专利名称：：稳定的皮质类固醇混合物的制作方法稳定的皮质类固醇混合物优先权要求和相关申请的交叉参考根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2006年2月15日申请的美国临时专利申请60/774,073的优先权，将其全部引入本发明作为参考。根据35U.S.C.§119(e),本申请还要求2006年2月15日申请的美国临时专利申请No.6(V774，151的优先权，并将其全部引入本发明作为参考。根据35U.S.C.§120(e)，本申请还要求2006年2月15日申请的美国临时专利申请No.60/774,152的优先权，将其全部引入本发明作为参考。本申请涉及2007年2月15日申请的名称为"质量损失减少的皮质类固醇的灭菌方法，,，代理案号为31622-717/201的共同未决申请__/—,—，将其全部引入本发明作为参考。本申请涉及2007年2月15日申请的名称为"皮质类固醇溶液的生产方法，,，代理案号为31622-718/201的共同未决申请—/—,—，将其全部引入本发明作为参考。
背景技术：
：布地奈德(budesonide)的水溶液已有过报道。参见，例如WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中4是及的布地奈德溶液包含作为增;容剂的SEB7-p-CD(Captisol)(CyDex)。尽管这些申请教导在某些情况下用氮气净化过滤的布地奈德溶液，但是就得到的布地奈德溶液的稳定性而言，将需要进一步增强该溶液的稳定性。因此，本领域需要这样的制备方法，制备稳定的皮质类固醇组合物的方法。还需要稳定的皮质类固醇组合物。发明概述本发明的实施方案满足了上述以及其它的需求，其提供了制备皮质类固醇混合物的新方法。该方法包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分。这样生产的皮质类固醇混合物的稳定性增强。在某些优选的实施方案中，该混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60°/。的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明所使用的术语"效价"是指溶液中皮质类固醇(例如布地奈德)的浓度。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中在将皮质类固醇溶液暴露于40。C和75%的相对湿度的加速条件下3个月后，显示出混合物中的皮质类固醇降解不超过约2%。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在加速条件下(4(TC和75%的相对湿度)12个月后，显示出皮质类固醇效价损失不超过10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在加速条件下(40。C和75%的相对湿度)12个月后，显示出布地奈德效价损失不超过10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物的制备方法，包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12个月或更长的时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%，约0.5%到约3%,约0.7°/。到约2%,约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%,低于约4%,低于约3%,低于约2.5%，低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚醚环糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60°/。的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了制备布地奈德混合物的方法，包括在寿毛氧条件下在混合容器中混合布地奈德混合物的成分以生产布地奈德混合物，其中的成分包括作为起始原料的布地奈德和水，其中布地奈德混合物在常规或加速条件下(例如，30°C,40°C或6(TC)暴露12个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%,约0.5%到约3°/。，约0.7°/。到约2%,约0.8%到约2°/。或约1%到约2%，低于约10%,低于约7.5%，低于约5%,低于约4%，低于约3%，低于约2.5%，低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为布地奈德溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，特别是SBE7-(3-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25°C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25°C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了制备皮质类固醇混合物的方法，包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水，其中皮质类固醇混合物在患者常规储存条件下暴露6个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%,约0.5%到约3%,约0.7%到约2%,约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%,低于约4%,低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60°/。的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了制备皮质类固醇混合物的方法，包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,9约0.2%到约4%,约0.5°/。到约3%,约0.7%到约2°/。，约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%，低于约4%,低于约3%,低于约2.5%，低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特别是SBE7-p-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25°。和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效^N员失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了制备皮质类固醇混合物的方法，包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水，其中皮质类固醇混合物在常M^或加速条件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露24个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%,约0.5%到约3%，约0.7%到约2%,约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%,低于约7.5%，低于约5%,低于约4%，低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包括一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物在常M^或加速条件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6周或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4°/。，约0.5%到约3%，约0.7%到约2%，约0.8°/。到约2%或约1%到约2%，低于约10%，低于约7.5%,低于约5%,低于约4%,低于约3%，低于约2.5%，低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25r和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露3个月或更多个月后显示出约0.1%到约5%，约0.2%到约4%，约0.5%到约3%,约0.7%到约2%,约0.8%到2%或约1%到约2°/0，低于约10%,低于约7.5%，低于约5%，低于约4%,低于约3%,低于约2.5%，低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇;容液，其任选地包含一种或多种其它成分。<壬选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，特别是SBE7-(3-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%,约0.5%到约3%,约0.7%到约2%,约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%，低于约7.5%,低于约5%，低于约4°/。，低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2°/。或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包括一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，特别是SBE7-(3-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于腦。本发明的实施方案进一步满足了上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露12个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%，约0.5%到约3%，约0.7%到约2%，约0.8%到约2%或约1°/。到约2%,低于约10%，低于约7.5%，低于约5%,低于约4%，低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它成分包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25°。和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明的实施方案进一步满足上述以及其它的需求，其提供了皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物在常规或加速条件下(例如，3crc，40。C或60°C)暴露24个月或更长时间后显示出约0.1%到约5%,约0.2%到约4%，约0.5%到约3%,约0.7%到约2%，约0.8%到约2%或约1%到约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%,低于约4%，低于约3°/0,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。在某些优选的实施方案中，混合物为皮质类固醇溶液，其任选地包含一种或多种其它成分。任选的其它原料包括增溶剂，尤其是环糊精增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，特别是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规10%<本发明的新特征在所附的权利要求书中进行了特别阐述。通过参考下面阐述例证性实施方案的详细的说明书及其附图，将更好地理解本发明的某些实施方案的特征与优势，这些实施方案中运用了本发明的原理图1为图解#4居本发明的布地奈德溶液生产方法的实施方案的流程图。参考文献的引用本说明书中提及的所有出版物和专利申请都引入本发明作为参考，以至于如同特意地并且单独地指出将每一篇出版物或专利申请都引入本发明作为参考。特别注意以下WIPO公开的专利申请，其中每一份均指定美国，并且特意地将它们全部引入本发明WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651。发明详述本发明提供制备稳定化的皮质类固醇混合物的方法，特别是如皮质类固醇溶液的稳定化的皮质类固醇混合物，最特别是如稳定化的布地奈德溶液的稳定化的布地奈德混合物。本发明包括在混合容器中氧分压已经降低，即所谓的耗氧条件下混合皮质类固醇，水和其它成分，如增溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂和调节溶液张力的试剂。这种耗氧条件可以采用惰性气体，如氮气(N2)或氩气(Ar)向溶剂水喷射以排除溶剂中的氧气(02),在混合过程中保持混合物处于惰性气体混合物之下，保持混合物处在氧减少的气氛下，在混合前、混合时和/或混合后对混合设备抽真空，和/或上述方式的组合来获得。此外，该方法可以包括在溶液已经被过滤除去生物污染物(例如，通过0.1-0.5|im孔隙大小的过滤器，尤其是0.1-0.22|im孔径的过滤器，如MilliporeCVGL71TP30.22pm过滤器)后和/或在将混合物分配成单位剂量期间和之后，将混合物保持在耗氧条件下。参见2007年2月15日申请的名称为"皮质类固醇溶液的生产方法"，代理案号为31622-718/201的共同未决申请—/—,—，将其全部引入本发明作为参考。与仅喷射混合物(在其已经被最终灭菌后)相比，在混合期间保持混合物处于耗氧条件下被认为提供了较好的混合物随时间稳定性。在某些实施方案中，本发明提供了制备皮质类固醇混合物的方法，包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水。在某些实施方案中，皮质类固醇混合物为布地奈德混合物，在某些优选的实施方案中为布地奈德水溶液。在某些实施方案中，本发明还包括将皮质类固醇混合物在储存罐中储存一定时间。储存时间可以变化，但是在某些优选的实施方案中(例如，当皮质类固醇为布地奈德)，储存时间应该适于进4亍测试(例如，效价测试，杂质检测，和/或其它制药领域技术人员已知的测试)。在某些优选的实施方案中，储存罐的内容物处于耗氧条件下。在某些实施方案中，皮质类固醇混合物随后被分装到药学上可接受的容器中(例如，瓶，安瓿，小瓶等)。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇混合物在耗氧条件下被分装到药学上可接受的容器中。在某些实施方案中，药学上可接受的容器随后被置于袋子中，袋子可以被密封以隔绝周围环境中的氧气，日光，污染物和/或其它干扰。在某些优选的实施方案中，将药学上可接受的容器包装到袋子中是在耗氧条件下进行的。在某些实施方案中，皮质类固醇混合物为溶液。在某些实施方案中，皮质类固醇混合物还包含增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，例如SBE7-p-CD。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇为布地奈德。在某些备选的实施方案中，皮质类固醇溶液还包含其它药物活性成分，如短效P2激动剂，优选为沙丁胺醇。可应用的耗氧条件包括一种或多种下述过程向水(例如，注射用水；"WFI")，皮质类固醇混合物或二者喷射惰性气体(例如混合过程中)；向水(例如混合前)，混合物(例如混合过程中和/或之后)或二者施加惰性气体；或者对水(例如混合前)，混合物(例如混合过程中和/或之后)或二者抽真空。在某些实施方案中，惰性气体选自氮气(N2),氩气(Ar)及其混合物，目前优选氮气。本发明还提供由上述方法制备的皮质类固醇混合物(特别是布地奈德溶液)。本发明还提供了皮质类固醇混合物，将该皮质类固醇混合物暴露在40。C和75%的相对湿度的加速条件下，进行至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月或至少约12个月时间的稳定性测试后，皮质类固醇效价损失不超过约2%。在本申请中，效价是通过在稳定性测试起始时刻(tj和一个或多个预定的时间点，如3，6,9和/或12个月时分析有代表性的皮质类固醇混合物的容器(样品)来测定的。通过合适的检测方法在每一时间点确定每一样品中皮质类固醇的浓度，通过已知方法(例如，对相同批次的多个样品取平均值)确定每一时间点(Ct:t=时间点)皮质类固醇的效价。然后通过应用/>式Pt=100%(CVCo)来确定百分比效价，其中Pt为t时刻样品中剩余的皮质类固醇的效价(以％表示)，Ct为t时刻混合物中皮质类固醇的浓度(以如吗/ml的单位表示)，Co为稳定性测试起始时刻(定义为to)混合物中皮质类固醇的浓度(与Ct相同单位)。Po定义为14100°/。。在某些优选的实施方案中，混合物为溶液。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇混合物还包括增溶剂，如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD),例如SBE7-P-CD。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇为布地奈德。在某些优选的实施方案中，混合物还包括其它药物活性成分，如短效P2激动剂，优选为沙丁胺醇。在某些实施方案中，混合物是通过以下方法生产的，该方法包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中的成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水。在某些实施方案中，该方法还包括将皮质类固醇混合物储存于储存罐中。在某些优选的实施方案中，在耗氧条件下将混合物储存于储存罐中。在某些实施方案中，该方法还包括将皮质类固醇混合物分装到药学上可接受的容器中。在某些优选实施方案中，皮质类固醇混合物在耗氧条件下被分装到药学上可接受的容器中。在某些实施方案中，药学上可接受的容器被进一步包装到药学上可接受的袋子中。在某些实施方案中，将药学上可接受的容器包装到袋子中是在耗氧条件下进行的。本发明增强了皮质类固醇组合物的稳定性。在某些实施方案中，在5°C条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于10%长达3,6,9和12个月。在25。C和60。/。的相对湿度条件下，本发明还保持皮质类固醇效价损失低于10%长达3,6，9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持皮质类固醇效价损失低于10%长达3，6,9和12个月。此夕卜，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于10%长达3,6，9和12个月。在某些实施方案中，在5。C条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于5%长达3,6,9和12个月。在25°。和60%的相对湿度条件下，本发明还保持皮质类固醇效价损失低于5%长达3,6，9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持皮质类固醇效价损失低于5%长达3,6,9和12个月。此外，在40°。和75%的相对湿度条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于5%长达3,6,9和12个月。在某些特定的实施方案中，在5。C条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于3%长达3，6,9和12个月。在25。C和60%的相对湿度条件下，本发明还保持皮质类固醇效价损失低于3%长达3，6,9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持皮质类固醇效价损失低于3%长达3,6，9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于3%长达3，6，9和12个月。在某些优15选的实施方案中，在5。C条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于2%长达3，6，9和12个月。在25。C和60%的相对湿度条件下，本发明还保持皮质类固醇效价损失低于2%长达3，6,9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持皮质类固醇效价损失低于2%长达3，6,9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持皮质类固醇效价损失低于2%长达3,6，9和12个月。因此，本发明的方法包括在耗氧条件下(例如在惰性气体如氮气下，在真空下或二者)进行皮质类固醇和水的至少部分混合，增强所得到的皮质类固醇溶液的稳定性。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60。/。的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。本发明增强了布地奈德组合物的稳定性。在某些实施方案中，在5°C条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于10%长达3，6,9和12个月。在25。C和60%的相对湿度条件下，本发明还保持布地奈德效价损失低于10%长达3,6，9,12，18和24个月。在35。C和65%的相只于湿度条件下，本发明也保持布地奈德效价损失低于10%长达3,6,9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于10%长达3,6，9和12个月。在某些实施方案中，在5。C条件下，本发明保持布地奈德效i^介损失^f氐于5%长达3，6,9和12个月。在25。C和60%的相对湿度条件下，本发明还保持布地奈德效价损失低于5%长达3,6，9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持布地奈德效价损失低于5%长达3，6,9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于5%长达3，6,9和12个月。在某些特定的实施方案中，在5'C条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于3%长达3,6,9和12个月。在25。C和60°/。的相对湿度条件下，本发明还保持皮布地奈德效价损失低于3%长达3,6,9和12个月。在35。C和65%的相对湿度条件下，本发明也保持布地奈德效价损失低于3%长达3,6，9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于3%长达3，6,9和12个月。在某些优选的实施方案中，在5。C条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于2%长达3,6,9和12个月。在25°。和60°/。相对湿度条件下，本发明还保持布地奈德效价损失低于2%长达3，6,9和12个月。在35。C和65。/。的相对湿度条件下，本发明也保持布地奈德效价损失低于2%长达3，6,9和12个月。此外，在40。C和75%的相对湿度条件下，本发明保持布地奈德效价损失低于2%长达3,6，9和12个月。因此，本发明的方法包括在耗氧条件下(例如，在惰性气体如氮气下，在真空下或二者)进行布地奈德和水的至少部分混合，增强所得到的布地奈德溶液的稳定性。在某些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出皮质类固醇效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明的布地奈德溶液在常规条件下(25。C和60%的相对湿度)24个月后显示出布地奈德效价损失低于10%。在某些实施方案中，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分。该方法得到的皮质类固醇混合物的稳定性增强。通常，混合物包含皮质类固醇和水。在优选的实施方案中，尽管耗氧条件下制备皮质类固醇悬浮液被认为将会改善所得的悬浮液的稳定性，但是皮质类固醇混合物仍为溶液。因此，在优选的实施方案中，该混合物包括具有增强皮质类固醇在水中溶解性的作用的增溶剂。在特别优选的实施方案中，混合物包括足量的具有该特性的增溶剂以使所有皮质类固醇实质上溶解，从而得到皮质类固醇溶液。下面较详细地说明了特别适宜的增溶剂；然而，优选的增溶剂属于已知为磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的增溶剂家族；特别优选的SAE-CD化合物为属于SBE-P-CD化合物亚族的化合物，尤其是SBE7-P-CD。通常认为该方法适用于许多种皮质类固醇，如下面更详细说明的那些。然而，优选的皮质类固醇为布地奈德，它已经被证明是迄今为止特别难以在稳定性溶液中制备。因此，皮质类固醇溶液的优选实施方案为包含SBE7-卩-CD,水和任选的调节和/或维持溶液的pH和张力所必需的其它成分。其它任选的增溶剂包括聚山梨酯80。在某些实施方案中，皮质类固醇溶液可以包含其它药物活性成分。适宜的其它药物活性成分为与皮质类固醇活性成分一起治疗一种或多种肺部病征的成分。这些其它药物活性成分是已知的并且是在本领域中公开的。优选的其它药物活性成分包括水溶性活性成分，尤其是水溶性P2激动剂，如短效P2激动剂，其中就本发明而言，沙丁胺醇是优选的实施方案。然而，正如下文中更详细讨论的，其它活性成分可以取代本发明的皮质类固醇组合物中的沙丁胺醇或与沙丁胺醇一起包括在本发明的皮质类固醇组合物中。通常认为在混合操作过程中，希望把混合物保持在耗氧条件下。术语"耗氧的"是指氧分压低于在没有用来降低分压的干预的相同条件下观察到的氧分压。氧分压可以被降低，例如通过对混合物抽真空以排出混合物和覆盖气体中的氧，或通过施加惰性气体如N2或Ar正压，从而使混合物中的氧被惰性气体取代。在某些情况下，可以组合使用这些方法以达到降低混合物上氧分压的期望结果。例如，可以先向溶剂水喷射惰性气体(在其被释放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作过程中向混合物施加惰性气体超压；然后混合物可以从混合容器被排放到被惰性气体覆盖的储存罐中。在其它的实施方案中，可以先用向溶剂水喷射惰性气体(在其被释放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作过程中对混合物实施一个或多个真空紧接着惰性气体超压的循环；然后混合物可以从混合容器被排放到被惰性气体覆盖的储存罐中。典型的真空-惰性气体超压循环包括1-10分钟(优选约5分钟)的真空步骤，随后是约1000至约3000,约1000至约2500mbar或约1000至约1500mbar(优选约1200mbar的N2)的惰性气体超压。该过程可以包括从1个到约10个，约1个到5个，1个到3个，以及最特别的2个这种循环。因此，本发明提供制备包含水和皮质类固醇的皮质类固醇混合物的方法，其中的耗氧条件包括在混合前向水喷射惰性气体。如上所述，这种条件的某些实施方案也可以包括其它条件，如在混合操作过程中施用的惰性气体超压，在混合操作过程中抽真空，在混合操作过程中至少一次的真空和惰性气体超压循环等。此外，该方法可以包括将混合物排放到储存装置并向储存装置施加约1000至约3000mbar或更大的惰性气体(优选为约2000mbar)超压。可以使用的惰性气体包括氮气和氩气，其中氮气是优选的。同样如上所述，优选的混合物包含增溶剂，如SBE7-P-CD,特别优选的混合物中包含的皮质类固醇为布地奈德。本发明还提供由该方法生产的混合物产品，其中与未在耗氧条件下混合的相似组成的混合物，如在常规氧分压下混合并且最后仅用氮气吹扫的混合物相比，该混合物产品的稳定性增强。因此，本发明提供了制备包含水和皮质类固醇的皮质类固醇混合物的方法，其中的耗氧条件包括在组合成分前，用惰性气体吹扫所有所述混合过程中使用的装置。如上所述，本发明的某些实施方案也可以包括一个或多个，优选两个或多个以下步骤混合前向溶剂水喷射惰性气体，在混合操作过程中施加惰性气体超压，在混合操作过程中抽真空，在混合操作过程中实施至少一次真空和惰性气体超压的循环等。此外，该方法可以包括将混合物排放到储存装置并对储存装置施加约1000至约3000mbar(优选约2000mbar)的惰性气体超压。可以用于该方法的不同步骤的惰性气体包括氮气和氩气，优选为氮气。同样如上所述，优选的混合物包含增溶剂，如SBE7-(3-CD,特别优选的混合物中包含的皮质类固醇为布地奈德。本发明还提供由该方法生产的混合物产品，其中与未在耗氧条件下混合的相似组成的混合物，如在常规氧分压下混合并且最后仅用氮气吹扫的混合物相比，该混合物产品的稳定性增强。因此，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其中皮质类固醇溶液暴露于常规患者储存条件下约1周到约24个月或更长时间后显示出约0.1%至约5%，约0.2%至约4%,约0.5%至约3%,约0.7%至约2%,约0.8%至2%或约1%至约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%,低于约4%，低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。因此，本发明还提供了制备包含水和皮质类固醇的皮质类固醇混合物的方法，其中的耗氧条件包括在混合过程中保持所有设备和成分处于用惰性气体气氛中。如上所述，本发明的某些实施方案也可以包括(优选的实施方案将包括)一个或多个，优选两个或多个以下步骤组合成分前，用惰性气体吹扫所述混合过程中使用的所有装置，混合前向溶剂水喷射惰性气体，在混合操作过程中施加惰性气体超压，在混合操作过程中抽真空，在混合操作过程中实施至少一次真空和惰性气体超压的循环等。此外，该方法可以包括将混合物排放到储存装置并对储存装置施加约1000至约3000mbar惰性气体超压(优选约2bar)。在该方法的不同步骤中可以使用的情性气体包括氮气和氩气，优选为氮气。同样如上所述，优选的混合物包含增溶剂，如SBE7-P-CD,特别优选的混合物中包含的皮质类固醇为布地奈德。本发明还提供由该方法生产的混合物产品，其中与未在耗氧条件下混合的相似组成的混合物，如在常规氧分压下混合并且最后仅用氮气吹扫的混合物相比，该混合物产品的稳定性增强。因此，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其中皮质类固醇溶液暴露于常规患者储存条件下约1周到约24个月或更长时间后显示出约0.1%至约5%，约0.2%至约4%,约0.5%至约3%,约0.7%至约2°/。，约0.8%至约2%或约1%至约2%,低于约10%,低于约7.5%,低于约5%,低于约4%,低于约3%，低于约2.5%，低于约2.2%或约2°/。或更少的降解。在本发明的上下文中，"常规患者储存条件，，或"常规条件"是指在25°C和60%的相对湿度("25/60")下储存。常规患者存储条件意在模拟正常患者通常储存药品达一定时间期限时的条件，例如几周到至少约24个月。术语"加速条件"，除非另有说明，是指在40。C和75%的相对湿度("40/75")下储存。将通过参照温度和相对湿度来具体说明其它储存条件。因此，本发明还提供制备包含水和皮质类固醇的皮质类固醇混合物的方法，其中的耗氧条件还包括用惰性气体吹扫灌装了皮质类固醇(例如布地奈德)溶液的药学上可接受的容器。如上所述，本发明的某些实施方案也可以包括(优选的实施方案将包括)一个或多个，优选两个或多个以下成分前用惰性气体吹扫所述混合过程中使用的所有装置，在混合前向溶剂水喷射惰性气体，在混合操作过程中施加惰性气体超压，在混合操作过程中抽真空，在混合操作过程中实施至少一次真空和惰性气体超压的循环等。此外，该方法可以包括将混合物排放到储存装置并向储存装置施加约1000mbar至约3000mbar惰性气体超压(优选约2000mbar)。在该方法的不同步骤可以使用的惰性气体包括氮气和氩气，优选为氮气。同样如上所述，优选的混合物包含增溶剂，如SBE7-卩-CD，特别优选的混合物中包含的皮质类固醇为布地奈德。本发明还提供由该方法生产的混合物产品，其中与未在耗氧条件下混合的相似组成的混合物，如在常规氧分压下混合并且最后仅用氮气吹扫的混合物相比，混合物产品的稳定性增强。因此，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其中皮质类固醇溶液暴露于常规患者储存条件下约1周到约24个月或更长时间后显示出约0.1%至约5%，约0.2%至约4%,约0.5%至约3%,约0.7%至约2%，约0.8°/。至约2%或约1%至约2%，低于约10%，低于约7.5%,低于约5%，低于约4%，低于约3°/。，低于约2.5°/。，低于约2.2°/。或约2°/。或更少的降解。因此，本发明还提供包含水和皮质类固醇的皮质类固醇混合物的制备方法，其中的耗氧条件包括在至少部分混合过程中将混合容器保持在真空下。如上所述，本发明的某些实施方案也可以包括(优选的实施方案将包括)一个或多个，优选两个或多个以下步骤用惰性气体吹扫灌装了皮布地奈德溶液的药学上可接受的容器；在混合过程中保持所有设备和成分处20于惰性气体气氛下；组合成分前；用惰性气体吹扫所述混合过程中使用的所有装置；在混合前向溶剂水喷射惰性气体；在混合操作过程中施加惰性气体超压，在混合过程中抽真空。在某些优选的实施方案中，实施至少一次真空和惰性气体超压循环，且优选至少两次真空紧接着惰性气体超压循环或相反顺序的循环。此外，该方法可以包括将混合物排放到储存装置并且向储存装置施加约1000至约3000mbar惰性气体超压(优选约2000mbar)。可以在该方法的不同步骤中使用的惰性气体包括氮气和氩气，优选为氮气。同样如上所述，优选的混合物包含增溶剂，如SBE7-(3-CD，特别优选的混合物中包含的皮质类固醇为布地奈德。本发明还提供由该方法生产的混合物产品，其中与未耗氧条件下混合的相似组成的混合物，如在常规氧分压下混合并且最后仅用氮气吹扫的混合物相比，混合物产品稳定性增强。因此，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其中皮质类固醇溶液暴露于常规患者储存条件下约1周到约24个月或更长时间后显示出约0.1%至约5%，约0.2%至约4%，约0.5%至约3%,约0.7%至约2%,约0.8%至约2%或约1%至约2%,低于约10%,低于约7.5%，低于约5%，低于约4%,低于约3%,低于约2.5%,低于约2.2%或约2%或更少的降解。此外，本发明提供皮质类固醇混合物，其中皮质类固醇混合物暴露于40。C和75%的相对湿度的加速条件下3个月后显示出混合物中的皮质类固醇降解不超过约2%。在优选的实施方案中，尽管相同的通用方法被认为也会改善皮质类固醇悬浮液的稳定性，该混合物仍是溶液形式的。通常的皮质类固醇，特别是布地奈德在水中的溶解性低。因此，优选的皮质类固醇溶液中包含提高皮质类固醇溶解性的增溶剂。在特定的溶液中，优选的皮质类固醇为布地奈德。增溶剂在下文说明；然而，优选的一类增溶剂包括磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，尤其是SBE-p-CD这一类的化合物中的成员，并优选为SBE7-卩-CD,已知其商品名为Captisol。因此，本发明的混合物的优选实施方案包含布地奈德，SBE7-P-CD，水和任选的制备药学上可接受的溶液所必需的惰性成分，如pH和张力调节剂。在某些实施方案中，皮质类固醇混合物包含其它的活性成分。优选的活性成分包括与皮质类固醇一起治疗一种或多种肺部障碍的成分，例如支气管痉挛，支气管炎，痰稠度过大等。在特定的实施方案中，使用溶于水的其它活性成分被认为是优选的。适宜的活性成分在下文中详细讨i仑；然而，一类优选的其它活性成分是短效P2激动剂，如优选的沙丁胺醇。因此，本发明提供制备皮质类固醇混合物的方法，其中灌装的和装袋的皮质类固醇溶液暴露于常规患者储存条件下约1周到约24个月或更长时间后显示出约0.1%至约5%,约0.2%至约4%,约0.5%至约3%，约0.7%至约2%,约0.8°/。至约2%或约1%至约2%,低于约10°/。，低于约7.5%,低于约5%,低于约4%，低于约3%，低于约2.5%,低于约2.2%或约2°/。或更少的降解。术语"增溶剂"是指提高皮质类固醇在水中的溶解性的药学惰性成分。在某些实施方案中，增溶剂选自丙二醇，非离子表面活性剂，泰洛沙泊，聚山梨酯80,维生素E-TPGS,聚乙二醇-15-轻基硬脂酸盐，磷脂，卵磷脂，纯化的和/或富集的卵磷脂，从卵磷脂中提取的磷脂酰胆碱组分，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC),二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，环糊精及其衍生物，SAE-CD衍生物，SBE-a-CD,SBE-卩-CD，SBE-CD，二甲基-卩-CD,羟丙基-卩-环糊精，2HP-卩-CD,羟乙基-P-环糊精，羟丙基个环糊精，羟乙基个环糊精，二羟丙基-P-环糊精，葡萄糖基-a-环糊精，葡萄糖基-P-环糊精，二葡萄糖基-(3-环糊精，麦芽糖基-a-环糊精，麦芽糖基-p-环糊精，麦芽糖基-环糊精，麦芽三糖基-P-环糊精，麦芽三糖基-Y-环糊精，二麦芽糖基-(3-环糊精，曱基-(3-环糊精，羧烷基硫醚衍生物，ORG26054,ORG25969，羟丙基曱基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸乙烯酯共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸钠，二辛基琥珀酸磺酸钠及它们的组合。在特定的实施方案中，优选为SAE-CD^"生物。在某些特别优选的实施方案中，优选属于SBE-(3-CD衍生物的SAE-CD衍生物。在特定的实施方案中，特别优选的增溶剂为SBE7-P-CD。在某些实施方案中，包含在配方中的聚山梨酯80的浓度为约0.01°/。或更低，尤其为约0.005%或更低，更加特别的是约0.001%或更低；而在其它的实施方案中，优选实质上将聚山梨酯80从皮质类固醇溶液中排除。在优选的实施方案中，对于皮质类固醇，特别是布地奈德而言，皮质类固醇溶液包含摩尔数过量的SAE-CD衍生物，尤其是SBE7-|3-CD。在本发明的某些实施方案中，皮质类固醇混合物还包含增溶剂。术语"增溶剂"是指提高皮质类固醇在水中溶解性的药物惰性成分。在某些实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以在约0.001%到约25%范围内。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以在约0.01%到约20%范围内。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)还可以在约0.1%到约15%范围内。在其它实施方案中，增溶剂浓度(w/v)还可以在约1%到约10%范围内。在优选的实施方案中，当增溶剂为环糊精或环糊精^"生物时，增溶剂的浓度(W/V)可以在约1%到约8%的范围内。本发明使用的"增溶剂，，包括一种或多种提高皮质类固醇在皮质类固醇混合物水相中的溶解性的化合物。通常，增溶剂提高皮质类固醇在水中的溶解性而不在化学上改变皮质类固醇。特别地，增溶剂提高皮质类固醇的溶解性而没有实质上减少皮质类固醇的活性，在某些实施方案中增加皮质类固醇的活性。增、溶剂为本领域中已知的并记载于例如美国专利Nos.5，134，127、5,145,684、5,376,645、6,241,969和美国7>开申^貪Nos.2005/0244339和2005/0008707中，其中每一篇均特意地引入本发明作为参考。此外，适宜的增溶剂的例子在下文中描述。适用于本发明的增溶剂包括，但并不仅限于丙二醇，非离子表面活性剂，磷脂，环糊精及其衍生物，以及表面改性剂和/或稳定剂。本发明中所使用的表现出特别好的生理相容性的非离子表面活性剂的例子为泰洛沙泊，聚山梨酯包括但不仅限于，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(商品名吐温20-40-60等)，聚山梨酯80,聚乙二醇400;十二烷基硫酸钠；脱水山梨醇月桂酸酯；脱水山梨醇棕榈酸酯；脱水山梨醇硬脂酸酯(商品名司盘20-40-60等)，苯扎氯铵，PPO-PEO嵌段共聚物(Pluronics)，聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor-EL),维生素E-TPGS(例如d-a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)，Solutol-HS-15，油酸PEO酉旨，硬脂酸PEO酉旨，Triton-X100,NonidetP-40,以及如聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的聚乙二醇羟基硬脂酸酯。在某些实施方案中，将适用于本发明的非离子表面活性剂与皮质类固醇一起配制成脂质体制剂，胶束或者混合胶束。制备和表征脂质体和脂质体制剂的方法是本领域中已知的。当两亲脂质水合时经常自发地形成多层嚢泡，而小单层嚢泡的形成通常需要涉及实质性能量输入的过程，如超声或高压匀浆。制备和表征脂质体的更多方法已经有所描述，例如S.Vemuri等(作为治疗输送系统的脂质体的制备和表征(Preparationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystems):PharmActaHelv中的综述，1995,70(2):95-lll)和美国专利Nos.5,019，394、5，192,228、5,882,679、6,656,497，其中每一篇都特意地引入本发明作为参考。23例如，在某些情况下，胶束或混合胶束可以通过表面活性剂形成，其中溶解性差的活性剂可以被溶解。一般说来，胶束被认为是通过两亲分子束是由不同类型的两亲分子组成的胶束。在本发明的上下文中，胶束和混合月交束都不应该:帔理解为固体颗粒，因为它们的结构、性质和-阡为都与固体差别很大。形成胶束的两亲分子通常是暂时结合的。在胶束溶液中存在着形成胶束的两亲分子与也存在于溶液中的以单分子分散的两亲分子之间的动态分子交换。溶解在这些胶束或者混合胶束中的药物分子的位置取决于这些分子的结构以及所使用的表面活性剂。例如，假设特定的非极性分子主要定位于胶体结构的内部，而更有可能在表面上发现极性物质。在胶束或混合胶束溶液的一个实施方案中，胶束的平均大小可以小于约200nm(如光子相关光谱法所测定的)，如从约10nm到约100nm。特别优选的是平均直径约10nm到约50nm的胶束。生产胶束和混合胶束的方法是本领域中已知的，例如在美国专利Nos.5,747,066和6，906，042中描述的，其中每一篇都特意地引入本发明作为参考。磷脂被定义为含磷的两亲脂质。通过化学方法由磷脂酸得到的磷脂广泛存在，也经常用于制药目的。这种酸通常是(双)酰化甘油-3-磷酸酯，其中的脂肪酸残基可以是不同长度的。磷脂酸衍生物包括例如磷酸胆碱或磷脂酰胆碱，其中磷酸基团另外与胆碱酯化，此外还有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等等。卵磷脂是各种磷脂的天然混合物，通常含有高比例的磷脂酰胆碱。根据特定的卵磷脂来源以及其提取和/或富集方法，这些混合物也可能包含大量的甾醇、脂肪酸、甘油三酯及其它物质。特别地，因为其生理特性而适合于本发明的组合物的其它磷脂包括磷脂混合物，该磷脂混合物是从如大豆(黄豆)或鸡蛋黄的天然来源以卵磷脂形式提取的磷脂混合物，优选氢化形式的和/或不含溶血卵磷脂的，以及纯化的、富集的或部分通过合成制备的磷脂，优选带有饱和脂肪酸酯的。在磷脂混合物中，卵磷脂是特别优选的。富集的或部分通过合成制备的中等链长到长链的两性离子磷脂在酰基链上基本没有不饱和键，并且不含溶血卵磷脂和过氧化物。富集的或纯的化合物的例子是二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。在这些化合物中，通常更优选DMPC。备选地，具有油烯残基的磷脂和没有胆碱残基的磷脂酰甘油适合于本发明的某些实施方案和应用。24在某些实施方案中，将适用于本发明的非离子表面活性剂和磷脂与皮质类固醇一起配制形成胶体结构。胶体溶液是单相体系，其中分散在胶体溶液中的胶体材料不具有通常与固体材料相关的可测量的物理性质。生产胶体分散体的方法是本领域中已知的，例如在美国专利No.6,653，319中有描述，特意地将该专利引入本发明作为参考。用于本发明的合适的环糊精及衍生物在本领域中有记载，例如Challa等，AAPSPharmSciTech6(2):E329-E357(2005)，美国专利Nos.5,134,127、5,376,645、5,874,418,其中每一篇都特意地引入本发明作为参考。在某些实施方案中，用于本发明的适合的环糊精或环糊精衍生物包括但不限于a-环糊精，P-环糊精，y-环糊精，SAE-CD衍生物(例如SBE-a-CD，SBE-(3-CD(Captisol)和SBE卞CD)(CyDex，Inc.Lenexa,KS)，羟乙基、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)和二羟丙基醚，它们相应的混合的醚，还有混合的带有曱基或乙基的醚，如a、p、Y-环糊精的曱基羟乙基、乙基鞋乙基和乙基羟丙基醚；以及a-、p-和Y-环糊精的麦芽糖衍生物、葡萄糖衍生物和麦芽三糖衍生物，它们可以含有一种或多种糖残基，例如葡萄糖基或二葡萄糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基，以及它们的各种混合物，例如麦芽糖和二麦芽糖衍生物的混合物。本发明使用的特定环糊精衍生物包括羟丙基-P-环糊精、羟乙基-P-环糊精、羟丙基卞环糊精、羟乙基个环糊精、二羟丙基-P-环糊精、葡萄糖基-a-环糊精、葡萄糖基-P-环糊精、二葡萄糖基-p-环糊精、麦芽糖基-a-环糊精、麦芽糖基-P-环糊精、麦芽糖基-Y-环糊精、麦芽三糖基-卩-环糊精、麦芽三糖基个环糊精、二麦芽糖基-(3-环糊精、二乙基-(3-环糊精、葡萄糖基-a-环糊精、葡萄糖基-P-环糊精、二葡萄糖基-(3-环糊精、三-O-曱基—P-环糊精、三-0-乙基-(3-环糊精、三-O-丁酰基-P-环糊精、三-O-戊酰基-卩-环糊精、和二-o-己酰基-p-环糊精、以及曱基-p-环糊精，以及它们的混合物如麦芽糖基-P-环糊精/二麦芽糖基-(3-环糊精。制备这些环糊精衍生物的方法是公知的，例如美国专利No.5,024,998，将该参考文献引入本发明作为参考。适用于本发明的其它环糊精包括羧烷基硫醚衍生物，如ORGANON(AKZO陽NOBEL)的ORG26054和ORG25969，EASTMAN的羟基丁烯醚衍生物，磺基烷基-羟基烷基醚衍生物，磺基烷基-烷基醚衍生物以及其它衍生物，例如在美国专利申请Nos.2002/0128468、2004/0106575、2004/0109888和2004/0063663或者美国专利Nos.6,610，671、6,479,467、6,660,804或6,509,323中所描述的，其中每一篇都特意地引入25本发明作为参考。可以/人ResearchDiagnosticsInc.(Flanders,NJ)获得羟丙基-卩-环糊精。示例性的羟丙基-P-环糊精产品包括Encapsin(取代度~4)和Molecusol(取代度8);然而，包括其它取代度的实施方案也是可用的，并且在本发明的范围之内。从FLUKAChemie(Buchs,CH)或Wacker(Iowa)获得二曱基环糊精。适用于本发明的其它衍生化的环糊精包括水溶性衍生化的环糊精。示例性的水溶性衍生化的环糊精包括羧基化衍生物；^琉酸化衍生物；烷基化衍生物；羟基烷基化衍生物；曱基化衍生物；以及羧基-|3-环糊精，例如琥珀酰-(3-环糊精(SCD)。所有的这些材料都可以根据本领域中已知的方法制备和/或商业获得。合适的衍生化的环糊精记载在ModifiedCyclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton,StephenF.Lincoln,ImperialCollegePress,London,UK,1999)。Nos.5,145，684、5,510,118、5,565,188和6,264,922,其中每一篇都特意地引入本发明作为参考。适用于本发明的表面改性剂和/或表面稳定剂的例子包括但不限于羟丙基曱基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛酯，明胶，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，葡聚糖，阿拉伯胶，胆固醇，西黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，甘油单硬脂酸酯，十八十六醇(cetostearylalcohol),聚西托醇乳化蜡(cetomacrogolemulsifyingwax)，脱水山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商业获得的吐温(TweensTM)，例如Tween20和Tween80TM(ICISpecialtyChemicals)),聚乙二醇(例如，Carbowaxs3550tm和934(UnionCarbide)),聚乙二醇石更脂酸酯，胶体二氧化石圭，磷酸酯(盐)(phosphates),羧曱基纤维素钙，羧曱基纤维素钠，曱基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯，非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，含有氧化乙烯和曱醛的4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol),superione和triton),泊洛沙姆(例如，PluronicsF68TM和F108TM,它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)，泊洛沙胺(例如，Tetronic908TM，也称为Poloxamine908TM,它是将环氧丙烷和环氧乙烷顺序添加到乙二胺上而得到的四功能基嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.)),Tetronic1508TM(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200TM,它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)，CrodestasF-100TM,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.),对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也被称为Olin-10GTM或Surfactant10TM(OlinChemicals,Stamford,Conn.)，CrodestasSL-40(Croda,Inc.)以及SA90HCO,它是-N-曱基葡萄糖酰胺，正-癸基-卩-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-卩-D-p比喃麦i糖苷，正-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-(3-D-麦芽糖苦，庚酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-P-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-P-D-吡喃葡萄糖苷，壬酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-壬酰基-(3-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷，辛基-f3-D-硫代吡喃葡萄糖苷，PEG-磷月旨，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇书f生物，PEG-维生素A,PEG-维生素E,溶菌酶，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物等等(例如，羟丙基曱基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸乙烯酯的共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基辟u酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠)。其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂类，锍，锛，季铵化合物，如十八烷基三曱基氯化铵，节基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰油基三曱基氯化铵或溴化铵，椰油基曱基二羟乙基氯化铵或溴化铵，癸基三乙基氯化铵，癸基二曱基羟乙基氯化铵或溴化铵，(:12-15二曱基羟乙基氯化铵或溴化铵，椰油基二曱基羟乙基氯化铵或溴化铵，十四烷基三曱基-曱基硫酸铵，十二烷基二曱基千基氯化铵或溴化铵，十二烷基二曱基(乙烯氧基)4氯化铵或溴化铵，N-烷基(d2.化)二曱基千基氯化铵，N-烷基(d4.!8)二曱基-千基氯化铵，N-十四烷基二曱基苄基氯化铵一水合物，二曱基二癸基氯化铵，N-烷基和(Q2.w)二曱基-l-萘曱基氯化铵，三甲基卤化铵，烷基三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐，十二烷基三曱基氯化铵，乙氧基化的烷酰胺基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化的三烷基铵盐，二烷基苯基二烷基氯化铵，N-二癸基二曱基氯化铵，N-十四烷基二曱基千基氯化铵一水合物，N-烷基(C12.14)二曱基-1-萘曱基氯化铵和十二烷基二曱基苄基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，十二烷基三曱基氯化铵，烷基千基曱基氯化铵，烷基卡基二曱基溴化铵，C12、C15、Cn三曱基溴化铵，十二烷基苄基三乙基氯化铵，聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(DADMAC),二甲基氯化铵，烷基二曱基卤化铵，三(十六烷基)甲基氯化铵，癸基三曱基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，曱基三辛基氯化铵(ALIQUAT336tm),POLYQUAT10TM,四丁基溴化铵，卡基三曱基溴化铵，胆碱酯(如脂肪酸胆碱酯)，苯扎氯4妄，司^立氯铵(stearalkoniumchloride)化合物(如十八烷基三曱基氯化铵和二(十八烷基)二曱基氯化铵)，十六烷基吡啶溴化物或氯化物，季铵化的聚氧乙基烷基胺的卣盐，MirapoFM和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany),烷基吡梵盐，胺，如烷基胺，二烷基胺，烷醇胺，聚乙烯聚胺，N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，乙烯基吡啶，胺盐，如十二烷基乙酸胺，十八烷基乙酸胺，烷基吡咬盐，烷基咪唑盐，氧化胺，咪唑盐，质子化的丙烯酰季胺，曱基化的季聚合物(quaternarypolymer),如聚(二烯丙基二曱基氯化铵)和聚(N-曱基乙烯吡啶氯化物)以及阳离子瓜尔胶。除了包含皮质类固醇和增溶剂的含水混合物外，本发明预期通过增强溶解性的方法配制的含水混合物同样适用于目前公开的发明。因此，在本发明的上下文中，"增溶剂，，包括通过增强溶解性的方法配制的含水混合物，其中含有或不含有作为增溶剂的化学试剂。这些方法包括，例如制备超临界流体。根据这些方法，将如布地奈德的皮质类固醇组合物制成颗粒大小分布窄的颗粒(通常是小于200纳米的范围)，平均颗粒流体动力学半径在50纳米到700纳米的范围内。使用超临界流体(SCF)方法，包括超临界溶液的快速膨胀(RESS)或者超临界流体的溶液增强分散(SEDS),以及涉及超临界流体的任何其它技术来制备纳米级的皮质类固醇颗粒，如布地奈德颗粒。使用SCF方法形成颗粒的综述见于Palakodaty，S.,等，P/wrmacew"ca/ie化an^16:976-985(1999)，并且在Bandi等，￡w尸/zw附.SW23:159-168(2004)、美国专利No.6,576,264和美国专利申请No.2003/0091513中有描述，其中的每一篇都特意地引入本发明作为参考。这些方法能够形成不同形态的微米和亚微米大小的颗粒，其取决于所选择的方法和参数。此外，这些纳米颗粒可以通过喷雾干燥、冻干、体积排阻以及任何其它减小颗粒的常规方法来制备。在本发明的范围内可以提及的特定增溶剂或化合物包括聚山梨酯80和SAE-CD衍生物，SBE-a-CD，SBE國卩-CD,SBE卞CD和二曱基卩-CD,羟丙基-p-环糊精，2-HP-(3-CD。在特定的实施方案中，优选SAE-CD书亍生物。在特别优选的实施方案中，优选属于SBE-p-CD衍生物组的SAE-CD衍生物。在特定的实施方案中，特别优选的增溶剂是SBE7-P-CD。在某些实施方案中，包含在制剂中的聚山梨酯80的浓度为约0.01%或者更低，特别是约0.005%或者更^[氐，更特别是约0.001。/。或者更低；而在其它实施方案中，优选从皮质类固醇溶液中实质上排除聚山梨酯80。在优选的实施方案中，皮质类固醇溶液包含相对于皮质类固醇特别是布地奈德摩尔数过量的SAE-CD衍生物，特别是SBE7-(3-CD。术语皮质类固醇要具有本领域技术人员理解的全部含义。在本发明的范围内所考虑的特定皮质类固醇一般是一定程度上不溶于水而适用于药物给药的皮质类固醇，这样需要增溶剂的存在来把它们溶解在含水溶液中。关于这一点，可以才是及的特定皮质类固醇包括WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中所才是出的那些。特别参见WO2005/065651的第46页，将其引入本发明作为参考。可以代替布地奈德的皮质类固醇包括醛固酮，倍氯米松，倍他米松，环索奈德，氯泼尼醇，可的松，可的伐唑，脱氧皮质酮，地索奈德，去羟米;^，地塞米^^，二氟可龙(difluorocortolone)，氟氯龙(fluclorolone),氟米松,氟尼缩松,氟轻松(flucinolone)，醋酸氟轻松(fluocinonide)，氟可丁酯，氟可的松(fluocortisone),氟可龙(flurocortolone),氟米龙,氟氢缩松，氟替卡松,，哈西奈德，氬化可的术>，icomethasone，曱泼尼+〉，曱泼尼龙，莫米+>，帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松，罗氟奈德，RPR106541,替可的松，曲安西龙以及它们的药学活性衍生物，包括前药和药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明可以包括两种或更多种前述列举的皮质类固醇的组合。在某些实施方案中，本发明包括布地奈德与一种或多种前述列举的皮质类固醇的组合。皮质类固醇组合物中的皮质类固醇浓度可以从约1吗/ml到约2000吗/ml,约1吗/ml到约1000)ig/ml或者约1到约500吗/ml，特别是约50吗/ml到约500吗/ml,或者约100到约400|ig/ml变化。可以4是及的特殊值是约1,约5[ig/ml，约10吗/ml,约20(ig/ml，约50jig/ml,约100吗/ml和约200吗/ml以及约250吗/ml。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇浓度为约80pg/ml，约120jng/ml，约240吗/ml或者约480jng/ml。除了皮质类固醇外，皮质类固醇溶液可以包含其它活性成分，特别是其它水溶性活性成分。特别合适的活性成分是与皮质类固醇联合或协同作29用，用于治疗一种或多种呼吸疾病，如支气管痉挛、支气管炎等的活性成分。这样皮质类固醇可以与一种或多种其它药物混合，如(32肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇)、多巴胺D2受体拮抗剂、抗胆石威药或局部麻醉剂。特定的活性成分是本领域中已知的，WO2005/065651的第48-49页阐述了优选的实施方案，将这些页整体地特意？I入本发明作为参考。在某些实施方案中，其它活性成分特别是水溶性活性成分被包括在皮质类固醇溶液中。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇溶液包括水溶性短效(32-激动剂，如沙丁胺醇。因此，某些优选的实施方案包括布地奈德，摩尔数过量(相对于布地奈德)的环糊精增溶剂，如SBE7-(3-CD和沙丁胺醇。在某些优选的实施方案中，皮质类固醇溶液是通过将一定质量的皮质类固醇起始原料与其它成分在高剪切力混合器中混合少于约5小时，少于约4小时，少于约3小时，以及特别是少于约2小时或更短时间来制备的。这种混合优选在氮气下进行。在特定的实施方案中，进行混合的高剪切力混合器的容积为至少约10L,至少约50L,至少约100L,至少约250L或至少约500L。在某些这样的优选实施方案中，混合与抽真空和施加惰性气体(如N2或Ar)正压的交替循环一起进行。在某些特定的实施方案中，混合之后将溶液储存在施加至少约100mbar，至少约200mbar,至少约500mbar或约1200mbar或更高的惰性气体(N2或Ar)的条件下。因此，在某些实施方案中，至少一部分混合过程是在耗氧条件，如惰性气体(如N2或Ar)正压下进行的。根据本发明制备的皮质类固醇溶液随后可以被分装(灌装)到合适的容器(瓶子)中以分发给患者。本发明使用的术语"瓶子，，是指任何适于把皮质类固醇溶液分配给患者的容器。特别地，术语"瓶子"包括低密度聚乙烯(LDPE)或其它药学上可接受的容器材料制成的小瓶和安瓿。在某些实施方案中，灌装过程可以在耗氧条件，例如惰性气体如氮气或氩气覆盖下进行。灌装的药学上可接受的容器(例如，小瓶和安瓿)可以被包装到袋子中以分发给患者。通常，每个袋子中药学上可接受的容器的数目将是便于分发给患者的数目。袋子中通常会包含1到20个药学上可接受的容器。在某些优选的实施方案中，袋子中包含1到10个药学上可接受的容器。在某些优选的实施方案中，每个袋子中的药学上可接受的容器的数目为1,2，3,4，5,6,7,8,9，10,11，12,13,14或更多个药学上可接受的容器。袋子优选为密封的。在某些实施方案中，袋子由不透氧的材料制成以便使袋子与空气中的氧隔绝。在某些实施方案中，袋子可以在耗氧条件下(例如氮气或氩气的正压)密封。图1图示说明了根据本发明的说明性、非限制性的例子。图1图示说明了某些操作步骤，在某些实施方案中并不需要所有的操作步骤。在S100中，鉴定了干成分200并分析测定了其含水量。干成分200包括皮质类固醇(例如布地奈德，并且特別是微粒化的布地奈德)和环糊精(例如Captisol⑧环糊精)，以及其它成分，如柠檬酸，柠檬酸钠，氯化钠和EDTA钠(乙二胺四乙酸钠)。在S102中，将成分200移到调剂室，称重并it在适用于将成分分配到混合罐204的容器中。有利的是将环糊精分成三份；将皮质类固醇(例如布地奈德)放在合适的容器中。注射用水(WFI)202被释放到混合罐204中。然后将干成分200加到混合罐204中。混合罐204中的至少部分混合是在耗氧条件下进行的。例如，可以向WFI202喷射氮或氩气以除去溶解的氧。备选地，混合罐204可以是密封的，在混合操作过程中经历一次或多次(优选2次)真空/保持/惰性气体216(如氮或氩)超压的循环。惰性气体216的超压可以是高于大气压的值(任何正表压)，可以在例如100mbar到约3000mbar的范围内。在目前优选的实施方案中，超压为约1200mbar的氮气。在某些实施方案中，混合罐204装配了设计用来形成高剪切条件的匀浆装置。在某些实施方案中，混合罐204为^11^1^1"1111^0^16乂@复合混合器，其包括带有水夹套的储存罐、引入液态成分(例如WFI)的入口、匀浆器、搅拌器、短环路、长环路和引入干成分的漏斗。FrymaKoruma0^6乂@复合混合器中的高剪切条件为约1000rpm到4000rpm,优选约1500rpm到约3000rpm。对于"i殳计最大容积为500L的混合灌204而言，500L批量优选的匀浆速度为约2,500rpm,尽管本领域技术人员可以选择其它数值。对于设计最大容积为500L的混合灌204而言，50L批量优选的匀浆速度为约1,700rpm,尽管本领域技术人员可以选择其它数值。混合罐204可以被密封起来以隔绝大气中的气体。混合罐204可以是任何适合的尺寸，特别是约50L到IOOOL的容积。目前优选500L的样式。在混合的最后(例如30到600分钟，优选约120分钟)，皮质类固醇(例如布地奈德)溶液被压力排放到储存罐208中。在某些实施方案中，过滤器206位于混合罐204与储存罐208之间。过滤器可以是平均孔径为0.1到0.22jxm(优选平均孔径为0.22pm)的合适组成(例如PVDF)的过滤器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm过滤器。皮质类固醇(例如布地奈德)溶液可以在储存罐208中保留一段时间，例如长达7天。储存罐208可以是气密的，并且可以承受如氮气或氩气的惰性气体218的超压。通常，惰性气体压力应保持适当高于大气压，例如约2000mbar。接着，皮质类固醇(例如布地奈德)溶液被压力排放到緩冲罐212中。緩冲罐212在存储罐208与吹气灌装密封步骤S104中的灌装器之间提供了机械緩沖。緩沖罐也可以施加惰性气体220。过滤器210可以置于储存罐208与緩冲罐212之间。当存在的时候，过滤器210可以是平均孔径为0.1到0.22pm(优选平均孔径为0.22pm)的合适组成(例如PVDF)的过滤器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm过滤器。在步骤S104中，将布地奈德溶液从缓冲罐212释放到吹气灌装密封装置中。在步骤S104中，过滤器214可以置于緩冲罐212与吹气灌装密封装置之间。当存在的时候，过滤器214可以是0.1到0.22pm的过滤器(优选0.22pmPVDF过滤器)，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm过滤器。吹气灌装密封步骤S104使液体皮质类固醇(例如布地奈德)溶液分装到单独的药学上可接受的容器中(本发明的其它部分称为瓶子、安瓿或小瓶)并密封单独的容器。在某些实施方案中，容器是标称容量为0.5ml的LDPE安瓿，尽管本
技术领域：
中有其它的材料和大小的容器。在某些实施方案中，吹气灌装密封步骤S104可以在耗氧，如在惰性气体220(例如氮气)正压条件下进行。然后在装袋步骤S106中将单独的容器包装到袋子中。在某些实施方案中，装袋步骤S106可以在耗氧，如在惰性气体222(例如氮气)正压的条件下进行。每个袋子可以包含一个或多个皮质类固醇(例如布地奈德)容器(例如安瓿或小瓶)。在某些实施方案中，每个袋子包含l，2,3,4,5,6，7，8,9，10，11，12,13,14或更多个容器。在某些实施方案中，每个袋子中的容器数量优选为5个。在装箱步骤S108中将袋子包装到纸箱中。根据本发明的方法制备的皮质类固醇(例如布地奈德)溶液用于治疗一种或多种呼吸障碍。皮质类固醇溶液优选是复合的，以便其中包含的药物活性成分以基于治疗有效量的单位剂量使用。治疗有效量或有效量是指药物达到药理作用的量。术语"治疗有效量"包括例如预防有效量。皮质类固醇，如布地奈德的"有效量"是指有效达到预期的药理作用或治疗改善而无不当副作用的量。本领域技术人员将根据特定患者和疾病的水平选择32皮质类固醇，如布地奈德的有效量。"有效量"或"治疗有效量"应理解为可以随患者的不同而变化，原因在于皮质类固醇如布地奈德的代谢、受试者的年龄、体重，大体状况，被治疗的病征，被治疗病征的严重程度，以及执业医师的判断不同。在有关支气管收缩性障碍的上下文中使用的术语"治疗(treat)"和"治疗(treatment)"是指对任何与支气管收缩有关的障碍或疾病的治疗，如预防可能易患障碍或疾病，但还未被诊断为患有障碍或疾病的受试者出现障碍或疾病；抑制障碍或疾病，例如阻止障碍或疾病的发展，减轻障碍或疾病，使障碍或疾病消退，减轻由疾病或障碍引起的病征，或停止疾病或障碍的症状。因此，本发明使用的术语"治疗"与术语"预防"含义相同。挛，支气管炎，痰粘度提高，肺活量降低等为特征的呼吸疾病。可以治疗的特定病征包括哞喘，反应性呼吸道疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)。本发明使用的术语"％杂质"及其相关的语法形式是指皮质类固醇溶液中存在的杂质相对于溶液中的总活性成分的比例。在某些实施方案中，％杂质可以通过HPLC测定，其中％杂质为杂质峰总面积除以活性成分峰总面积并以百分比表示。实施例实施例l-120mg/ml布地奈德溶液的制备根据下述方法制备50L批量的布地奈德溶液(标示120吗/ml):在称量Captiso^环糊精(环糊精)和布地奈德之前分析起始原料。使用分析数值计算配方中所用的环糊精和布地奈德起始原料的实际量。发现环糊精含有4.9%的水(95.1%的环糊精)。因此，环糊精起始原料的总量按成比例的量增加。计算出所需环糊精起始原料的量是935.8569g(代表890.0g环糊精)。按三种量度称出该环糊精起始原料735.86g,100.0g和100.0g。同样地分析布地奈德的起始原料，发现含98.2%的布地奈德基本物质。然后计算出布地奈德起始原料的量是5.95g/.982:6.06g。这样，称出6.06g的布地奈德起始原料。称出以下其它成分15.0g无水柠檬酸；25.0g柠檬酸钠二水合物USP。也提供了足够生产50kg溶液的注射用水。混合装置包含高剪切力混合器，分离器的供料漏斗，以及真空装置和氮气源。高剪切力混合器是封闭的，这样使得在混合过程中能够对混合器的内容物抽真空。精确地将40kg水引到混合装置(FrymaKoumaDinex700真空处理机(FrymaKoumaGmbH，Neuengurg,DE),500L最大体积)中。在混合装置上抽224mbar的真空，并保持5分钟。然后将1278mbar(表压)的氮气引入到混合容器中，该容器在混合操作过程中保持与混合器之外的空气相隔离。将大约三分之一的Captiso产环糊精加到分离器的漏斗中。然后将约100.0g的环糊精加到锥形瓶中的布地奈德起始原料中，并振摇直至形成均匀的混合物。然后将该混合物加到供料漏斗中。再将100.0g的环糊精加到锥形瓶中，摇晃直至均匀。然后将锥形瓶的内容物加到漏斗中。最后将15.0g无水柠檬酸、25.0g4宁檬酸钠二水合物USP、5.0gEDTA钠二水合物和325.0g氯化钠分别依次加到漏斗中。当所有的成分在漏斗中组合后，通过真空吸入将全部成分引入混合器中。然后将混合器中的内容物在约17。C下以1500rpm匀浆约5分钟。再用约150ml水冲洗原来包含布地奈德起始原料的锥形瓶两次；并且将冲洗水加到漏斗中。将大约一半的剩余水加到漏斗中，通过真空吸入将漏斗的内容物引入混合器中。然后将最后剩下的水加到漏斗中，通过真空吸入引入混合器中。最后，将匀浆器速度增至1700rpm匀浆120分钟。在120分钟匀浆过程中，按下述步骤清除混合罐中的氧(l)首先抽约200mbar的真空并保持约5分钟；(2)施加1200mbar的氮气压力；(3)再次抽约200mbar的真空并保持约5分钟；以及(4)再次向混合器施加约1215mbar的氮气压力。在勻浆结束时，取匀浆过的布地奈德溶液样品，送质量检验。实施例2-灭菌方法将来自实施例1的匀浆的布地奈德溶液通过0.22jimMillipore(CVGL71TP3)过滤器过滤，通过Tefloi^软管进入灭菌的储存罐。向过滤的溶液施加约1200mbar的氮气超压。在灭菌的布地奈德溶液被收集在储存罐后，对其进行分析。发现布地奈德溶液具有98.2士0.5°/。的布地奈德理论浓度，该理论浓度是基于布地奈德起始原料中的布地奈德的量。灭菌后的布地奈德溶液分装进药学上可接受的容器中，对药学上可接受的容器中的样品进;f亍稳定性测试。该溶液符合根据USP<71>和PhEur2.6.1的无菌度。实施例3-皮质类固醇组合物的稳定性按照与实施例1和2中说明的方法相似的方法制备灭菌的布地奈德溶液，并将其在氮气下分装进低密度聚乙烯(LDPE)安瓿中，按照每袋六个安瓿包装到袋子中，然后在加速条件下(即经历40。C和75%的相对湿度)考察稳定性。表l中的结果表明在耗氧条件下生产的布地奈德溶液使布地奈德活性成分的稳定性增强。起始布地奈德(BUD)浓度显示在第二列中，在所示加速条件下6周后进行的布地奈德分析结果显示在第三列中，在所示加速条件下3个月后进行的布地奈德分析结果显示在第四列中。每种溶液均符合才艮据USP<71>和PhEur2.6.1的无菌度。表1.试验BUD起始吗/ml/%BUD6周吗/ml/0/0BUD3个月|ig/ml/%1230.62/100%229.66/99.58%230.86/100.1%2236.92/100%235.77/99.5%235.93/99.6%3235.1/100%233.87/99.5%236.67/100.7%4236.77/100%236.01/99.7%234.66/99.1%5121.13/100%120.27/99.3%119.96/99.03%6119.62/100%117.97/98.6%119.43/99.8%7240.23/100%236.23/98.3%237.16/98.7%8241.2/100%241.79/100.3%239.52/99.3%9119.32/100%118.91/99.7%119.45/100.1%实施例4:240和120mg/ml布地奈德的其它稳定性研究基本按照上述方法制备三个批次分别为240昭/ml和120pg/ml(标示浓度)的布地奈德溶液，其中混合是在耗氧条件下(氮气正压)进行的。在氮气条件下，将布地奈德溶经吹气-灌装-密封于LDPE安瓿中(标示的灌装体积为0.5ml)，并在氮气条件下将安瓿装袋(每袋5个安瓿)。然后考察装袋的安瓿的稳定性。每种溶液均符合根据USP〈71〉和PhEur2.6.135的无菌度。稳定性研究是在下述条件下进行的低温(5°C);常规条件(25°C,60%的相对湿度)；加速条件(40。C，75°/。的相对湿度)和中间条件(35°C,65%的相对湿度)。分析初始样品。还在3,6,9和12个月时取样并分析。这些稳定性研究结果列于下表2中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N.T.=未测试的；N/A=不可适用的如上表可见，根据本发明的方法实现了布地奈德在低温，常规，中间和加速条件下3，6,9和12个月的长期稳定性。特别地，本发明实现了5"C条件下布地奈德效价损失低于约2%长达3,6,9和12个月。本发明还实现了在25°C,60%的相对湿度下布地奈德效价损失低于约2°/。长达3，6,9和12个月。本发明还实现了35°C，65%的相对湿度下布地奈德效价损失低于约2°/。长达3，6,9和12个月。此外，本发明实现了在40。C,75%的相对湿度下布地奈德效价损失低于约2%长达3,6,9和12个月。因此，本发明的方法提供了稳定性增强的布地奈德溶液。由40。C，75%的相对湿度下12个月时的数据预计本发明的布地奈德溶液在常规患者使用条件下(即25°C，60%的相对湿度)24个月后的布地奈德效价降低将低于10%。实施例5:240和120mg/ml布地奈德溶液的杂质数据采用HPLC检测方法对上述实施例4中描述的批次的布地奈德样品进行杂质分析。杂质水平是以所有杂质的HPLC曲线下总面积除以HPLC运行曲线下的总面积计算的，并以百分比(％)表示。杂质分析的结果在下述表格3A和3B中说明表3A存^f诸于25°C/60%RH杏匕次1.536912FI1410.320.330.410.590.630.66FJ032A0.370.330.440.550.490.23FJ1140.350.40.40.390.470.56FJ0370.580.510.580.660.930.93FJ1020.40.40.390.470.590.6FJ1100.410.390.430.480.530.77表3B存储于40°C/75%RH杏匕次初始值1.536912FI1410.320.540.791.45N.T.N.T.FJ032A0.370.530.761.211.530.66FJ1140.350.480.651.111.321.7FJ0370.580.710.911.332.022.21FJ1020.40.510.811.231.752.11FJ1100.410.570.81.16N.T.N.T.N.T.=未测试的如上表可见，根据本发明的方法提供的布地奈德溶液稳定性优良，正如上表中的杂质水平所证明的。38实施例6:80mg/ml布地奈德溶液(批次GI059)根据下述方法制备终浓度为约80吗/ml的50L批量的布地奈德溶液。首先对布地奈德和Captiso^环糊精(环糊精)进行分析以确定每一样品中水的百分比。50L批量中的环糊精的目标质量为595g;而布地奈德的目标质量为4.1g。环糊精的分析给出4.8%的水或95.2%的环糊精的数值；布地奈德分析给出的布地奈德百分比值为99.2%。因此，计算的环糊精的量为595g/0.952=625g环糊精；计算的布地奈德质量为4.1g/0.992=4.133g布地奈德。分别称取100g，100g和425g三份环糊精。精确称取4.133g布地奈德置于容器中(布地奈德容器)。清洁的储存罐经蒸汽灭菌，向储存罐中注入40kg注射用水(WFI)。清洁的带有搅拌器和匀浆器的500L(最大容积)不锈钢FrymaKommaDinex(FrymaKommaGmbH，Neuenburg，德国)混合容器(混合罐)经蒸汽灭菌10分钟并干燥。混合罐配备有短匀浆环路(短环路)和用于引入干成分的漏斗(干燥加料漏斗；漏斗)。然后在压力下将40kg水从储存罐转移至混合罐中。然后将大约一半预先称重的一份425g的环糊精加到干燥加料漏斗中。然后将布地奈德容器中的所有内容物加到漏斗中，注意不要让任何布地奈德接触到漏斗壁。随后将第一份100g环糊精加到布地奈德容器中，并振摇以清除任何剩余的布地奈德。再将布地奈德容器中的内容物加到漏斗中。用第二份100g环糊精重复该操作。然后将以下量的成分加到漏斗中15.0g无水柠檬酸，25.0g柠檬酸钠二水合物，5.0g乙二胺四乙酸钠二水合物，395.0g氯化钠和一份425g环糊精的另一半。将搅拌器设置为25rpm,匀浆器设置为1500rpm,把干燥漏斗中的所有内容物经抽吸加到混合罐中。混合罐的内容物随后通过短环路匀浆约IO分钟。然后用两份150gWFI清洗布地奈德容器将第一份150gWFI加到布地奈德容器中并振摇。然后将布地奈德容器的内容物加到漏斗中。用第二份150gWFI重复该操作，然后把漏斗中所有内容物(~300ml)经抽吸加到混合罐中。将约8.631kgWFI的一半加到漏斗中。漏斗中的WFI再通过抽吸加到混合罐中。用剩余的大约8.631kgWFI的一半重复该操作。匀浆器的速度提高到1700rpm。然后用氮气(N2)清洗混合罐对混合罐抽真空至-200mbar并保持5分钟；然后用1,200mbar的氮气对混合罐加压。重复一次该操作。在60,90和120分钟时从混合罐抽取布地奈德溶液样品并通过0.22pmPVDF过滤器。在124分钟结束时，混合罐中的所有内容物通过TeflonPTFE软管和0.22jamDuraporePVDF筒式过滤器排放到储存罐中。该操作净得46.6kg的80.2吗/ml(分析值)布地奈德溶液。布地奈德溶液在氮气条件下被吹填到LDPE小并瓦中以生产包含0.53ml/小瓶(42.1昭/小瓶的布地奈德)灌装小瓶。密封的LDPE小瓶在氮气下装袋一每袋5个小瓶。实施例7:其它的布地奈德组合物基本按照上述方法制备布地奈德组合物。以下的表4提供了根据本发明的四种不同浓度的布地奈德溶液中的成分。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>实施例8:开袋稳定性为了评价根据本发明的布地奈德溶液在患者使用条件下的稳定性，进行了开袋稳定性研究。布地奈德安瓿在氮气压力下被密封在气密袋中。通常，每个袋子中包装多个安瓿，患者按说明开袋，按照针对患者病征开具的处方的量使用布地奈德安瓿，将剩余安瓿放回袋子中，置于便于将来使用的地方。在这些条件下，从袋子中取出的第一批安瓿自从袋子被密封起将一直处于氮气气氛下，而后来使用的安瓿将在开袋时与使用安瓿时之间暴露于氧气和氮气的常规大气混合物中一段时间。为了确定开袋是否会随时间对布地奈德溶液的纯度有任何显著影响，在开袋稳定性研究中模拟了患者开袋使用的条件。基本按照上述说明制备包含于0.5mlLDPE安瓿中的布地奈德溶液(240(ig/ml)。在耗氧条件下进行混合，吹气-灌装-密封以及装袋操作。特别地，混合是采用两次真空(-200mbar)紧接着施加1200mbar氮气的循环进行的。吹气-灌装-密封和装袋是在氮气环境下进行的。安瓿装袋后，从该批次中随机选取样品袋并开袋，由此使得环境中的大气取代袋中的氮气。采用HPLC杂质分析法检测安瓿中的杂质，非布地奈德峰均被认定为"杂质"。以所有HPLC杂质峰曲线下总面积除以HPLC曲线下总面积计算总杂质，并转化为百分比。开袋后(t=0)立即4佥测安吾瓦。在25。C和60%的相对湿度下考察剩余袋子的稳定性，在开袋后2周，4周和8周通过HPLC杂质分析法分析样品安瓿。这些实验的结果列于下面的表5中表525。C下开袋稳定性数据[240吗/ml]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>N.T.=未测试的从上表可以看出，本发明的布地奈德溶液在开袋稳定性测试中显示出了突出的稳定性。240吗/ml布地奈德溶液的两个检测批次在4周时间点时均显示出0.5%或更低的杂质浓度，而且一批布地奈德溶液在暴露于周围空气压力下8周后显示出杂质低于0.9。/。。这证明了本发明制备在常规患者使用条件下具有长期稳定性形式的布地奈德溶液的能力。实施例9:40,60,120和240pg/0.5mL剂量的布地奈德溶液按照上述实施例1和6中描述的一般操作，制备浓度为80,120,240和480吗/mL的布地奈德溶液，并如上所述以0.5mL的剂量分装到LDPE小瓶(安瓿)中并装袋。在所得的0.5mL剂量中，每0.5mL剂量包含40，60，120和240吗的布地奈德。每安瓿中包含的每种成分的量列于以下表6中表6:40,60,120和2々0jig/0.;5mL剂量的布地奈德成分240mcg/0.5mL120mcg/0.5mL60mcg/0.5mL40mcg/0.5mL布地奈德0.0480.0240.0120.008Captisol7.53.571.781.19杵檬酸0.030.030.030.03柠檬酸钠二水合物USP0.050.050.050.05NaCl0.450.570.730.79Na-EDTA0.010.010.010.01水加至100.0加至100.0力口至100.0加至100.0数值以[w。/。]表示；渗透压浓度调整为290mOsm/kg;pH4.5实施例10:布地奈德溶液(60|ig/0.5mL;120(i/0.5mL)的气溶胶性能基本按照上述实施例1和6中描述的方法制备和灌装浓度为120吗/mL(HP005:60pg/0.5mL剂量)和240pg/mL(HP011:120mL剂量)的布地奈德溶液，适当调整环糊精和布地奈德(微粒化)的浓度。这些溶液的气溶胶稳定性是在生产布地奈德溶液后0个月(起始0M);3个月(3M);6个月(6M)和9个月(9M)时间点通过呼吸模拟和安德森阶式撞击采样器(AndersenCascadeImpactor，ACI)来表征的。这些研究的研究结果见于下面的表7。给药剂量为向肺部给药的喷雾器(PARIeFlow,PARIGmbH,Munich,DE)中喷出的布地奈德的一定百分比。安德森阶式撞击采样器(ACI)测定气体动力学质量中值直径(MAAD)，几何标准偏差(GSD)和5pm以下颗粒(可吸入j且分)的百分比。42表7:布地奈德溶液的气溶胶稳定性(60吗/0.5mL剂量和120mL剂量)HP005[60mcg/0.5mL]HP011[120mcg/0.5mL]呼吸模拟OM3M6M9MOM3M6M9M给药剂量[%]59.757.660.959.460.860.862.159.9回收率[°/0]97.195.196.296.398.797.096.696.7ACI[28.3L/minMMAD[萍]3.43.33.33.23.53.23.33.1GSD1.41.41.41.41.41.41.41.4%<5,88.088.388.6卯.O87.889.988,8卯.8MMD=质量中值从上述表7可以看出，按照本发明的方法生产的布地奈德溶液在生产后长达9个月时间内具有显著的气溶胶稳定性。实施例11:在氮气和空气下的灌装和装袋在空气气氛下灌装和/或装袋密封的布地奈德小瓶(安瓿)的效果与在氮气气氛下相反，基本按照上述实施例6的描述制备了几批布地奈德，除在吹气-灌装-密封步骤，装袋步骤或二者中，某些批次中用空气代替氮气。在25。C/60。/。的相对湿度和在40匸/75%的相对湿度下，在生产布地奈德后起始(0个月)，3个月和6个月测定稳定性。第1组批次在氮气下复合(混合)，分装(吹气-灌装和密封)并装袋。第2组批次在氮气下复合(混合),分装(吹气-灌装和密封)并在空气下装袋。第3组批次在氮气下复合，在空气下分装并在氮气下装袋。第4组批次在氮气下复合，在空气下分装并在空气下装袋。最后，第5组批次在空气下复合，分装并装袋。这些研究的结果列于下面的表8中。表8:耗氧和非耗氧条件下生产的布地奈德溶液的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>Abs.=布地奈德制剂在起始(Om),3个月(3m)或6个月(6m)时杂质的面积百分比△=/人起始时间点的面积百分比变^f匕Gp=分组编号Cmp=复合步骤；Fill=吹气-灌装-密封步骤；Pch=装袋步骤从上面可以看出，在耗氧气氛下(例如氮气气氛)混合布地奈德溶液使得布地奈德溶液生产后3个月和6个月时在加速条件下(40。C/75。/。的相对湿度)布地奈德的稳定性增强。与将灌装布地奈德的小瓶在空气下装袋相比，耗氧条件下将灌装布地奈德的小瓶(安瓿)装袋也表现出稳定性在统计学上显著地改善。尽管本发明已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言很明显的是这些实施方案仅是以例举的方式提供的。在不偏离本发明的情况下，多种变化，改变和替代对于本领域技术人员而言是显而易见的。应该理解本发明所描述的本发明的实施方案的各种选择可以用于实施本发明。预期以下述权利要求界定本发明的范围和这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等效物均被本发明覆盖。权利要求1.一种制备皮质类固醇混合物的方法，其包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生成皮质类固醇混合物，其中所述成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水。2.权利要求1所述的方法，还包括将所述皮质类固醇混合物储存在储存罐中。3.权利要求2所述的方法，其中将所述皮质类固醇在耗氧条件下储存在储存罐中。4.权利要求3所述的方法，还包括将所述皮质类固醇混合物分装至药学上可接受的容器中。5.权利要求4所述的方法，其中将所述皮质类固醇混合物在耗氧条件下分装至药学上可接受的容器中。6.权利要求1所述的方法，还包括将所述皮质类固醇混合物分装至药学上可接受的容器中。7.权利要求6所述的方法，其中将所述皮质类固醇混合物在耗氧条件下分装至药学上可接受的容器中。8.权利要求6所述的方法，还包括将所述药学上可接受的容器包装到一个或多个袋子中。9.权利要求8所述的方法，其中所述将药学上可接受的容器包装到一个或多个袋子中是在耗氧条件下进行的。10.权利要求8所述的方法，其中所述分装或装袋的条件选自下列条件之一将所述皮质类固醇在耗氧条件下分装至药学上可接受的容器中以及将所述药学上可接受的容器在耗氧条件下包装到一个或多个袋子中；将所述皮质类固醇在空气下分装至药学上可接受的容器中以及将所述药学上可接受的容器在耗氧条件下包装到一个或多个袋子中；将所述皮质类固醇在耗氧条件下分装至药学上可接受的容器中以及将所述药学上可接受的容器在空气下包装到一个或多个袋子中；以及将所述皮质类固醇在空气下分装至药学上可接受的容器中以及将所述药学上可接受的容器在空气下包装到一个或多个袋子中。11.权利要求10所述的方法，其中当一个或多个袋子被打开并且药学上可接受的容器暴露于常规大气中两个星期或更少时间时，所述皮质类固醇混合物包含少于约0.5%的杂质。12.权利要求10所述的方法，其中当一个或多个袋子被打开并且药学上可接受的容器暴露于常规大气中四个星期或更少时间时，所述皮质类固醇混合物包含少于约1.0°/。的杂质。13.权利要求l所述的方法，其中所述皮质类固醇混合物为溶液。14.权利要求l所述的方法，其中所述皮质类固醇混合物还包含增溶剂。15.权利要求14所述的方法，其中所述增溶剂为磺基烷基醚环糊精(SAE画CD)。16.权利要求15所述的方法，其中所述增溶剂为SBE7-(3-CD。17.权利要求l所述的方法，其中所述皮质类固醇为布地奈德。18.权利要求l所述的方法，其中所述皮质类固醇溶液还包含其它药物活性成分。19.权利要求18所述的方法，其中所述其它药物活性成分为短效卩2激动剂。20.权利要求19所述的方法，其中所述短效(32激动剂为沙丁胺醇。21.权利要求l所述的方法，其中所述耗氧条件包括一种或多种向水，混合物或二者喷射惰性气体；向水，混合物或二者施加惰性气体；或者对水，混合物或二者抽真空。22.由权利要求21所述的方法制备的稳定的皮质类固醇组合物。23.权利要求21所述的方法，其中所述惰性气体选自从氮气(N2),氩气(Ar)及其混合物。24.由权利要求23所述的方法制备的稳定的皮质类固醇组合物。25.—种皮质类固醇混合物，将该皮质类固醇混合物暴露于40。C和75°/。的相对湿度的加速条件下进行至少约3个月时间的稳定性测试，皮质类固醇效价的损失不超过约2%。26.权利要求25所述的皮质类固醇混合物，其中所述稳定性测试时间为至少约6个月。27.权利要求25所述的皮质类固醇混合物，其中所述稳定性测试时间为至少约9个月。28.权利要求25所述的皮质类固醇混合物，其中所述稳定性测试时间为约12个月。29.溶液形式的4又利要求25所述的混合物。30.权利要求25所述的混合物，其中所述皮质类固醇混合物在25°C和60%的相对湿度条件下24个月后，皮质类固醇效价的损失不超过10°/0。31.权利要求25所述的混合物，其中所述皮质类固醇混合物还包含增溶剂。32.权利要求31所述的混合物，其中所述增溶剂为磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)。33.权利要求32所述的混合物，其中所述增溶剂为SBE7-(3-CD。34.权利要求25所述的混合物，其中所述皮质类固醇为布地奈德。35.4又利要求25所述的混合物，其中所述皮质类固醇混合物还包含其它药物活性成分。36.权利要求35所述的混合物，其中所述其它药物活性成分为短效|32激动剂。37.权利要求36所述的混合物，其中所述短效P2激动剂为沙丁胺醇。38.权利要求25所述的混合物，其中所述混合物是通过以下方法生产的，该方法包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生成皮质类固醇混合物，其中所述成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水。39.权利要求38所述的混合物，其中所述方法还包括将皮质类固醇混合物储存在储存罐中。40.权利要求39所述的混合物，其中所述方法还包括将所述混合物在耗氧条件下储存在储存罐中。41.权利要求38所述的混合物，其中所述方法还包括将所述皮质类固醇混合物分装至药学上可接受的容器中。42.权利要求41所述的混合物，其中将所述皮质类固醇混合物在耗氧条件下分装至药学上可接受的容器中。43.权利要求42所述的混合物，其中还将所述药学上可接受的容器包装到药学上可接受的袋子中。44.权利要求43所述的混合物，其中所述将药学上可接受的容器包装到袋子中是在耗氧条件下进行的。45.—种皮质类固醇混合物，将该皮质类固醇混合物暴露在4(TC和75°/。的相对湿度的加速条件下进行至少约3个月时间的稳定性测试，该皮质类固醇混合物包含的杂质不超过约1.0%。46.权利要求45所述的皮质类固醇混合物，其中所述稳定性测试时间为至少约6个月。47.权利要求45所述的皮质类固醇混合物，其中所述混合物在至少约9个月时间的稳定性测试后包含的杂质少于约1.5%。48.权利要求45所述的皮质类固醇混合物，其中所述混合物在至少约12个月时间的稳定性测试后包含的杂质少于约2.5%。49.溶液形式的权利要求45所述的混合物。50.权利要求45所述的混合物，其中所述皮质类固醇混合物还包含增溶剂。51.权利要求50所述的混合物，其中所述增溶剂为磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)。52.权利要求51所述的混合物，其中所述增溶剂为SBE7-P-CD。53.权利要求45所述的混合物，其中所述皮质类固醇为布地奈德。54.权利要求45所述的混合物，其中所述皮质类固醇混合物还包含其它药物活性成分。55.权利要求54所述的混合物，其中所述其它药物活性成分为短效|32激动剂。56.权利要求55所述的混合物，其中所述短效(32激动剂为沙丁胺醇。57.权利要求45所述的混合物，其中所述混合物是通过以下方法生产的，该方法包括在耗氧条件下在混合容器中混合皮质类固醇混合物的成分以生产皮质类固醇混合物，其中所述成分包括作为起始原料的皮质类固醇和水。58.权利要求57所述的混合物，其中所述方法还包括将皮质类固醇混合物储存在储存罐中。59.权利要求58所述的混合物，其中所述方法还包括在耗氧条件下将混合物储存在储存罐中。60.权利要求58所述的混合物，其中所述方法还包括将皮质类固醇混合物分装到药学上可接受的容器中。61.权利要求60所述的混合物，其中将所述皮质类固醇混合物在耗氧条件下分装到药学上可接受的容器中。62.权利要求61所述的混合物，其中还将所述药学上可接受的容器包装到药学上可^l妄受的袋子中。63.权利要求62所述的混合物，其中所述将药学上可接受的容器包装到袋子中是在耗氧条件下进行的。64.权利要求25所述的混合物，其中所述布地奈德溶液在其被生产后至少3个月内表现出稳定的气溶胶性能。65.权利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生产后至少6个月内表现出稳定的气溶胶性能。66.权利要求65所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生产后至少9个月内表现出稳定的气溶胶性能。67.纟又利要求l所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其#1生产后至少3个月内表现出稳定的气溶胶性能。68.权利要求67所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其一皮生产后至少6个月内表现出稳定的气溶胶性能。69.权利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生产后至少9个月内表现稳定的气溶胶性能。70.权利要求25所述的方法，其中所述皮质类固醇溶液在25。C和60%的相对湿度的条件下暴露24小时后皮质类固醇效价的损失不超过约10%。全文摘要在耗氧条件下以混合物的活性和非活性成分制备皮质类固醇混合物，如布地奈德溶液。得到的混合物的活性药物成分皮质类固醇表现出较高的稳定性。本发明提供了生产皮质类固醇混合物的新方法，其中得到的混合物与已知方法相比具有较高的稳定性。文档编号A61K9/12GK101478954SQ200780013558公开日2009年7月8日申请日期2007年2月15日优先权日2006年2月15日发明者C·利卡尔西,M·R·希尔申请人:蒂卡莱克梅德尔公司