果在蛋白水平呈浓度依赖性。另外，在使用人肺纤维母细胞株W138时，也确认本发明提取物具有和A549细胞同样的细胞保护作用、硫氧还蛋白产生促进作用等。药理试验7:组织保护作用(invivo)将C57BL/6J雄性小鼠(8周龄)进行吸烟暴露3日(dayl-3)，检验被检物质给药(day0-3，100NU/kg/day，i.p.)的效果。吸烟暴露使用香烟烟发生装置SG-200(柴田科学)进行，1日1小时全身暴露。在最终吸烟24小时后，将小鼠放血致死，在10%中性缓冲甲醛中制作伸展固定肺标本。肺标本进行HE染色和ssDNA免疫染色，评价炎症和损伤。在图6中表示本发明提取物的组织保护作用(invivo)的调查结果的一个例子。由吸烟暴露引起(1)细支气管的细胞死亡、血管周围间质水肿和炎症细胞浸润(HE染色)；(2)细支气管、肺泡、小血管的细胞凋亡(ssDNA免疫染色)，但通过本发明提取物的给药，确认这些肺炎症和损伤有被抑制的倾向(在图6的ssDNA免疫染色的显微镜照片中，具有浓染为黑色核的细胞是凋亡细胞)。药理试验8:炎症细胞浸润抑制作用(invivo)和上述药理试验7同样，对8周龄的C57BL6小鼠，使用香烟烟发生装置SG-200(柴田科学)使之1日1小时暴露3日。小鼠分为被检物质给药组(n=3，在吸烟30分钟前腹腔内给药lNU/kg)和生理食盐水给药组(n=3)，在最终吸烟暴露24小时后，进行支气管肺泡洗净(BAL)，比较研究BAL液中的中性粒细胞数。BAL以lmL生理食盐水合计进行5次，由得到的细胞制作细胞离心涂片标本，DiffQuik染色后，计算细胞数。在图7中表示本发明提取物的炎症细胞浸润抑制作用(invivo)的调查结果的一个例子。通过本发明提取物的给药，由吸烟暴露引起的炎症细胞(中性粒细胞)的浸润被有意义地(p〈0.05)抑制。产业上利用的可能性由上述药理试验结果可知，本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物对于由吸烟提取物质、过氧化氢、无血清等刺激引起的氧化应激具有优异的硫氧还蛋白产生促进作用，同时，显示出抗氧化作用、细胞凋亡抑制作用等显著的肺细胞保护效果。因此，本发明痘苗病毒接种炎症组织提取物对由氧化还原状态不均衡造成的疾病或病态有效，例如，也作为在以慢性吸烟等持续的氧化应激为主要原因的慢性阻塞性肺病(COPD)的预防或治疗剂有用。市售的痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取液制剂被长年使用，确认是安全性非常高的药剂。这样，本发明提取物作为硫氧还蛋白产生促进剂、肺细胞保护剂或肺气肿、慢性支气管炎等慢性阻塞性肺病的预防-治疗剂，是新的药剂，作为也几乎未发现副作用的安全性高的医药，是有用性高的药剂。权利要求1.一种硫氧还蛋白产生促进剂，其特征在于含有痘苗病毒接种炎症组织提取物作为有效成分。2.—种肺细胞保护剂，其特征在于含有痘苗病毒接种炎症组织提取物作为有效成分。3.—种慢性阻塞性肺病的预防或治疗剂，其特征在于:含有痘苗病毒接种炎症组织提取物作为有效成分。4.如权利要求13中任一项所述的剂，其特征在于炎症组织是兔的皮肤组织。5.如权利要求14中任一项所述的剂，其特征在于其为注射剂。6.如权利要求14中任一项所述的剂，其特征在于其为口服剂。全文摘要本发明的目的在于提供一种促进具有抗氧化、抗炎症和细胞保护作用，作为细胞内的氧化还原控制因子发挥重要作用的硫氧还蛋白产生的物质。还在于提供含有该物质作为有效成分、在慢性阻塞性肺病的预防或治疗中有效而且安全性高的医药。本发明涉及痘苗病毒接种炎症组织提取物的新医药用途，涉及含有该提取物作为有效成分的硫氧还蛋白产生促进剂。该提取物对于由吸烟提取物质、过氧化氢等刺激引起的氧化应激，具有优异的硫氧还蛋白产生促进作用，显示出显著的肺细胞保护效果。因此，以该提取物作为有效成分的本发明医药，作为以慢性吸烟等持续的氧化应激为主要原因的慢性阻塞性肺病的预防或治疗剂，且作为副作用少、安全性高的医药品，是有用性高的医药。文档编号A61K35/36GK101410124SQ200780011408公开日2009年4月15日申请日期2007年3月29日优先权日2006年3月30日发明者中村肇,星野勇马,淀井淳司申请人:国立大学法人京都大学;日本脏器制药株式会社