专利名称：：包含褪黑激素组分和ω-3-脂肪酸组分的组合物和试剂盒的制作方法
技术领域：
：本发明涉及组合物和试剂盒，其中每种组合物包含褪黑激素组分、co-3-脂肪酸组分或这二者，并且其中每个试剂盒包括纟逸黑激素组分和co-3-脂肪酸组分。所述组合物和试剂盒用于恢复性睡眠功能和改善皮肤。
背景技术：
：睡眠的一种功能是维护、恢复和修复身体。睡眠一般特征在于在肌肉、骨骼、结締组织、皮肤和包括大脑的主要器官中的合成代谢活性(包括构建和重塑)。这些活性的一个结果是包括身心能力如持久力、精力和头脑机敏性的功能恢复。可商购获得能够用于诱导和改善睡眠的持续时间和质量的补充品、食物、药品和其它产品。实例是补充品如褪黑激素、缬草和蛇麻子、非处方药如苯海拉明和多西拉敏，和处方药如AMBIE^和1^貼3丁人@。然而，这些产品不能提供除诱导和改善睡眠以外的任何附加有益效果和衍生自此类诱导和改善的间接有益效果。当身体易受构建和重塑活性的影响时，利用睡眠循环更直接地产生这些有益效果将是有益的，以便获得所述有益效果，并且其程度甚至大于以其它方式获得的有益效果。发明概述本发明涉及用于恢复性睡眠功能和皮肤有益效果的組合物和试剂盒。具体地讲，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含(a)褪黑激素组分，和(b)co-3-脂肪酸组分。本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括(a)包含褪黑激素组分的组合物，和(b)包含oo-3-脂肪酸组分的组合物。本发明还涉及使用所述组合物和试剂盒的方法。发明详述本发明涉及褪黑激素组分和CO-3-脂肪酸组分的组合，无论此类组分在试剂盒中是组合成单一组合物还是组合成离散组合物。所述组合物和试剂盒及其使用方法可用于更直接诱导恢复睡眠有益效果，尤其在皮肤整体健康改善方面。贯穿此公开列举了包括例如出版物和专利的多种文献。所有这些文献均以引用方式并入。包含各种成分的产品或组分的商品名可在本文中作为参考。本文的发明者不旨在受限于某一商品名的物质。在本发明的说明书中公开了多种实施方案或个别特征。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。本文的组合物可包括/包含本文中所述的任何要素，或基本上由或由本文所述任何要素组成。虽然举例说明和描述了本发明的多种实施方案和个别特征，但在不背离本发明的实质和范围的情况下，可对其进行多种其它改变和变型。还显而易见的是，前述公开中提出的实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。至于定量给药的选择，剂量是基于典型的人受试者(例如65kg的受试者)。其中本组合物用于其它哺乳动物或各种人受试者时可能需要调整剂量。基于受试者需要的剂量调整完全在普通技术人员的技能之内。因此应该理解这些剂量范围仅用于示例的目的，可根据各种因素调节每日给药。欲给药化合物的具体剂量和治疗的持续时间是相互关联的。剂量和治疗方案还取决于如下因素所用的具体化合物、治疗的适应症、化合物的功效、受试者的个体特质(比如，例如受试者的体重、年龄、性別和体格状况)、对治疗方案的顺应性。本发明涉及组合物和试剂盒，其中每种组合物包含褪黑激素组分、co-3-脂肪酸组分或这二者，并且其中每种试剂盒包括^l黑激素组分和CO-3-脂肪酸组分。所述组合物和试剂盒用于恢复性睡眠功能和改善皮肤。如下描述褪黑激素组分和co-3-脂肪酸组分。这些化合物可以一起用于组合物中，或可以单独组合物的形式提供来作为试剂盒的一部分。具体地讲，在实施方案中其中这些化合物的每一个都存在于一种组合物中，这可以提供定量给药的便利性，同时其中这些化合物的每一个都存在于单独的组合物中作为试剂盒的一部分，这可以提供便利性还有定量给药的灵活性。例如，试剂盒的使用者在任何指定时日中可能仅需要褪黑激素组分和co-3-脂肪酸组分中的一种，因此可避免给药期间不必要化合物的过量给药。如下描述褪黑激素组分和co-3-脂肪酸组分。此外，提供任选剂量指导，以及任选助剂和药剂形式。褪黑激素组分本试剂盒和组合物包含褪黑激素组分。如本文所用，所述褪黑激素组分包含褪黑激素、褪黑激素前体、褪黑激素激动剂，和提升内生褪黑激素含量的化合物，以及它们的混合物。参见例如美国专利公布2004/0044064。褪黑激素组分，包括褪黑激素是可商购获得的。褪黑激素前体、褪黑激素激动剂，和模拟褪黑激素活性的此类其它化合物的非限制性实例包括N-乙酰基-5-羟色胺。例如，除了分别降低和提高内生褪黑激素含量的药物(褪黑激素阻断剂或褪黑激素刺激剂)和干预因素(如暴露于光或黑暗)之外，这些化合物还可以包括在褪黑激素受体处与褪黑激素竟争的化合物和刺激褪黑激素受体具有与褪黑激素相反效果的化合物(褪黑激素反向激动剂)。在本文一个实施方案中，所述褪黑激素组分是褪黑激素。在本文一个实施方案中，包含褪黑激素组分的组合物包含剂量为约0.Olmg至约100mg的褪黑激素组分，或约0.lmg至约10mg的褪黑激素组分，或约0,lmg至约lmg的褪黑激素组分。普通技术人员可调整剂量，以在内生褪黑激素产生的昼夜节律阶段实现期望的改变。由于褪黑激素组分、尤其是褪黑激素可以穿透几乎全部组织被吸收，因此可能存在许多给药途径。这些给药途径包括但不限于黏膜下层、舌下、鼻内给药、眼陷凹、直肠给药、透皮、颊面、静脉注射、月几内注射，和给药的皮下注射途径。多种给药方式是可用的，包括但不限于胶嚢、片剂、栓剂或能够包含和分配褪黑激素的任何贮存物。在本文一个优选的实施方案中，包含所述褪黑激素组分的组合物是通过口服给药的。通常，包含褪黑激素组分的组合物以一种与期望的睡眠启动相称的方式给药。在一个实施方案中，包含褪黑激素组分的组合物在期望的睡眠时间1小时内，期望的睡眠时间至少约1小时内，期望的睡眠时间之前至少约4小时，或期望的睡眠时间之前至少约8小时给药。以持续或延时释放形式的组合物通常可以在期望的睡眠时间之前至少约4小时或至少约8小时给药。在一个实施方案中，给药优选地遵循以下文献中提出的说明美国专利5,242,941、5,420,152、5,591,768、5,707,652、5,716,978、6,069,164、6,423,738、6,638,963,和6,794,407;以及美国专利公布2004/0044064和2003/0008912。w-3-脂肪酸组分如本领域所熟知，co-3-脂肪酸是具有oo-3-双^l的那些脂肪酸物质，其中当从链的co(末梢)碳原子数起时，碳链中的第一双键位于脂肪酸链的第三和第四个碳原子之间。co-3-脂肪酸是抗炎化合物，其可用作花生四烯酸级联反应的竟争性抑制物。所述o)-3-脂肪酸是前列腺素合成的前体，在哺乳动物体内所述前列腺素用于控制炎症。参见例如1998年12月1日公布的Burger的美国专利5,843,919。本文任选利用的co-3-脂肪酸可以是任何w-3-脂肪酸或w-3-脂肪酸的组合。适用于本文的co-3-脂肪酸的非限制性实施例包括二十碳五烯酸(也称为EPA)、二十二碳六烯酸(也称为DHA)以及它们的混合物。co-3-脂肪酸源自于海洋(鱼类)资源，包括鲱鱼(一种青鱼样的鱼)，因而可以此类来源形式递送。co-3-脂肪酸源的非限制性实例包括可从OmegaProtein,Inc.(Houston,TX)商购获得的0MEGAPURE。本文也考虑到了脂肪酸的所有形式。例如，DHA常常以甘油三酯形式提供。同7样的，其中提到了一种具体的脂肪酸(例如"DHA"),这种脂肪酸包括脂肪酸的游离形式以及其它形式，例如天然存在的甘油三酯或其它形式。为方便起见，利用术语DHA、EPA或其它的具体术语，这将被本领域通常理解为包括这些术语所代表的物质的所有形式。任选地，可经由乳液和/或胶嚢包封物，将co-3-脂肪酸以及本文所述的所有其它油溶性组分加入到本发明组合物中。此外，在基本干燥的组合物中，可根据通常所知的技术将co-3-脂肪酸喷雾干燥。在一个实施方案中，包含w-3-脂肪酸组分的组合物可包含约10mg至约5000mg,或约100mg至约2500mg，或约500mg至约1500mg的co-3-脂肪酸组分。本发明的试剂盒在本文的一个实施方案中，所述试剂盒包括包含褪黑激素组分的组合物和包含w-3-脂肪酸组分的组合物。在该实施方案中，所述试剂盒包括至少两种散装的组合物，即至少两种具有不同组成的组合物。在该实施方案中，所述试剂盒对于与所述组合物的定量给药时间相关的不同需求而言是尤其有利的。例如，在与哺乳动物期望的睡眠时间相关的时间给药包含褪黑激素组分的组合物是有利的，例如在期望的睡眠时间之前约1小时内，至少约1小时，至少约4小时或至少约8小时内。此类给药时间可以取决于多种因素，如是否将组合物配制成一种直接的、持续的或延时的释放制剂，或取决于哺乳动物的具体修复睡眠需求。另一方面，包含co-3-脂肪酸组分的组合物的给药时间不是同样重要，因此，此组合物可以，例如，在哺乳动物方便的任何时候给药。当然，本发明完全设想的是这些组合物都同时给药，这样尤其可以对哺乳动物方便，但是试剂盒使灵活性变得容易因而更大机会地获得对治疗方案的增强顺应性。本文的试剂盒可以用任何方式包装，如最终对于哺乳动物方便的任何方式。例如，所述试剂盒可提供多个泡罩包装，其中每个泡罩包装包含曰剂量的包含褪黑激素组分的组合物和包含w-3-脂肪酸组分的组合物。在该实例中，组合物可以被配制成胶嚢或片剂，并且每个泡罩包装可以包括一种或多种每个类型的组合物，这取决于日剂量的频率。可以提供每周一次、每月一次，或其它类型的提供多种剂量散装的组合物的试剂盒。8使用方法
技术领域：
：本发明的方法包括使哺乳动物、优选人类口服(即通过咽下)本发明的组合物，以提供多种健康有益效果，包括诱导恢复性睡眠功能、改善皮肤、以及它们的组合。本发明的组合物最优选地由消费者来摄取，所述消费者主要期望恢复性睡眠功能，并且还期望以改善皮肤，同时利用休息睡眠期间哺乳动物身体的恢复性行为来补充此有益效果。也可摄入本发明的组合物作为正常饮食需要的补充品。给药频率不受限制，然而此类给药通常至少一周一次，更优选地至少一周3次，最优选地至少每日一次。需要恢复性睡眠功能的程度可以指导至少包含褪黑激素组分的组合物的给药。如本文所用，"恢复性睡眠功能"涉及緩和任何昼夜节律相移效果、时差、冬季抑郁、与改变工作有关的去同步性、睡眠相紊乱，和其它睡眠紊乱、改善睡眠质量、改善睡眠持续时间以及它们的组合。皮肤的改善包括但不限于预防、延迟和/或治疗不均匀的皮肤色调，减少哺乳动物皮肤中的毛孔尺寸，调节油性/油亮的哺乳动物皮肤外观，使角质组织增厚(即构建皮肤的表皮和/或真皮和/或皮下层，并且在适宜的情况下，构建指/趾曱和毛干的角质层)、预防、延迟和/或治疗不均匀的皮肤色调，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤萎缩，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤瘙痒，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤灰黄，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤松垂，预防、延迟和/或治疗哺乳动物皮肤细紋和皱紋，预防、延迟和/或治疗皮肤干燥(即粗糙、剥落、片状剥落)等。如本文所用，与哺乳动物(优选人类)相关的术语"口服"是指哺乳动物咽下或在指导下咽下(优选地为了提供一种或多种本文描述的健康有益效果的目的)一种或多种本发明的组合物。在一个实施方案中，组合物被配制成片剂、胶嚢、食物或饮料组合物。在其中哺乳动物在指导下咽下一种或多种所述组合物的情况下，此类指导可以是指示和/或告知使用者使用所述组合物可以和/或将提供一种或多种一般健康和/或一般生理有益效果的指导，所述有益效果包括但不限于恢复性睡眠功能、改善皮肤、以及它们的组合。例如，这种指导可以是口头指导(如通过来自例如医生、专业卫生人员、专业销售人员或组织和/或无线电或电视媒介(即，广9告)的口头指导)或书面指导(例如，通过来自例如医生或其它专业卫生人员的书面指示(如，处方)、专业销售人员或组织(如，通过例如销售宣传册、小册子或其它说明性附件)、书面媒体(如，因特网、电子邮件、或其它与计算机有关的媒体)、和/或与组合物有关的包装(如，包含组合物的包装上贴的标签)。本文所用的"书面的，，是指通过文字、图片、符号和/或其它可视的说明符。这样的指导不需要使用本文所用的实际文字，例如"睡眠，，、"修复性的，，、"改善，'、"皮肤，，、"人类，，或"哺乳动物"，而宁可说是使用传达相同或类似意思的文字、图片、符号等被考虑在本发明的范围内。由于褪黑激素表现出穿透几乎全部组织^C吸收，因此可能存在许多给药途径。这些给药途径包括但不限于黏膜下层、舌下、鼻内给药、眼陷凹、直肠给药、透皮、颊面、静脉注射、月几内注射，和给药的皮下注射途径。多种给药方式意指包括但不限于胶嚢、片剂、栓剂或能够包含和分配褪黑激素的任何贮存物是可用的。在本文的一个优选实施方案中，褪黑激素是口服的。本文的组合物可以是例如被配制成直接的或持续释放的制剂。在一个实施方案中，包含褪黑激素的组合物为直接释放形式。在另一个实施方案中，包含褪黑激素的组合物为持续释放的形式(如其中褪黑激素在设置时间内连续释放)。在另一个实施方案中，包含褪黑激素的组合物为延迟释放的形式(如其中褪黑激素在给药后在某一段时间释放)。在其中本发明作为试剂盒呈现的情况下，包含co-3-脂肪酸组分的组合物可被例如配制成立即释放组合物，甚至是在其中包含褪黑激素的组合物被配制成持续释放或延迟释放制剂的情况下。此外，本发明的方法涉及褪黑激素的剂量对哺乳动物给药的时间选择。如所描述的哺乳动物中褪黑激素的时间选择导致在哺乳动物的昼夜节律中具体的相移(相提前或相滞后)。实施例下述实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式来限制其范围。实施例1制备试剂盒，所述试剂盒包括预期使用七天的泡罩包装。所述泡罩包装包含七种含褪黑激素组分的组合物和七种含CO-3-脂肪酸组分的组合物。所有组合物为片剂形式。包含褪黑激素组分的组合物为持续释放的形式，并且包含指示量的以下成分<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在七天周期的每一天，需要恢复性睡眠功能并且具有干燥、粗糙或斑疤皮肤的个体摄取一片包含褪黑激素组分的组合物和一片包含co-3-脂肪酸组分的组合物。该个体在下午十一点(11:00PM)前约4小时咽下包含褪黑激素组分的组合物，这是该个体期望的特别睡眠时间。该个体在一天的任何方便时间摄取包含co-3-脂肪酸组分的组合物，这在整个给药方案中是灵活的。该个体获得附加试剂盒，并且在每天的不确定时间内服用所述组合物。实施例2如实例1中制备试剂盒，不同的是包含褪黑激素組分的组合物为延迟释放制剂。包含褪黑激素组分的组合物为片剂形式，其用曱基丙烯酸共聚物和二曱基石圭油混合物肠溶包衣。所述包衣具有以下近似配方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甲基丙烯酸共聚物99.85二曱基娃油0.15在七天周期的每一天，需要恢复性睡眠功能并且具有关节疼痛的个体摄取一片包含褪黑激素组分的组合物和一片包含co-3-脂肪酸组分的组合物。该个体在下午十一点前(11:00PM)约8小时咽下包含褪黑激素组分的组合物，这是该个体期望的睡眠时间。该个体在一天的任何方Y更时间摄取包含co-3-脂肪酸组分的组合物，这在整个给药方案中是灵活的。该个体获得附加试剂盒，并且在每天不确定的时间内服用所述组合物。本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲是指所引用的数值和围绕该数值的功能上等同的范围。例如，公开为"40mm"的量纲旨在表示"约40mm"。在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中以引用方式并入本文中。对于任何文件的引用不应当解释为承认其是有关本发明的现有技术。当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，权利要求书意欲包括在本发明范围内的所有这样的改变和变型。权利要求1.一种组合物，所述组合物包含(a)褪黑激素组分，和(b)ω-3-脂肪酸组分。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述褪黑激素组分为褪黑激素；其中所述(o-3-脂肪酸组分选自由下列组成的组DHA、EPA、以及它们的混合物；所述组合物包含0.Olmg至100mg的褪黑激素和包含10mg至5000mg的co-3-脂肪酸组分。3.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述co-3-脂肪酸组分为DHA。4.如前述任一项权利要求所述的组合物，所述组合物选自由下列组成的组片剂和胶嚢。5.一种试剂盒，所述试剂盒包括(a)包含褪黑激素组分的组合物，和(b)包含co-3-脂肪酸组分的组合物。6.如权利要求5所述的试剂盒，其中所述褪黑激素组分为褪黑激素；其中所述oo-3-脂肪酸组分选自由下列组成的组DHA、EPA、以及它们的混合物；其中包含所述褪黑激素组分的组合物包含0.Olmg至100mg的褪黑激素；并且包含所述co-3-脂肪酸组分的组合物包含10mg至5000mg的co-3-脂肪酸组分。7.如权利要求5或6中任一项所述的试剂盒，其中所述co-3-脂肪酸组分为DHA。8.如权利要求5、6或7中任一项所述的试剂盒，其中每种组合物独立地选自由下列组成的组片剂和胶嚢。9.一种方法，所述方法选自诱导恢复性睡眠功能、改善皮肤、以及它们的组合，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药如权利要求1所述的组合物。10.如权利要求9所述的方法，其中所述给药为口服。11.如权利要求9或10中任一项所述的方法，其中在所述哺乳动物的期望睡眠时间之前至少4小时，优选在所述哺乳动物的期望睡眠时间之前至少8小时给药所述组合物。12.如权利要求9、10或11中任一项所述的方法，其中所述组合物为持续释放形式。全文摘要本文公开了组合物和试剂盒，其中每种组合物包含褪黑激素组分、ω-3-脂肪酸组分或这二者，并且其中每个试剂盒包括褪黑激素组分和ω-3-脂肪酸组分。所述组合物和试剂盒用于恢复性睡眠功能和皮肤有益效果。本文还公开了使用所述组合物和试剂盒的方法。文档编号A61K31/232GK101460160SQ200780020792公开日2009年6月17日申请日期2007年6月22日优先权日2006年6月23日发明者埃米·维奥莱特·特雷霍,耶稣·维拉斯克斯,詹姆斯·帕特里克·埃贝尔申请人:宝洁公司