专利名称：：酸性组合物的制作方法酸性组合物
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：本发明涉及酸性组合物。腐殖质存在于自然界中并且来自环境中的植物和动物残体的腐败。这些物质可基于它们在水中的溶解度(作为pH的函数)被分成腐殖酸和灰黄霉酸。灰黄霉酸是在全部pH条件下都溶于水的腐殖质级份，并且通常分子大小和分子量以及颜色强度都低于腐殖酸。腐殖酸和灰黄霉酸可从煤炭及其它来源的湿式氧化或干式氧化或其它氧化过程获得。用于从煤炭生产腐殖酸和灰黄霉酸的特别适当的湿式氧化法在美国专利4,912,256中有述。从煤炭的湿式氧化得到的腐殖酸和灰黄霉酸通常被称作氧化腐殖酸(oxihumicacid)和氧化灰黄霉酸(oxifulvicacid)。国际专利公报WO00/19999公开了氧化灰黄霉酸在治疗炎症、粉刺、湿疹和细菌、真菌和病毒感染中的应用。美国专利4,999,202和5，204，368披露了包含灰黄霉酸、其盐或衍生物的组合物，其具有抗菌性质。该组合物据称可用作消毒剂。发明概述根据本发明，提供了组合物，该组合物包含酸性组分作为活性成分并包含低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅，该酸性组分的分子量不超过20,000道尔顿。酸性组分的分子量不超过20,000道尔顿，优选酸性组分的分子量不超过10,000道尔顿，更优选酸性组分的分子量不超过3,000道尔顿。因此，本发明的组合物实质上不含分子量超过20,000道尔顿的酸性组分例如腐殖酸。本发明组合物中的酸性组分可以是游离酸形式或盐形式或其它水溶性形式。本发明的组合物可包含水，在这种情况下，酸性组分为在水中的溶液形式。组合物的pH可在宽范围内改变，可以是酸性例如pH为2.5或更低，接近中性或为碱性。选择的pH将符合组合物要使用时所需的要求。组合物也可含有较低的含水率，例如，具有低于10重量％的水，或实质上不含水。本发明组合物的基本特征是其具有低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅。这些元素对人有害，在药物制剂中应当被避免。这些元素的总含量不超过30ppm(30mg/1)，更优选不超过20ppm。本发明的组合物具有的具体用途是作为药物制剂或用在药物制剂的生产中。对于许多应用，希望该组合物具有低含量的银、砷和铍。在本发明的一个优选形式中，组合物具有的这些元素以及其它上述元素的总含量低于30ppm。本发明的组合物也可具有低含量的元素钴、铜、铁、锰、镍、锑、硅、锡和锌。本发明组合物的酸性组分优选来自碳水化合物。碳水化合物优选是糖类，即，单糖、二糖或多糖，例如葡萄糖、蔗糖或果糖。碳水化合物也可是淀粉或纤维素。本发明的组合物可用于多种应用。例如，其可用作活性药物成分。其可用在多种医学治疗用途中，如病毒感染例如HIV、流行性感冒、天花、SARS和疱疹的治疗。组合物还具有抗菌性质，并且可有效治疗各种抗生素抗药性感染，如MRSA、克雷伯氏杆菌、假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌和变形杆菌感染。组合物具有抗真菌性质并且也可有效治疗念珠菌感染。真菌感染诸如核盘菌也可用本发明的组合物进行治疗。本发明的组合物也可用作药物制剂或其可用作获得该药物制剂的组合物。例如，该组合物当包含水时，可经过适当缓冲例如被缓冲到pH5到7而被使用，作为补剂，或可配制到口服制剂如胶囊、液体制剂如糖浆剂等或局部用制剂如霜剂中。实质上不含水或包含低的含水率例如小于10%的组合物可被配制成片剂或胶囊。本发明的组合物除了酸性组分之外还可包含其它活性成分。根据另一个方面，本发明提供了制造组合物的方法，包括以下步骤提供碳水化合物来源，使该来源经历湿式氧化得到包含在溶液中的酸性组分的反应产物，处理反应产物以除去实质上所有的分子量超过20,000道尔顿的酸性组分。分子量超过20,000道尔顿的酸性组分的除去优选通过包含一个或多个过滤步骤的过滤法实现。湿式氧化优选包括以下步骤得到碳水化合物在水中的溶液或悬浮液，使该溶液或悬浮液经历高温和高压条件的氧化得到反应产物。氧化在氧化剂例如氧气或过氧化物并优选氧气的存在下进行。高温通常为100-300°C，压力为使得防止水沸腾。通常，施加的压力为1.5到5MPa的范围。在本发明的一个优选形式中，碳水化合物在水中的溶液或悬浮液连续地通过发生碳水化合物的氧化的反应器。通常，溶液或悬浮液以65-90升/小时的速率通过反应器。优选除去反应产物中的水，优选在除去具有较高分子量的酸性组分之后除去反应产物中的水，得到更加浓縮的反应产物或组合物。水的除去可通过例如过滤或蒸发而完成。碳水化合物来源优选是糖类，即多糖、二糖或单糖，诸如葡萄糖、蔗糖或果糖。碳水化合物也可是淀粉或纤维素。图1说明灰黄霉酸的典型的红外光谱，和图2说明在本发明的三种组合物和煤炭由来的组合物中的灰黄霉酸的红外光谱。具体实施例方式本发明的酸性组合物包含分子量不超过20,000道尔顿的酸性组分，通常是灰黄霉酸，以及具有低金属含量。酸性组分优选来自碳水化合物，特别是糖类。不描述制造组合物的例子。实施例1从糖来源制造包含灰黄霉酸的组合物。糖可以是精制糖或粗糖例如糖蜜。将糖来源置于混合槽中并加入水，得到比重为1.0到1.1的糖溶液，以65-90升/小时的速率将混合槽中的糖溶液连续地进料到加压范围为1.5-5MPa(15到50巴)、容量为150到250升的反应容器中，在反应容器中，糖溶液被加热到100到30(TC的温度，优选起始温度范围为120-18(TC。将氧气引入到反应容器中，优选通过一系列扩散器以确8保氧气以均匀分布的方式通过反应器。氧气的压力范围为1.5-5.5MPa(15到55巴)，流速为10到20千克/小时。进行糖的氧化得到包含灰黄霉酸和腐殖酸的溶液。然后使氧化得到的溶液经历多个过滤步骤。在第一步骤中，使溶液通过0.2微孔过滤器。将渗过液递送到后面的过滤步骤中。在该步骤中，使溶液通过纳米过滤器。然后收集渗过液。该过滤步骤特别地除去了分子量超过800道尔顿的酸性组分。得自第二过滤步骤的渗过液可以任选地通过第三过滤步骤，从而部分地除去分子量低于200道尔顿的材料，特别是酸性组分。在该步骤中，使溶液通过纳米过滤器。收集浓縮物。制造的组合物或浓縮物包含在溶液中的灰黄霉酸，具有以下特征pH为1.4-2.1SG为1-1.1金属含量参见下表1酸性组分的分子量-46到800道尔顿如实施例1所述制造的三种组合物与通过美国专利4,912,256中所述方法由烟煤炭的湿式氧化制造的灰黄霉酸组合物相比较。两个组合物，被指定为黄色和褐色，还经过过滤以除去分子量低于200道尔顿的酸性组分，第三个组合物被指定为黑色，如上所述。使用傅里叶变换红外光谱学将这三个组合物与煤炭由来灰黄霉酸进行比较。红外光谱学提供了关于灰黄霉酸组合物中存在的官能团的大部分信息。图1是灰黄霉酸组成的红外光谱的典型实例。在3500到3200cnT1之间的宽带表示羧基、醇基和酚基的u(O-H)伸縮，在2950到2840cm"之间的小峰表示脂肪链的对称和不对称"(C-H)伸縮。在2358到2343cm"之间可见的小带由二氧化碳((302)产生，因此在解释灰黄霉酸结构中是不重要的。a，(3不饱和酯或芳香酯以及酮的羰基被在1760到1680cm—1之间的强峰指认。一些级份在1570到1685cm"之间具有峰可能是由于与芳香和共轭双链的u(C:C)重叠的羧酸的u(CK))伸縮产生。在1462到1400cm—1之间和在1375cm"处的峰应分别归于烷基链的S(CH》和S(CH》。在1280到1250cm"之间的带应归于酚基的u(C-O)，在1095到1030cm—1之间的带表示醚和醇的u(C-OH)和u(C-O-C)。链垸或取代酚类化合物的末端双键在800到400cm—1之间有吸收，但是这些吸收图形被Si-C和共价硫键的吸收所混淆。本发明的三个组合物(黄色、褐色和黑色)通过实施例1中所述方法制备。从黄色和褐色组合物中除去分子量低于200道尔顿的酸性组分，而黑色组合物未进行该处理。将这些组合物彼此进行比较。脂肪链似乎在褐色组合物中占优势，在1570到1680cm—i之间的肩峰在黄色和黑色组合物中更突出(图2)。黄色组合物也比其它级份显示了更高浓度的C02。这是可预期的，因为C02溶于水溶液中并容易地渗透通过所有使用的过滤器，并且浓集在最终过滤器的渗过液即黄色组合物中。除了这些之外，在三个组合物之间有很小的差异，并且在组成中的类似性证实了组合物的共同来源。煤炭由来的灰黄霉酸也显示了在脂肪区域的高吸收，但是这很可能应归于使用的稍微过浓的样品。这由下面的观察支持煤炭由来的灰黄霉酸的大部分峰比其它的灰黄霉酸组合物的峰更圆，这在红外吸收光谱中是更高试样浓度的特征。从上可知，可注意到在黄色、褐色和黑色组合物每种中的酸性组分与煤炭由来的灰黄霉酸中的酸性组分本质上相同。然而，显著差别是本发明的组合物与煤炭由来的灰黄霉酸的组合物相比的金属含量。褐色组合物的金属含量与煤炭由来的灰黄霉酸的金属含量以及水的金属含量相比较，结果如下表l所示。表l:煤炭由来灰黄霉酸、碳水化合物由来灰黄霉酸(褐色)和在生产碳水化合物由来灰黄霉酸中使用的水中的重金属含量<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>值得注意的是，本发明组合物的金属含量显著低于煤炭由来的灰黄霉酸的金属含量，本发明组合物的金属含量低5到50,000倍。对于有害金属例如铝、汞、镉、铬和铅，特别如此。对于一些金属例如铋、汞、铱、钼，它们的水平太低，以致于在本发明的组合物中检测不到。来自植物及其它有机天然来源的灰黄霉酸组合物也具有缺点，即它们具有高的金属含量以及其它污染物诸如农药残留物。另外，得自这些来源的灰黄霉酸组合物具有变化的酸组成。本发明的组合物如上所述被生产并且进行如下的抗菌效力试验使用灰黄霉酸的径向扩散抑制方法测定在溶液中的抗微生物的效力(定量比较)。原则在标准系统(忽略溶液中的非抗菌组分)中，将抗微生物组分扩散进入琼脂培养基。扩散距离将根据抗微生物物质的浓度而定。使用标准化的菌苔作为指示剂；当抗菌浓度足够高以杀死菌苔时没有生长，半径抑制的直径越大，则溶液的抗菌组分的更强或更浓。具有不同大小分子的抗微生物组分不能直接使用这些方法进行比较。设备细菌培育箱温度保持在37'C。冲头；0.45mm铝管；JennetsHobbyShop;LynnwoodRidgePretoria。85mm标准尺寸陪替氏培养皿。定义MC:含盐的麦氏琼月旨；MastLaboratories;ImportersDaviesDiagnostics;tel.0117777600盐水0.85%的盐在蒸馏水中的溶液，无菌。Sa:金黄色葡萄球菌ATCC12600要点MC的深度必须被标准化到4mm深度。使得金黄色葡萄球菌菌苔在盐水中的绝对OD为0.07。方法制备MC1.2gm+23ml的蒸馏水；高压灭菌并冷却到±40°C，将MC倾入到陪替氏培养皿中，静置固化。分别冲出间隔至少为23mm的孔。径向抑制圈一定不要因为相邻圈或陪替氏培养皿的边缘而发生变形。向MC板的表面加入70pL的OD为0.07的Sa悬浮液，并均匀地散布在整个表面上。小心不要让孔被Sa悬浮液填充。向孔中加入50|iL的抗菌溶液。在37'C温育24小时。取每个抑制圈中的两个彼此成直角的直径读数，并计算平均直径。发现组合物具有的效力具有以下的最小限度外圈最小13.5mm。内圈最小8mm上面描述的组合物可用作在上面描述的多种治疗中使用的活性药物成分。该组合物经过适当地缓冲，可就这样使用，或可被配制成用于这种治疗用途的多种口服或局部用形式。在实施例1中，得自氧化过程的酸性组合物经历多个过滤步骤以除去分子量高于800道尔顿的组分，特别是酸性组分。有可能设定更高的分子量阈值，例如除去分子量高于3000道尔顿的组分。并在组合物中留下具有较低分子量的组分。得自氧化过程的组合物中的水可通过蒸发被除去，以浓縮组合物。本发明的组合物也可使用除了蔗糖之外的碳水化合物制造。特别地，使用如实施例2-4所述的葡萄糖、果糖和麦芽糖糊精制造组合物。实施例2-葡萄糖通过将1.5kg的无水葡萄糖溶解在13.5升净化水中制备10wt。/。的溶液。得到的溶液为15kg。借助于由蒸汽驱动的外部加热线圈在批式反应器中加热该溶液。溶液温度升到15(TC。此时，以1千克/小时的速率加入氧气。在3分钟内，观察到温度突降5'C，之后，45分钟后温度逐步爬升到16(TC。此时，在随后10分钟内温度突然升到24(TC。在该温度下放热反应延续5分钟，然后温度开始下降，此时，停止氧气供应，并且使溶液冷却。在整个氧化期间，保持压力以确保溶液不沸腾。实施例3-果糖通过将1.5kg的无水结晶果糖溶解在13.5升净化水中制备10wt%的溶液。得到的溶液为15kg。借助于由蒸汽驱动的外部加热线圈在批式反应器中加热该溶液。溶液温度升到150°C。此时，以1千克/小时的速率加入氧气。在24分钟内，观察到温度逐渐增加5'C，之后温度在20分钟内突然爬升到240°C。在该温度下放热反应延续8分钟，然后温度开始下降，此时，停止氧气供应，并且使溶液冷却。在整个氧化期间，保持压力以确保溶液不沸腾。实施例4-麦芽糖糊精通过将1.5kg的麦芽糖糊精粉末溶解在13.5升净化水中制备10wt。/。的溶液。得到的溶液为15kg。借助于由蒸汽驱动的外部加热线圈在批式反应器中加热该溶液。溶液温度升到15(TC。此时，以1千克/小时的速率加入氧气。在3分钟内，观察到温度突降5t:，之后，在50分钟后温度逐步爬升到148°C。在该温度停止氧气供应，并使溶液冷却。在通过个氧化期间，保持压力以确保溶液不沸腾。实施例2-4中每个实施例的溶液当经历实施例1的过滤步骤时，得到的溶液都包含灰黄霉酸并且没有分子量高于20,000道尔顿的酸性组分。另外，实施例2到4中每个实施例的溶液都具有低的金属含量，所述金属含量类似于表1所示。权利要求1.组合物，其包含酸性组分作为活性成分并包含低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅，该酸性组分的分子量不超过20,000道尔顿。2.权利要求1的组合物，其还具有低含量的元素银、砷和铍。3.权利要求1或2的组合物，其中元素的含量不超过30ppm。4.权利要求1或2的组合物，其中元素的含量不超过20ppm。5.前述权利要求中任一项的组合物，其中酸性组分的分子量不超过10,000道尔顿。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中酸性组分的分子量不超过3000道尔顿。7.前述权利要求中任一项的组合物，其中酸性组分来自碳水化合物。8.前述权利要求中任一项的组合物，其中酸性组分来自糖类。9.前述权利要求中任一项的组合物，其中酸性组分来自蔗糖、葡萄糖和果糖。10.前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物包含水并且酸性组分为在水中的溶液形式。11.权利要求1-9中任一项的组合物，其中组合物的含水率小于10重量％。12.制造组合物的方法，该方法包括以下步骤提供碳水化合物，使碳水化合物经历湿式氧化得到包含在溶液中的酸性组分的反应产物，处理该反应产物以除去实质上所有的分子量超过20,000道尔顿的酸性组分。13.权利要求12的方法，其中湿式氧化包括以下步骤得到碳水化合物在水中的溶液或悬浮液，使该溶液或悬浮液经历高温和高压条件以氧化该碳水化合物。14.权利要求13的方法，其中高温为100-300°C，且压力为使得防止水沸腾。15.权利要求14的方法，其中压力为1.5到5MPa。16.权利要求13-15中任一项的方法，其中溶液或悬浮液连续地通过发生碳水化合物的氧化的反应器。17.权利要求16的方法，其中溶液或悬浮液以65-90升/小时的速率通过反应器。18.权利要求12-17中任一项的方法，其中氧化在氧化剂存在的条件下进行。19.权利要求18的方法，其中氧化剂是氧气。20.权利要求18的方法，其中氧化剂是过氧化物。21.权利要求12-20中任一项的方法，其中通过过滤除去酸性组分。22.权利要求12-21中任一项的方法，其中从反应产物中除去水以浓縮该反应产物。23.权利要求22的方法，其中通过过滤或蒸发除去水。全文摘要本发明提供了酸性组合物，其包含分子量不超过20,000道尔顿的酸性组分，通常是灰黄霉酸，和低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅。酸性组分优选是碳水化合物由来的，并优选使用湿式氧化法获得。文档编号A61K31/352GK101437509SQ200780016045公开日2009年5月20日申请日期2007年4月26日优先权日2006年5月2日发明者厄尔·洛克森,斯蒂芬·扩特滋,鲁道夫·约翰尼斯·马兰申请人:皮费恩史密斯有限公司