专利名称：：干粉制剂处理的改进的制作方法干粉制剂处理的改进本发明涉及干粉制剂的处理，量出其剂量并置于诸如泡罩或胶囊等容器中，以通过干粉吸入器装置(DPI)分配.特别地，本发明涉及搅动一个剂量的干粉制剂以确保使任何压实粉末破碎的方法.从容器中抽出松散的粉末比抽出压实的粉末更容易，因此确保容器中的粉末未被压实进而导致对患者肺部施用粉末制剂方面的改进。DPI通常使用容器，例如胶嚢或荡泡罩(foilblister),其中单个剂量的干粉药物被储存在干燥且受保护的环境中.为了确保DPI提供精确剂量的药物活性剂，将正确量的干粉制剂装入泡罩或胶嚢中是重要的。此后，重要的是，将基本上所有的粉末一致地从泡罩或胶囊中提取出来，并且所提取出来的制剂包括如此形式的活性剂，其中所述活性剂能够被吸入并将到达吸入道的适当部位。容器排空不良及不规则看来是DPI中的常见问题.这似乎是，至少部分由于将干粉填充入容器所经常使用的机制造成的，粉末的剂量通常由机器量出，因为手工填充只在小规模实践，例如用于早期临床试验。绝大部分机械填充处理工作基于容量计量原则(volumetricprinciple),并通过形成预定的恒定体积的粉末塞形物(plug)或压块(compact)来操作，随后将该粉末塞形物或压块转移到泡罩或胶囊中。为了确保准确且可重复地进行容量充填，粉末通常必须被压实.实践中，不可避免的粉末压实可以引起问题，并且经常可见压实粉末(compactedpowder)的结实塞形物的形成.通过标准机械测量和填充处理所形成典型塞形物示于图1中，经常将这些压块或塞形物称为"标准"塞形物。基于很多可能的原因，这种压块或塞形物的形成是不合需要或有害的.例如，压块可能太大而不能进入吸入器装置的出口导管，该压块可能被卡在常规泡罩的箔盖板(flap)下，压块可能楔入泡罩或胶囊裂缝中，和/或这些问题综合出现'实验已显示，可以通过引入装置改良来改善泡罩或胶囊排空，该装置改良被设计为例如通过包括较大的出口而允许吸入器装置耐受较大的粉末块。然而，压块仍旧可以对粉末制刑的肺部输送产生有害影响，这很大程度取决亍粒度。最显著地，当粉末包含高比例的粒度为约20nm或更小(尤其为约lOjun或更小)的细粒时，倾向于形成压实块或塞形物，此类细粉末产生的问题被认为是在机器填充过程中它们具有附聚和形成一个或多个大的压实粉末块的趋势.当干粉制剂包含较大颗粒(如粒度为35nm或更大的栽体大颗粒)时，干粉制剂的机器填充往往不会出现这样的问题.这些较大颗粒对于粉末性质具有重要影响，尤其对于粉末颗粒的附聚趋势和粉末的流动性具有重要影响，其中较大颗粒起着流化手段的作用.筛分可以改进泡罩或胶囊的排空，当机械量出包含高比例细粒的干粉制刑的剂量并将其转移入泡革或胶囊中时，其呈现出以上讨论的压实问题。然而，将同样的干粉制剂筛分或切碎，并手工充填泡罩或胶囊时，吸入器显示出显著改善的泡軍或胶囊排空，但是，筛分不能实际解决在机器填充泡罩和胶嚢时所观察到的与压实粉末相关的问题.筛分实际上只能在将粉末装入填充机之前进行。筛分不能在填充之后进行，因为粉末可能在与筛接触时损失，可能会因此损害填充的准确性，事实上，为提供压块的机械分散而与粉末的任何直接物理接触看上去可能是不合需要的。先前已有人提出破碎压实粉末的许多不同方法，例如在WO01/43802中所述。在该专利申请中，提出将至少一种能量脉冲供给容纳粉末的容器，在优选的实施方式中，通过机械手段敲击或轻弹容纳粉末的泡罩，这优选在吸入器装置本身内部完成，然而，在该文献和其他文献中提议的方法和系统具有许多缺点.尽管先前所提议的方法通常破碎了粉末压块，但是对于使用DPI进行后续分配而言，该处理之后的粉末状况常常是不理想的。这是由于不能以控制且有效的方式施加能量'现有技术的揭露不够具体，且很少指导或没有指导本领域技术人员来识别如何达到满意的结果.这看来主要是因为缺乏对所涉及的重要参数之间相互影响的正确评价或理解。现有技术中所述方法的其它缺点在于它们可能导致对容器的损坏，所述容器通常由非常柔軟的材料形成，这意味着必须小心地使容器所接触的能量降到最低.另外，在现有技术中，看来优选在紧邻DPI作用之前将压块破碎.达将意味着粉末塞形物在很长时间得不到处理，并且这使得所形成的颗粒间粘结增加，6从而会降低所公开的解聚技术的效率.根据前述，显然期望提供处理一个测量剂量(ameasureddoseof)的干粉制剂的方法，以便避免在被填充容器中存在压实粉末，从而改进随后的该容器的排空，并在使用DPI分配时增加粉末的肺部沉积。该方法要求不仅能有效破碎压实粉末，而且优选能有效保证粉末不在储存其的容器的内表面上发生涂覆或结块。优选地，粉末也不会发生离析，因此，根据本发明的第一方面，提供搅动(agitating)—个测量剂量的干粉制剂的方法，以使任何压实粉末破碎，并以可吸入(respirable)形式而存在.可吸入形式是指粉末处于解聚集(deaggregated)形式，并且经DPI分配时，该粉末将被分配，以使存在于粉末中的活性剂为可吸入尺寸(优选直径为10pm或更小)的颗粒或颗粒结块形式。该可吸入形式的粉末可包含如存在于有序混合物中的小颗粒结块，例如粉末包含药物活性剂细粒以及黏附细粒的较大的栽体物质颗粒的情况.存在于可吸入形式的粉末中的任何结块可被在驱动DPI时产生的湍流破碎。可以由ACI(安德森级联撞击器)数据确定所得粉末的可吸入性质，如实施例7所示。该数据显示，在根据本发明的搅动之前，粉末塞形物并未处于可吸入的形式，但是在此类处理之后其被认为是可吸入的。在一些实施方式中，可吸入粉末具有大于50的细粒分数(fineparticlefraction,h、PF).在另一个实施方式中，与搅动之前的FPF相比，FPF有显著的改善。在本发明的一个实施方式中，破碎压实粉末的步骤包括用足以破碎压实粉末的力搅动粉末。优选一旦已将所述粉末置入容器中(更优选一旦已将所述容器密封)，就施加该力，从而确保搅动步骤不会导致该测量剂量的粉末发生任何损失，容器(receptacle)是容器(container)，例如泡罩和胶囊，将测量或计量刑量的干粉制剂置入其中进行储存，并且可通过DPl从其中分配剂量粉末。根据本发明的第二方面，提供用于搅动在密封容器中的一个测量剂量的干粉制剂的方法，该方法包括对粉末间接施加振动力，例如通过在密封容器中的空气施加.优选地，这通过对容器的柔性壁施加振动力来完成。这有两个优点。首先，其使得将振动传递给容器中的空气更加容易。其次，其使得传递通过容器本体(body)的振动力达到最小。这是重要的，因为粉末的剧烈"摇动"可以导致与现有技术方法相关的一些缺点，并且能够对粉末本身及其从泡罩中的抽出具有有害影响，该剧烈"播动，'由与粉末直接接触的容器壁的振动产生.下文详细描述了同时适用于本发明的第一和笫二方面的优选实施方式。本发明人已鉴定，使用探头(本发明也被称为声导杆(sonotrode))传递振动力施加搅动时，实现其的关键特征是(i)探头形状，(ii)施加于泡罩的探头压力，(iii)探头振动频率，(iv)探头振动振幅，和(v)能量爆发的持续时间，在一个优选的实施方式中，搅动包括使用振动装置施加振动力，其中不在粉末与容器接触点处直接对该容器施加振动力.优选在粉末测量步驟之后搅动粉末，所述粉末测量步骤通常由泡革或胶囊填充机器来实施.以声处理(sonication)形式提供所述振动力，所述声处理形式包括声频扰动(acousticagitation)和超声搅动(ultrasoundagitation)(包括谐振频率匹配(resonantfrequencymatching))、摇动、冲击和撞击作用。在每种情形中，可将振动施加于密封容器的外部，并且将其传递至容納在容器内部的粉末压块，优选通过容器内的空气传递(至少部分振动将直接与粉末压块接触，而不是传递通过容器本体).可以使用已知的装置(means)集中或传递振动力，例如声透镜或传递介质，以改进与密封容器的接触，在一些实施方式中，用来施加振动力的工具可以是声透镜。在本发明的优选实施方式中，施加振动力的工具是声导杆。优选的搅动方法包括对容器中的粉末施加频率为低于约1兆赫的振动力，优选地，该频率为约1Hz至约500kHz、约1kHz至约250kllz、约10kHz至约100kHz、约15kHz至约50kHz或约20kHz至约40klJz。希望选择将完全破碎粉末压块以提供细碎的松散粉末，但是不会对粉末制刑产生有害影响的振动，所述有害影响例如在容器的内表面上引起不需要的粉末离析或粉末结块。基于粉末的性质、在容器填充过程中压块形成的性质和容器的性质，本领域技术人员不困难地确定合适的频率以便破碎粉末压块而不会对粉末产生有害影响.在一个实施方式中，可通过使被填充的容器与超声探头(例如在约10kHz至约40kHz的频率范围下运行的探头)接触来提供所迷挽动。振动力的振动振幅也是一个关键因素.已发现对容器施加具有特定振幅的振动力改进了粉末压块的破碎且能够有助于随后的容器排空。优选地，振动力的振幅应为约10%至约100%，更优选为约50%至约100%.特别优选的振幅为约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%或约90%至约100%。基于粉末的性质、在容器填充过程中形成的压块的性质和容器的性质，本领域技术人员不困难地确定合适的振幅以破碎粉末压块.已发现，施加于容器的振动力的压力是实现有效破碎粉末压块和改进驱动DPI时的容器排空的一个重要因素，优选的压力包括约0.1巴至约1.5巴、约0.2巴至约1.2巴，最优选为约0.2巴至约0，6巴.压力参数的值取决于其在密封环境的应用。最后，已发现，施加于容器上的振动力的持续时间也是实现粉末压块的有效破碎和改进容器排空的一个重要因素.优选地，应持续约0.01秒至IO秒施加振动力。施加振动力需要持续足够长时间以允许压实粉末完全破碎或解聚集，但是不能太长以至于对粉末产生任何有害影响，例如引起有序混合物离析。优选地，持续施加振动力约0.025至约1秒.依照其它的参数，可能需要调整该持续时间，例如，较低频率的振动力可能需要施加更长时间以便产生期望的效果。无需进行创造性劳动或过度试验，本领域技术人员容易地确立最佳持续时间.在本发明的一些实施方式中，对着容器安置的振动装置的振动表面产生空腔，其为在表面之间的空间.该空腔优选为密封的，且最优选地，形成空气密封.振动力引起空腔内的空气振动并且将该振动传递到容器内的空气中。在本发明的特别优选的实施方式中，振动力由具有凹陷表面(例如凹形振动表面)的探头提供.由探头产生的振动力引起空气在由该凹陷表面形成的探头的空腔内振动.探头一经与容器(例如泡罩)的密封表面接触，产生密封空气实体(entity),该临时密封单元内的空气能够随着声导杆的每次振动而膨胀和收缩.探头空腔内空气的这些膨胀和收缩随后通过泡軍的盖子被转移到泡罩内含物(即空气和粉末)中.假如供给泡罩足够的柔性，则在密封泡革单元内产生同步的空气膨胀-收缩.本发明与现有技术所述方法的差别在于并非利用简单的振动来摇动泡罩和粉本以试图使粉末压块解聚集，泡革中的空气也与粉末压块内的空气共享，并且泡罩内的任何膨胀和收缩将影响粉末塞形物中的空气。贯穿泡罩内含9物回响的最初的膨胀-收缩顺序最初导致较小的空气运动，但是贯穿粉末塞形物实体的同步振动以最小的能量输入产生指数效应.参考图1至16，仅通过举例的方式，现对振动装置以及容器和/或粉末的具体布置(arrangement)作进一步描述，其中图l是未密封容器内的标准粉末塞形物的照片；图2是在DPI中使用的标准泡罩的示意图3是包括振动表面的振动装置的部分示意图4是成形或定制的振动装置的振动表面的示意困5至8是各种不同布置的示意图，藉此声导杆可以施加于泡罩以便搅动容纳在该泡軍内的粉末。图9是在本发明中有用的不同形状声导杆的示意图IO是在使用根据本发明的方法处理后的包含粉末剂量的泡罩的照片；和图11至16是示出实施例1至6中所述的试验结果的图示。用于DPI中的常规泡罩示意于图2中.泡軍1包含杯形本体2，其中可以容纳某一剂量的粉末。该杯形体的开口端被箔盖3或盖子密封，荡盖3或盖子围绕侧翼区域4密封至该杯形本体。典型地，为了搅动泡軍内含物，而将振动装置10(例如如图3所示的声导杆)施加于泡軍l时，与泡罩接触的振动装置的表面11是平坦的，如图3a所示.在本发明的实施方式中，优选形成，当振动表面与容器接触时使该表面成形，以便形成空腔.振动装置的这类凹陷表面的可能形状的一些实例示于图3b、3c、4a和4b中，其中优选图4a和b所示的成形表面12.施加振动力的方向由箭头V表示。图5示出可如何常规使用图4a所示的成形振动表面'安置振动装置，以便搅动容器及其内含物。放置振动表面，使之与泡罩的底部直接接触，当泡罩含有某一剂量的粉末(例如粉末塞形物形式)时，粉末将与泡罩的底部接触并因此将与部分泡罩壁相接触，该部分泡罩壁与振动装置相接触。在这些情况下，振动力穿过泡軍本体的壁，并直接到达粉末.实践中，已发现，对粉末的这种"直接"施加振动力可产生负面影响，例如，已发现这导致了剧烈的和很大程度上不受控的粉木搅动。其严重的后果是粉末可能涂覆在泡罩的内表面上或在泡罩的内表面上成块。当通过DPI分配该粉末剂量时，这可对粉末的抽出产生有害的影响.另一种可能的有害影响是粉末的离析，因为振动可使粉末组成的有序混合物破裂，所述粉末包含不同尺寸的颗粒，例如药物活性物质细粒和惰性赋形剂材料的较大载体颗粒.这可对活性剂向肺的递送产生灾难性的影响.另外一个缺点是此种振动力的施加可削弱或破坏泡軍.图6所示的布置使容器本体与振动表面之间较少接触，因此它较少具有结合图5所示布置所讨论的缺点。然而，由于振动表面与泡罩本体壁的一部分直接接触，粉末也可能与泡罩本体壁部分接触，因此将产生一些经过容器壁的直接搅动.该直接搅动由探头与接触粉末压块的容器部分之间的接触产生，其将导致较小的和不一致的粉末解聚集。现有技术未认识到根据本发明的各方面(其优选的实例在图8中阐明)的具体布置对实现最佳性能的重要性，和/或未能意识到该构造如何向粉末施加完全不同类型的搅动，其导致粉末压块的解聚集更受控制，其同样可以避免与现有技术中使用的剧烈的和不可控制的振动相关的不良影响.具有与泡罩盖直接接触放置的平坦接触表面的声导杆(如图7所示)的使用，将振动能量赋予泡罩及其内含物，但不是以最有效的方式赋予。观察到粉末解聚集，但代价经常是损害泡軍密封完整性以及不必要地延长声处理的持续时间。如图7中所概述的布置较不耐受"极限"参数，如果超过频率或能量持续时间，箔片密封易于裂开并且塑料泡軍壁易于容易熔化。在图7中描述的声处理布置看来是合理的；但是声处理组装体(sonicationassembly)不是最理想的，因为热能的错用会损害泡罩密封完整性.来自声导杆平坦表面的能量遇到泡罩的平坦表面，在箔片和密封上施与高的局部振动能量，常规的泡罩材料未经设计成承受此种高的局部振动能量.在图8中概述的布置的优点是能量不被集中在泡罩箔片上，而是利用泡罩箔片将压力波经由包含在密封泡罩中的空气传递到粉末塞形物的空气中.已发现，如图7所说明的，将振动装置的平坦表面应用于泡罩的上部平坦表面不能提供最佳的泡罩排空.在这种布置中，能量源和粉末极为接近，随着过量能量和热量的产生，这种定位导致了粉末结块/融化。这种布置依靠探头赋予泡軍壁能量，然后该泡罩壁又将能量赋予粉末，在可以施加能量之前，该布置中的泡革需要保护.保护设备将因此吸收一部分施加给泡罩的能量，从而致使该过程效率较低，并因此需要自所述探头输入更多的能量，上文及图7描述了这种复杂情况，这过程最终导致粉末解聚集不良.但是令人惊讶地，通过如图8所示的布置可实现对粉末压块破碎的最大改进和随后改进的泡軍排空。安置振动装置IO的凹进的、杯形表面12，以使其与泡罩1的箔盖3而不是该泡罩的杯形本体2相接触。优选地，振动装置的杯形部分与泡軍或胶嚢的杯形部分基本对准，如图8所图示，该发现与本领域目前的教导相反，其建议使用传递介质来改进容器与振动装置之间的接触。在一个实施方式中，容器的杯形部分仅被支撑而没有振动。在本发明特别优选的实施方式中，当振动表面接触容器时，在至少部分振动表面与容器表面之间存在间隙.该间隙可描述为空腔并且该空腔优选为密封的，也就是说，在振动表面与容器之间没有间隙围绕.在一个实施方式中，通过振动装置的振动表面为凹形来实现该布置.还发现，振动装置中凹形振动表面或杯形凹入的深度能够影响粉末压块的解聚集和随后的泡軍或胶囊的排空(见图9),特别地，在振动装置表面的杯形凹陷与泡軍杯的深度之间的比率似乎是重要的，因为这为振动泡罩内的空气提供了更大的便利。在一些实施方式中，振动装置中凹陷的深度(如图9中的A所示)比泡罩或胶嚢的深度(图9中的B)大0.01%至99%,比泡罩或胶囊的深度大0.1%至90%、1至80%、5%至50%或10%至20。/o。使用在施加于容器时产生空腔的振动装置而引起的粉末压块破碎的改进和随后容器排空的改进，可以通过其中空腔具有特定体积的布置来改进，优选地，该体积相当于泡革体积的至少0.1%.这可再次由振动表面距离粉末远侧放置所导致的粉末结块的减少而产生。此外，在振动装置的振动表面与泡罩或胶嚢表面之间的袋中的空气的压缩和稀疏化也可以有助于改善排空，所述袋的体积由凹陷的深度决定。在施加振动力期间，用于固定泡軍或胶囊的装置，也是在驱动吸入器时实现最佳容器排空的因素.在优选的实施方式中，容器的杯形部分位于类似形状的(即杯形的)支架(holder)中，振动装置随后可以施放于容器的对面.据认为，作为容器与容器之间接触表面积的结果，这种布置(图5)导致振动能量遍及容器分配.在优选的实施方式(如图8所示)中，容器的杯形部分应该由类似形状的支架支撑，因为这提供对泡罩的支撑。如果支架不是声导杆，在支架与容器之间的完全接触将耗散能量。排空的改进。特别地，可以通过验证将振动能量指引或集中到容器的一个或多个点上的支架来实现改进效果。例如，泡軍或胶嚢的杯形部分可以被支撑在包含三个尖头的支架中。这明显地减少了支架与容器之间的接触面积。上面讨论的每个参数，也就是容器的布置、振动装置和固定器、或由振动装置产生的振动力的性质都对最优化效果有影响.这些参数应该用来提供粉末压块的完全破碎，提供细碎的松散粉末，但是不应该对粉末制剂造成有害影响，例如引起不需要的粉末离析.尤其是基于下面阐述的优选的实施方式，无需进行创造性劳动，且无需进行过度的试验，本领域技术人员可以确定理想的参数组合。本领域技术人员将认识到，关于上面讨论的每个参数，粉末的性质、在容器填充过程中所形成的压块的性质和容器本身的性质都可以影响对每个参数所选择的值.例如，一些粉末制剂可以含有添加材料以减少相邻颗粒的粘结和/或粘附.包括添加材料可意味着选择的参数可能需要不同于那些用于不含添加材料的粉末的参数。在本发明的某些实施方式中，针对两个或多个上面详述的参数，选择容器、振动装置和固定器的特定布置和/或优选范围内的特定值，以便改进随后的泡罩排空。在优选的实施方式中，针对上面详述的所有参数，选择容器、振动装置和固定器的特定布置以及优选范围内的特定值.在本发明优选的实施方式中，将振动力施加给泡罩或胶囊的压力为约0.2巴至约0.6巴；振动频率为约20kHz至约35kHz;振幅为约50%至约100%;和/或振动装置的应用持续时间为约0.01秒至约1秒。粉末塞形物的形状似乎也对解聚集方法具有影响。从下面的实施例列举的实验数据看来，相对于"正常的"塞形物，伸长的或"香肠形的"颗粒被更有效地分配，其例子示于困1.蛄果是，在一个实施方式中，该方法涉及伸长的粉末颗粒、塞形物或压块的搅动.这些伸长的压块的表面积与体积之比比标准压块的更13大.它们也优选具有大于1:1的纵横比，优选大于4:3或大于2:1,当压块的形状是圆柱形时，其长度与直径的比例为大于l:l,优选大于4:3、大于2:1或大于3:1,粉末的另一个方面是，压实的计量粉末的空气含量，与具有略高空气含量的粉末相比，密实的低空气含量粉末不具有相同的压缩和稀薄化能力.高度压实的粉末具有非常紧密的颗粒、相邻颗粒间较大表面接触、最小的空气间隙和高度的颗粒间粘合力和粘结力.相反，相邻颗粒间表现出较小表面接触的颗粒的粉末将因此具有更大的空气空间，其可以被用于压实稀薄循环(compressionrarefactioncycles).自然地，密实的塞形物将需要更大的声处理暴露，以产生更大的空气间隙，从而产生适合于预期药物递送的解聚集粉末。在优选的实施方式中，搅动粉末的步骤在容器经机器填充后立即开始，优选地，振动装置提供有作为用于填充容器的机器的一部分的振动装置。在可选的实施方式中，DPI中提供有振动装置，以便在分配用以向患者肺部递送的粉末之前立即搅动粉末，一经起动或驱动DPI就可进行搅动，根据本发明的第三方面，提供容器(例如泡軍和胶嚢)，其已被填充并利用根据本发明第一和第二方面的方法处理过。根据本发明的第四方面，提供干粉吸入器装置，其包括容器，如根据本发明第三方面的泡革或胶嚢。本文所述的发明适用于粉末填充的容器，例如泡罩和胶囊，所述容器用于主动型千粉吸入器装置，例如Aspirair(VecturaLhnited)和Kxubera(NektarTherapeutics),以及用于被动型装置，例如Diskus((;laxo)和GyroHaler(VecturaLimited)。根据本发明的第五方面，提供容器填充设备，其测量干粉的剂量并把这些干粉放置入容器中，随后根据本发明的第一和第二方面，搅动该粉末填充的容器。自然地，根据本发明的第一和第二方面，可以同时搅动多个泡罩。因此，搅动方法可以形成制备填充容器的生产线的一部分。实施例1:通过桌面填充器(table-topfiller)填充的泡罩的超声处理通过将氯米帕明和硬脂酸镁共微粉化在一起，制备两种包含微粉化氯米帕明和硬脂酸镁的干粉制剂。这些粉末包含2%或5%的硬脂酸镁。随后使用Harro-Hoffliger(HH)桌面机械填充器将该粉末填充进箔泡罩，该桌面机械填充器将粉末计量为塞状形式.经验表明，当通过该方法填充的泡罩从Aspirair装置中发射(fired)出来时，出现排空不一致.出现该类问题似乎是由于存在这些粘结粉末的大结块以及未能实现在发射时使泡罩内部的塞形物足够破碎.因此，我们试图使用HielscherVialTweeterUIS250L将超声波能量施加到密封于被填充的泡罩内的粉末中.该装置施加24kHZ的超声波能量，并且以该装置的最大振幅施加能量。以平坦的泡軍顶部表面倒置在振动元件上的方式定位填充的泡革，这使得塞形物直接置于该元件之上'在本实验中施加超声处理30秒。图2示出超声处理容纳塞形物的泡罩30秒的效果。粉末被破碎并且为细碎的松散粉末形式，塞形物典型为3mg填充重量。按如下评价来自该填充器的两种类型的塞形物的形状规则的塞形物形状和较长的"香肠"形状.同样，为形成塞形物而施加的真空从5psi到10psi不等，其中较高的值预期形成较压实的塞形物.从Aspirair装置中发射超声处理的泡軍，并且测量排空质量的百分比.对经填充的泡罩进行超声处理时，当填充真空较低时，以及当塞形物形状被拉长时，列于下表1中的结果始终显示较好的泡罩排空。图11是显示上面讨论的超声处理试验结果的图表，表1超声处理试验<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在以下实施例(实施例2-6)中，使用下列设备和制剂进行实验设备详情供应商TelsonicUltrasonics(Poole，UK)超声波焊接机型号USP-750-4输出最大1000W频率30/36kHz控制装置型号MPS-4basic35kHz发生器型号SG351020kHz发生器型号DHG20110声导杆(sonotrode)详情:由TelsonicUKLtd(Poole,l)K)定制,35kHz和20kHz。泡軍支架定制的Belco密封机用底部工具(序列号3),由Bowtech，Cambridge制造，所形成的泡罩搁置在该工具上表面上的杯形容器中。泡罩详情使用Belco泡罩密封机，冷成形的泡革底部与盖密封泡軍基底材料铝-聚氯乙烯层压箔COS—VEC—017(Alcan)泡罩盖材料铝-聚氯乙烯层压箔COS_VEC_004(Alcan)制剂l详情盐酸氯米帕明97.5%w/w;硬脂酸镁2.5"/ow/w使用HosokawaAS50将物料共喷射(co-jet)粉碎使用15.1mm3转鼓的桌面填充机(TableTopFiller)(HarroHofliger,Germany)填充的泡罩.制剂2详情盐酸阿朴吗啡90%w/w;硬脂酸镁10。/。w/wAPI的粒度=D501.96,(MalvernMastersizer)使用HosokawaAS50将物料共喷射粉碎使用15.1mm3转鼓的桌面填充机(HarroHofliger，Germany)填充的泡罩.实施例2表2.1中提供的数据显示声导杆频率(kHz)对泡罩和塞形物形状的影响，由用于制剂1的。/o泡罩排空表示(平均值士s.d.n=10).16表2.1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>这些结果列在困13中所示的图表中。实施例4表4.1中的数据显示声导杆振幅和塞形物形状的影响，由用于制剂1的％泡罩排空表示(平均值is.d.n=10)。表4.1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>这些结果列在图14中所示的图表中.实施例5表5.1中的数据显示振动的持续时间(s)和塞形物形状的影响，由用于制剂1的％泡罩排空表示(平均值±s.d.n-10)。表5.1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>这些结果列在图15中所示的图表中。实施例6表6.1中的数据显示声处理对制剂2的影响，由作为填充重量百分比的发射重量(shotweight)来表示。表6.1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>这些结果列在图16中所示的图表中。实施例7分析安德森级联撞击器数据，以测试根据本发明进行搅动的粉末的可吸入性质.显示搅动(声处理)对细粒剂量(<5nm)和细粒分数(FPF)影响的结果示于下表7.1中.表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*n=l泡罩声处理参数可以变化，在各种情况下，脉沖持续时间从0.1秒到l秒不等，压力从0.4巴到1巴不等，振幅从50%到100%不等。所迷制剂是30%盐酸阿朴吗啡、70Vo千粉吸入用乳糖(Respitose);使用16.695mm3转鼓对泡罩进行桌面填充。除了以上所讨论的搅动，可通过对干粉制剂本身所进行的改良进一步协助对填充容器时形成的粉末压块进行破碎，根据本发明的一个实施方式，已发现在机械填充之前筛分粉末是有利的.优选地，该筛分与泡革或胶囊中的粉末的搅动相结合，以使压实粉末破碎，如上面所迷，可通过使粉末过歸(优选尺寸范围为50至1，000fim的筛)来进行筛分。或者，可使粉末通过CoMiIl(得自Quadro),在一个实施方式中，通过在填充之前引入造粒步骤以形成小的亚稳颗粒(metastablepellets)可帮助破碎压实粉末.由于该颗粒必须经受得住填充处理，因此其稳定性或强度是一个问题，然而，为减少形成稳定压块的可能性，单个颗粒抵抗与相邻的颗粒形成牢固的粘结也是重要的。可以用各种方法来形成亚稳颗粒，所述方法包括粒化、共碾磨、挤出、滚转。所述加工可以在辅助该加工的挥发性添加剂的存在下进行，或其可以是干法加工。当与本文描述的搅动结合使用时，小的亚稳颗粒的形成是特别有利的。在本发明另一实施方式中，可以通过在干粉制剂中包括添加材料来减少压实粉末的形成，所述添加材料减小相邻颗粒的粘结(cohesion)和/或粘附(adhesion).含有此类添加材料的粉末颗粒的包衣(其也可称为力控制剂(forcecontrolagent)或FCA)并不必然防止粉末颗粒结块或压实粉末的形成.但是，它的确降低颗粒间的粘结力，从而降低结块和压块的稳定性以致使它们更容易被破坏，例如通过上面提及的搅动步骤.国际专利公布第W()02/43701号中详细讨论了合适的添加材料，这些材料包括防粘剂或抗摩擦剂，其包括氨基酸(例如亮氨酸)、磷脂(例如卵磷脂)和金属硬脂酸盐(如硬脂酸镁)。确保所形成的粉末压块较不稳定且较容易被破坏的其它途径包括，例如，使用具有受控颗粒形状的粉末颗粒，添加大颗粒(优选惰性栽体颗粒)以帮助粉末流化，或者引入可以在填充之后被搅动的磁性粒子。上面描述的干粉制剂的改良甚至可以足够有效地确保在驱动吸入器装置时，在容器(例如泡罩或胶嚢)内产生的湍流足以破坏粉末的结块或压实，而不需要任何额外的搅动，例如上面描述的搅动.或者，在制造、包装、运输和使用过程中，不可避免的容器摇动可足以破坏具有上述改良的压实粉末.权利要求1.搅动一个测量剂量干粉制剂，以使任何压实粉末破碎的方法，其中所述粉末为可吸入形式。2.根据权利要求1所述的方法，其中破碎压实粉末的步骤包括用足以破碎所述压实粉末的力搅动粉末。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述力是振动力。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中一旦已将所述粉末置入容器中，优选一旦已将所述容器密封，施加所述力.5.搅动密封容器中的一个测量剂量干粉制剂的方法，所述方法包括对所述密封容器中的粉末间接施加振动力.6.根据权利要求5所述的方法，其中通过所述容器中的空气将所述振动力施加于粉末。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中优选对容器的柔性壁施加所述振动力，以使传递通过容器本体的振动力达到最小。8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动不包括在粉末与容器接触点处直接对该容器施加振动力。9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中在粉末测量步骤之后搅动所述粉末。10.根据前述权利要求任一项所迷的方法，其中以声处理形式提供所述振动力，所述声处理形式包括声频扰动和超声搅动(包括谐振频率匹配)、摇动、冲击和撞击作用，11，根据前迷权利要求任一项所述的方法，其中所述使用诸如声透镜或传递介质的装置传递或集中振动力，以改进与所述容器的接触。12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中通过声导杆施加振动力。13.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动包括对所述容器中的粉末施加频率为低于约1兆赫的振动力.14.根据权利要求13所述的方法，其中所述频率为约1Hz至约500kHz、约1kHz至约250kHz、约10kHz至约100kHz、约15kHz至约50kHz或约20kHz至约40kHz。15.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中可通过使填充有粉末的容器与超声探头接触来提供所述搅动，其中探头优选在约10kHz至约40kHz的频率范围下运行。16.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动包括以约10%至约100%、约50%至约100%、约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%或约卯％至约100%的振动振幅对容器中的粉末施加振动力.17.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动包括以约0.1巴至约1.5巴、约0.2巴至约1.2巴或约0.2巴至约0.6巴的压力对容器施加振动力，18.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动包括在约0.025至约l秒的持续时间内施加振动力。19.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述搅动包括施加振动力，并且通过具有振动表面的振动装置产生该振动力，所述振动装置接触容器时，在所述振动表面与容器表面之间产生空腔。20.根据权利要求19所述的方法，其中密封所述空腔以产生密封的空气实体.21.根据权利要求19或20所述的方法，其中与所述振动装置接触的容器壁将空腔内产生的振动传递至容器内的空气。22.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述容器是泡罩。23.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中在搅动步骤之前对所述粉末进行造粒，以形成小的亚稳颗粒。24.根据前述权利要求任一项所述的方法，其进一步包括形成小的亚稳粉末颗粒的造粒步骤。25.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述干粉制剂包含减少粉末颗粒的粘结和/或粘附的添加材料，26.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中干粉组合物包含具有形成较不稳定且更易于破碎的压实粉末的尺寸和/或形状的颗粒。27.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述干粉组合物包含形状伸长的压块或塞形物.28.基本如本文所述的方法.29.用于干粉吸入器装置的泡罩或胶囊，已使用前述权利要求任一项所述的方法使其填充有一个剂量的干粉制剂。30.干粉吸入器装置，其包括权利要求29所述的泡罩或胶嚢，31.容器填充设备，其包括振动装置，以便实施权利要求1至28任一项所述方法，32.根据权利要求31所述的设备，其中所述设备测量干粉的剂量并将这些干粉置于容器中，随后搅动填充有粉末的容器。全文摘要本发明涉及干粉制剂的处理，量出其剂量并置于诸如泡罩或胶囊等容器中，以通过干粉吸入器装置(DPI)分配。特别地，本发明涉及搅动一个剂量的干粉制剂以确保使任何压实粉末破碎的方法。从容器中抽出松散的粉末比抽出压实的粉末更容易，因此确保容器中的粉末未被压实进而导致对患者肺部施用粉末制剂方面的改进。文档编号A61M15/00GK101454039SQ200780019049公开日2009年6月10日申请日期2007年3月22日优先权日2006年3月22日发明者D·莫顿,Y·卡姆拉申请人:维克特拉有限公司