专利名称：：硅酸铝钙药物的制作方法
技术领域：
：本申请要求于2006年6月27日提交的名称为"硅酸铝钙药物"的美国临时专利申请No.60/816,827的优先权，该申请通过引用并入本文。在联邦资助研究下完成的发明的权利声明本发明的开发中没有使用联邦资助或基金。
背景技术：
：本发明总体涉及基于粘土的组合物以及用于预防和治疗腹泻的方法。更具体地，本发明涉及作为用于治疗腹泻(可能与受试者中化疗剂的治疗有关)的支持疗法的口服组合物。其它可能的原因是辐射、慢性疾病、感染性疾病、炎性蛋白(例如TNF-a)以及使用其他引起受试者腹泻的药物进行的治疗。所述组合物包含有效量的分离的硅酸铝钩抗腹泻剂("calciumaluminosilicateanti國diarrheal,CASAD，，)，其中所述分离的CASAD基本上不含T4-二。恶英和有毒的重金属污染物。所述分离的CASAD能够与化疗剂以及炎性蛋白和药物代谢物相结合。所述组合物和方法可以任何合适的形式(比如片剂、粉剂或混悬剂形式)施用，并且可用作任何合适的治疗(包括口服治疗)的一部分。此外，本发明的粘土并不干扰利用饮食中天然存在的重要维生素和微量营养素进行的治疗体系。本发明的分离的CASAD可在胃肠道中以高亲和力和高容量与化疗剂直接结合，导致肠接触显著减少。腹泻病因腹泻疾病是世界范围内五种最主要的死因之一，并且是儿童死亡的最主要原因。即便是在认为腹泻是一般健康个体中的一种"骚扰性疾病，，的美国，发病率和死亡率也很高。腹泻可定义为每日排便重量超过200克。然而，这种定义没有什么临床价值，因为除非是在临床研究的情况下，否则称重大便既不实际也不需要。一个行之有效的定义是每日三次或更多次的稀便或水样便，或者基于个体基线明确的稠度降低和200780023950.4频率增加。当腹泻持续14天时，可以认为它是持久性的；术语"慢性腹泻"通常指持续至少1个月的腹泻。图1显示了如何评价急性腹泻的流程图。作为一般规律，腹泻的主要病因取决于人群的社会经济状况。在发展中国家中，慢性腹泻常常由慢性细菌感染、分枝杆菌感染和寄生虫感染引起，但是功能性病症、吸收不良、克罗恩病、溃疡性结肠炎和炎性肠病也很常见。在发达国家中，常见的病因是肠易激综合征(IBS)、炎性肠病、吸收不良综合征、慢性感染(特别是在免疫受损的患者中)以及进行化疗或放疗的患者。腹泻反映了大便中水含量的增加，不论是由肠中的水吸收减少和/或活跃的水分泌引起。在重度感染性腹泻中，大便次数可达到每日20次或更多，每20或30分钟就有排便发生。在这种情况下，每日大便总体积可能超过两升，造成体液容量不足(volumedepletion)、低钾血症。大多数急性腹泻患者每日排便三至七次，每日大便总体积小于一升。美国和其它发达国家中的急性腹泻总体负担还没有得到很完善的研究。因此，还没有很好地对腹泻的经济影响进行定量研究，尤其是在社会成本方面的影响。一项估计表明，慢性腹泻仅在误工方面所引起的花费每年就超过$350,000,000(Everhart，JE编辑.DigestiveDiseaseintheUnitedStates:Epidemiologyandimpact.NIHPubl94-1447.Bethesda，MD:NationalInstitutesofHealth,1994.)。此外，还显示慢性腹泻降低了生活质量。然而，对其发生程度的准确评估还没有确立。一种解释是还没有开发出经过良好^i的疾病特异性生活质量工具。而且，还没有尝试测定大群体患者中生活质量的研究。慢性腹泻是HIV感染患者中生活质量降低的独立预测因子。感染性病因或非感染性病因可能是急性腹泻的病因，在特定患者中二者可同时发生。腹泻的非感染性病因包括药物、食物过敏、原发性胃肠疾病如炎性肠病以及其它疾病状态如甲状腺毒症和类癌综合征。多种感染性疾病可引起急性腹泻。图2显示了通常引起急性胃肠疾病的病原体。通常，多数急性腹泻病例都是自限性的，无论病因是感染(包括病8毒)还是非感染性的。虽然急性腹泻在多数情况下是由于食物传播疾病而发生的，但还有其它的与再生水(例如游泳或涉水池)有关的通过水传播暴发而诱发的急性腹泻病因。据估计，约一半的这些暴发与肠胃炎有关。这些暴发在净化水水源中最常与隐孢子虫属(Oy/;to^wnW/"附)相关(50%);在淡水水源中则最常与产毒性大肠杆菌(五sc/imV^/")(25%)和诺瓦克病毒(norovirus)相关(25%)。最普遍的细菌性病原体的频率为弯曲杆菌属(C"附/^/Mfl"w)-2.33%(42%的隔离群)；沙门氏菌(5fl/we//fl)-1.82%(32%的隔离群)；志贺氏菌(57^/^//")-1.06%(19%的隔离群)；大肠杆菌0157:H7(主要的肠出血性菌林)隱总体为0.39%(7%的隔离群)，M可见血的隔离群中"fi4得多(7.8%,在没有可见血的标本中则为0.14%)。耶尔森氏菌属(投M/"/fl)、李斯特菌属(丄/对mVi)和弧菌属(M6n》)各自占不到1%的病例。这些数据的重要局限性是可能的选择偏差，因为仅有一小部分患者寻求医学护理并进行了研究。另外，至少有四类病毒物质是病毒性胃肠炎的医学上的重要病因诺瓦克病毒(又称为诺瓦克才羊病毒(Norwalk-likevirus))、轮状病毒、肠腺病毒和星形病毒(astroviruse)。寄生虫病原体在发达国家中也是腹泻的病原物质。一些寄生虫病原体包括环孢子虫(cyclospora)、兰氏贾第鞭毛虫(giardialamblia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)和溶纟且织内阿米巴(entamoebahistolytica)。本领域技术人员^^人识到，特定A^对于肠病原体感染而言具有更高的风险。例如，腹泻在免疫受损的宿主中很常见，发生频率在有免疫活性的患者和免疫受损患者中可以不尽相同。患有免疫受损疾病(比如'淋巴瘤、骨髓转移或人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的个体可能特别有风险。在发达国家中，已报道有高达60%的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者发生腹泻，在m中国家中，则有多达95%的AIDS患者发生腹泻。在AIDS之前，最常见的病原体包括寄生生物小球隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、贝氏等孢球虫(Isosporabelli)、环孢子虫和微孢子虫(Microsporidia);细菌性病原体肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、弯曲杆菌属、沙门氏菌属物种和鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)复合体；以及病毒性病原体巨细胞病毒、单纯疱渗和腺病毒。这些生物在AIDS患者中被鉴定为腹泻疾病病因的频率不断降低，推效'J与高活性抗逆转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,9HAART)的使用有关，但在这些患者中腹泻疾病仍保持常见症状。医院腹泻(nosocomialdiarrhea)定义为在住院至少72小时后新发生的腹泻。综合研究很有限，但医院腹泻看来使住院成人的住院时间平均增加超过一周，在老年患者中则平均增加超过一个月。在超过70岁的患者中，发病率和死亡率最高。艰难梭状芽孢杆菌(Cl妈折"7e)是一种产生孢子的细菌，在多达50%的两岁以下儿童中可以是正每肠道菌群的一部分，而在两岁以上的个体中则较为少见。艰难梭状芽孢杆菌是伪膜性结肠炎和抗生素相关腹泻的主要病因。当正常肠道菌群改变时，艰难梭状芽孢杆菌在肠道内繁盛，并产生引起水样腹泻的毒素，从而发生与艰难梭状芽孢杆菌相关的疾病。反复灌肠、长期鼻飼管插入以及胃肠道手术提高了人患此疾病的风险。抗生素尤其是青霉素(氨节青霉素)、克林霉素和头孢菌素的过度使用也可改变正常的肠道菌群，并提高患艰难梭状芽孢杆菌性腹泻的风险。艰难梭状芽孢杆菌疾病的轻度病例的特征在于频繁的、气味难闻的水样便。指示伪膜性结肠炎的更严重症状包括含有血和粘液的腹泻以及腹部绞痛。还可能发生心律异常。每年有数以千计的患者发生化疗诱发的腹泻(chemotherapy-induceddiarrhea,CID)。CID通常被描述为由氟嘧咬类(尤其是5-氟尿嘧啶[5-FUl)、伊立替康、氨甲喋呤和顺铂所引起。然而，本领域普通技术人员^iU只到，其它的化疗剂也可导致腹泻。腹泻常是剂量限定性的，并且是包含氟嘧咬类、伊立替康和/或其它化疗剂的治疗方案的主要毒性来源。例如，5-FU和伊立替康都引起肠粘膜的急性损伤，导致上皮损失。不希望受理论限制，5-FU引起隐窝细胞的有丝分裂停滞，导致不成熟的分泌性隐窝细l^目对于成熟的绒毛状肠上皮细胞的比例提高。这种流体体积的增加使小肠超过结肠的吸收能力，导致了临床上显著的腹泻。使用诸如伊立替康的化合物时，早发性腹泻在45~50%的患者中在输注药物期间或几小时内发生，并且通过胆碱能介导。这种作用被认为10是由于该药物与乙酰胆碱的结构相似性所导致的。相反，与伊立替康相关的迟发性腹泻则不通过胆碱能介导。迟发性腹泻的病理生理学情况看来是多因素的，由动力障碍(dysmotility)和分泌因素以及对肠粘膜的直接毒效应共同促成。伊立替康产生与凋亡相关的粘膜变化(比如上皮空泡形成)以及提示粘蛋白分泌过多的杯状细胞增生。另一方面，实验研究表明，利用抗生素抑制肠p-葡糖醛酸糖普酶活性可能提供对粘膜损伤的保护并改善腹泻。蒽环类抗生素(anthracyclines)(多柔比星，商品名为阿霉素⑧)的使用可能与胃肠问题相关。急性的恶心和呕吐频繁发生，并且可能很严重。这可通过止吐治疗来緩解。粘膜炎(口炎和食管炎)可在给药后5至10天发生。该作用可能很严重，导致溃疡，并作为重度感染的来源部位。连续三天施用阿霉素的给药方案导致粘膜炎的发病率和严重程度更高。可能发生结肠(尤其是盲肠)的溃疡和坏死，导致可能致死的出血和重度感染。已在利用阿霉素联用阿糖胞苷进行3日疗程治疗的急性非淋巴细胞性白血病患者中报道了这种反应。食欲缺乏和腹泻也报道过。顺铂已被用于治疗头颈癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、子宫癌、前列腺癌和小细胞肺癌；霍奇金及非霍奇金淋巴瘤；成神经细胞瘤；肉瘤、骨髓瘤、黑素瘤、间皮瘤和骨肉瘤。顺铂的不良反应包括胃肠恶心、呕吐和腹泻。CID可佳人虚弱，并且在某些情况下可危及生命。这些患者中的所见包括体液容量不足、肾功能不全；电解质疾病如低钾血症、代谢性酸中毒；以及取决于水吸收的低钠血症(由于低血容量刺激抗利尿激素的释放而增加不能排泄的水吸收)或高钠血症(吸收的水不能充分代替损失)。CID还可导致治疗延迟、护理费用增加、生活质量降低以及降低对治疗方案的顺应性。放射疗法(RT)是一种用于妇科癌症患者、泌尿生殖癌症患者、胃肠癌症患者和其它癌症患者的常见治疗形式。肠毒性(主要表现为放射诱发的腹泻(RID))是对这些患者的急性毒性的最常见形式。放疗可单独使用，或者与化疗联用，作为胃肠道的组合疗法。每年大约160,000名患者中发生放射诱发的腹泻(RID)。不希望受理论限制，RID很可能是释放炎性蛋白或细胞因子而由肠炎症引起的。图3显示了通过典型大便特征分类的慢性腹泻主要病因。腹泻的治疗对腹泻患者的控制以一般措施开始，比如补水和改变饮食。通常在多数情况下并不需要抗生素治疗，因为疾病通常都是自限性的。尽管如此，在某些情况下还是可以考虑经验性和特异性的抗生素治疗。在腹泻疾病中最常见的治疗是补水(hydration),优选通过口服途径利用含有水、盐和糖的溶液进行。在美国，口服补水治疗(oralrehydrationtherapy)使用得很不够，医疗人员倾向于过度使用静脉内补水。在多种小肠腹泻疾病中实现了使通过钠-葡萄糖共转运进行的肠葡萄糖吸收保持完好后，开发了口服补水溶液。因此，在由任何依赖于小肠分泌过程的生物引起的腹泻疾病中，如果也存在葡萄糖和盐帮助水由肠腔进行转运，则肠仍能够吸收水。世界卫生组织口服补水溶液(WHO-ORS)的组成(每升水)如下约3,5g氯化钠；约2.9g柠檬酸钠或2.5g碳酸氢钠；约1.5g氯化钾；以及约20g葡萄糖或40g蔗糖。WHO-ORS可得自生产商JianasBrothers,St.Louis,Mo。Rehydralyte(RossLaboratories,Columbus,Ohio)是肩卜处方药，但其含有不到20%的钠，因此补水需要更大的体积。可通过向一升水中加入半茶匙盐、一半茶匙小苏打和四大匙糖来制备类似的溶液。Cera-lyte也是非处方药，它是基于稻米的口服补水溶液。在一些患者中可使用碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)，每30分钟30mL或两片，给药8次。在呕吐是其疾病主要特征的患者中看来最有效。碱式水杨酸铋同时具有抗炎和抗菌作用，但在CID治疗方面还没有对其进行广泛的评价。醋托酚(acetorphan)是一种阻断上皮环磷酸腺苷介导的分泌的脑啡肽抑制剂。其在患有替康诱发的腹泻的患者中具有中等活性。布地奈德是一种糖皮质激素，对糖皮质激素受体具有高亲和力，但由于在肝内广泛的首过代谢而具有低全身性活性。糖皮质激素可有效诱导回肠或回盲肠克罗恩病的緩解。12有助于使非致病性菌群定殖到肠内并缩短腹泻的益生菌(包括细菌)也可用作替代治疗。已经显示，益生菌可用于治疗儿童中的艰难芽孢梭状杆菌、旅行者腹泻和急性非特异性腹泻。免疫受损患者(例如早期HIV感染)中的腹泻治疗与用于非免疫受损患者中的治疗并无不同。对免疫受损程度更高的患者(绝对CD4计数小于200个/nL)，应采用利用氟喹诺酮的经验抗生素疗法来治疗这种细菌性肠炎。CID或RID的治疗包括以药物干预和非药物干预来减緩腹泻，以及进行小心的系列评价以排除严重的体液容量不足和需要靶向干预或住院的复合病变。最初的非药物措施包括避免可加重腹泻的食品和利用含有水、盐和糖(因为葡萄糖促进肠钠的吸收)的流体(比如肉汤或GATORADE)进行主动口服补水。这些原则与感染性腹泻所用的相似。洛哌丁胺(一种麻醉剂)是治疗CID的主要药物。洛哌丁胺(Imodium)和地芬诺酯(Lomotil)是最常用的，并且都被FDA批准用于该适应症。二者均具有迅速发挥作用。洛哌丁胺似乎更有效，并已在治疗指南中推荐。洛哌丁胺的标准剂量是首先为4mg剂量，然后每4小时或每次成形大便后给予2mg。该方案在CID中仅中等有效，常需要更有力的方案(4mg起始，然后每2小时2mg或每4小时4mg直到无腹泻12小时)，特别是对于伊立替康诱发的腹泻而言。在另一项报告中，以125mg/i^每周给予伊立替康，给予四周，停药两周。在严格遵守高剂量洛哌丁胺方案的情况下，3/4级腹泻的患病率从56%下降到9%。奥曲肽是一种合成的长效促生长素抑制素类似物，认为其通过几种机制起作用降低多种激素(如血管活性肠肽(VIP))的分泌；延长肠运输时间；以及减少流体和电解质的分泌并增加其吸收。奥曲肽被食品和药品管理局批准用于治疗与分泌VIP的肺瘤相关的腹泻以及由类癌综合征导致的症状。奥曲肽还有益于患有氟嘧啶类和伊立替康CID的患者，尽管最佳剂量尚未确定。虽然在一项41名用5-FU治疗的患者的随机试验中显示，13奥曲肽比标准剂量的洛哌丁胺更有效(在第3天时的緩解率分别为卯％和15%),但由于奥曲肽的高成本和洛哌丁胺的普遍有效性，通常保留奥曲肽作为对高剂量洛哌丁胺不响应的患者的二线治疗。奥曲肽的推荐起始剂量是皮下100-150ng,每日三次。然而，若干报告提出，更高的剂量(500將)可能更有效。可用的数据支持在无响应者中向上逐渐提高剂量(高达2500照，每日三次)。奥曲肽的副作用通常4艮轻微，包括胃气胀、绞痛、气胀和脂肪吸收不良。在高剂量下可发生过敏样M和低錄。还对CID患者使用了其它抗腹泻剂，但不常见。例如，抗胆碱能药物由于副作用而不常使用。然而，当腹泻伴有明显的绞痛时，它们就可以有所帮助。吸收剂(例如果胶、氢氧化铝)和吸附剂(例如高岭土、炭)与渗透活性物质结合，并可以是轻度腹泻患者中有效的辅助疗法。除臭阿片酊(DTO)是一种广泛使用的抗腹泻药，尽管没有文献报道支持其治疗化疗诱发腹泻的疗效。DTO含有10mg/mL当量的吗啡。推荐剂量是每3~4小时10~15滴(在水中)。一种替代物是镇痛剂樟脑化阿片酊，它为一种浓度较低的制剂，含有0.4mg/mL当量的吗啡。推荐剂量是每34小时5mL(—茶匙)。虽然某些化疗方案(例如伊立替康、5-FU与高剂量甲酰四氢叶酸作为5天推注剂量施用，每月一次)存在公认的腹泻风险，但很少有对预防性抗腹泻治疗的潜在益处进行的研究。活性炭可在预防伊立替康诱导的腹泻中发挥作用。在一项研究中，28名患者在第一个治疗周期中接受活性炭，但第二个周期则不接受。3或4级腹泻的发病率在周期1和2之间从7%增加到25%，更多患者在没有预防的情况下需要IO片或更多洛哌丁胺。活性炭还可吸收有益的养分，这是其使用中的明显缺点。目前，预防性抗腹泻治疗不是任何治疗方案的标准方法。可考虑在用伊立替康治疗的患者中口服活性炭。作为腹泻治疗剂的粘土本发明基于粘土的组合物(又称为CASAD)可用于治疗和预防由14化学品、病毒共致癌作用和细胞因子所诱发的炎症，和/或用于治疗或预防腹泻。然而，本领域技术人员会认识到，存在多种不同类型的粘土，并且粘土在人类医学史中有非常长的历史。粘土是水合硅酸盐颗粒聚集体的通称。通常，粘土由各种层状硅酸盐矿物组成，其一般富含硅和铝的氧化物及氢氧化物。粘土与土壤中存在的其它小颗粒(如泥沙)不同之处在于其尺寸小、薄片状或层状、与水的亲和力和高可塑性指数。层状硅酸盐粘土的主要类群包括高岭土、蒙脱石-蒙急石(montmorillonite-smectite)、伊利石(illite)和绿泥石(chlorite)。蒙脱石粘土通常是作为低硅质岩的风化作用产物而形成的。蒙脱石(Montmorillonite)是蒙急石(smectite)家族的一员，并且是膨润土的主要成分。紋泥是具有可见年层(由侵蚀和有机含量的季节性差异而形成)的粘土。这种类型的沉积物常见于冰河世纪的前期冰川湖中。速变粘土(quickclay)是一种特殊类型的海相粘土，原产于挪威、加拿大和瑞典的水蚀地面。它是一种高敏感性的粘土，易于液化，与几种致命的滑坡相关。粘土的其它名字包括HSCAS、Akipula、硅酸铝、无水硅酸铝、askipula、贝得蒙脱石(beidelliticmontmorillonite)、benditos、生物电矿物、cipula、白垩、claydirt、claydust、claylozenge、粘土悬浮产物、粘土片、胶体矿物、胶体痕量矿物、硅藻土、腐殖页岩、印第安愈合粘土(Indianhealingclay)、高呤土、kipula、岩粉(mountainmeal)、panitodelsenor、植物源液体矿物、tirrasanta、褐色粘土(Terrasigillata)、白粘土、白泥等。如今，粘土在很多工业工艺中用于制造砖、烹调锅、艺术品、餐具、火花塞体、水泥产品和化学滤器。根据民间传说，食用粘土具有很多医疗目的，但科学文献指出，摄入某些粘土可能对该消费者有害。粘土的化学性质可使得它们可以吸收多种可能有害的物质。例如，在美国，食品药品管理局已召回了盛有糖果(Jarritos品牌的罗望子糖果)的粘土罐，因为糖果中含有来自粘土罐的高水平的铅。粘土制品可能含有不同量的铝、砷、钡、铅、镍、钛和其它微量金属。另外，已经在农场祠养的鯰鱼以及用含有来自密西西比矿山的球粘土(ballclay)的食物饲养的鸡所产的蛋中发现含量升高的2,3,7，8-四氯二苯并-对-二。恶英。另外，长期食用粘土可能与微量元素缺乏相关。然而，应当指出，在陶瓷工业中主要使用的以及人类消费的粘土类群是高岭土(球粘土)。因此，人所摄入的粘土(尤其是高冷土)不应含有升高水平的毒性物质。本发明基于粘土的组合物可用于治疗或预防黄曲霉毒素毒性。尽管在非洲、印度、中国以及土著美洲人中，粘土已经作为医药使用达几个世纪，但本领域技术人员理解，长期口服摄取某些粘土可能发生严重的不良反应。如下文所述，科学及医学团体相信，这些不良反应可能超过任何潜在的益处。食用泥土、粘土或其它非营养性物质的行为可称为"异食癖，，或"食土痺"，常见于幼儿和有精神缺陷或精神病的患者中。存在一些证据表明，矿物质缺乏(如铁缺乏)可导致异食癖，其发病率在发展中国家和贫困群体中更高。长期食用粘土可导致铁吸收不良并进一步加重此病症。推荐或反对将粘土用于任何医药病症都没有充足的科学证据。长期口服摄入粘土的不良反应可能性可能超过任何潜在的益处。粘土制品可包含不同量的铝、砷、钡、铅、镍、钛和其它微量金属。某些胶体矿物质补充剂还可能含有不安全浓度的放射性金属。当在孕期或哺乳期中的患者中使用或者在儿童中使用时，摄入某些粘土可能是不安全的。一些粘土可能具有结合钾的能力，已经将长期摄入这些粘土与重度低钾血症相关联，尤其是在肾功能不全的患者中。已经提出，习惯性食用高岭土粘土(异食癖或食土癖)可能导致铁吸收不良和严重缺乏，并可能与贫血症及铅中毒相关。已报道以下生理问题与"异食癖"或"食土癖，，相关变态反应/超敏反应对某些粘土的变态反应/超敏反应可通过水肺性外观、扩张型心肌病、多尿和死亡来表征。此外，还注意到在受试者的上肢和下肢有皮肤干燥、皮肤溃疡。16神经方面/CNS:异食癖已与儿童铅中毒的发生相关联，并且可带来中枢神经系统损伤的风险。在一份病例报告中，一名6岁大的女孩在摄取盛在上釉的粘土水罐中的柠檬水后死于铅中毒并发症和脑病。在一份在埃塞俄比亚的病例对照研究中，报道当用粘土器皿蒸煮草豌豆时，羽扇豆中毒(引起身体痉挛性轻截瘫(其导致瘫痪)的神经变性不可逆病症)的风险增加到4倍。精神病方面:习惯性异食痔可在精神疾病(包括精神病病症)的患者中发生。肺/呼吸方面:在20世纪60年代，据报道有异食痔史的儿童比健康儿童易于发生更为频繁和严重的呼吸感染。慢性支气管炎、呼吸困难和尘肺病已与重粘土工业中的粉尘接触相关。心血管方面:据报道异食癖与扩张型心肌病和死亡相关。胃肠方面:食用粘土可能加重便秘或腹泻。还报道了烧心、胃肠气胀、食欲降低和餐后呕吐。食用粘土还与导致肠穿孔的肠梗阻和坏死性肠炎相关。在两个异食癣儿童中报道了结肠石(colonicstone)。食土痺已与肝脾大相关。肾方面:粘土具有结合钾的能力，长期摄取粘土与严重低钾血症相关，尤其是在肾功能不全的患者中，但在血液透析的患者中则不然。内分泌方面:在1例报告大量粘土摄取的病例中报道了由于重度低钾血症而导致的肌病。泌尿生殖方面:长期食用粘土已与多尿和急迫性尿失禁以及性腺功能减退相关。血液学方面:异食癖可导致铁吸收不良和严重缺乏，并且与贫血相关。肌骨胳方面:肌炎与长期食用粘土相关。已报道由于严重低钾血症而导致的肌炎与大量摄入粘土相关。感染性疾病:钩虫感染与摄取粘土相关。已经描述了在食用粘土的17婴儿中以及在脐带缠绕粘土的新生儿中由粘土导致的破伤风。铁、钙、镁:某些粘土可起到阳离子交换树脂的作用。在这些粘土中的钙和镁可与铁交换，由于形成不溶性的铁复合物而使得铁无法利用。结果可导致铁缺乏，并且钙或镁的水平可升高。智某些粘土具有结合钾的能力，与低钾血症相关。本领域技术人员理解，文献中没有充分的科学和临床证据来支持或反对某些粘土的医药用途，然而，在医学中目前的例证倾向于教导不将粘土作为黄曲霉毒素中毒或易感体系(包括人体系)中肝癌的安全治疗来使用。本发明的方法和组合物利用通常不为人所摄入、也不在陶瓷食用和饮用器具的生产中使用的分离的粘土组合物。本发明加工的粘土具有特定的化学组成，在口服施用时(基于人和动物中广泛的科学研究)不带来不利的健康影响。概述本发明的第一方面是作为用于治疗和预防腹泻的支持疗法的组合物。所述腹泻可与受试者中的慢性或感染性疾病、利用化疗剂或放疗进行的治疗或者包括任何可能导致腹泻的药物的治疗相关。所述组合物包含有效量的分离的的硅酸铝钙抗腹泻剂(CASAD)粘土，其中所述分离的CASAD的钠含量低、基本上不含T4-二。恶英和毒性重金属污染，并且能治疗腹泻。所述粘土可以是任何合适的形式，优选片剂、粉剂或混悬剂的形式，可根据任何合适的给药方案进行施用，包括口服。所述分离的低钠硅酸铝钓粘土的化学组成为CaO高于约3.2%;MgO约4.0隱5.4%;Fe203约5.4-6.5;K20约0.50画0.90%;Na20约0.10-0.30%;MnO约0.01-0.03%;A1203约14.8國18.2%;Si02约62.4-73.5%,其中所述化学组成是通过x射线分级(x-rayfractionation)作为重量百分数测定的。优选的分离的硅酸铝钓粘土的平均粒径为约5至IOO微米，优选小于约80微米，最优选小于约50微米，并且在混悬液或溶液中pH约为5至9。所述CASAD能够与化疗剂(如多柔比星)、炎性蛋白和药物代谢物结合。所述硅酸铝钙粘土可以是任何合适的硅酸铝钙粘土，包括如蒙脱石钾粘土和水合硅酸铝钾钠粘土(hydratedsodiumcalciumaluminosilicate，HSCAS)。18本发明的第二个方面是治疗腹泻的方法。所述腹泻可能与慢性或感染性疾病、任何引起炎症的疾病或病症或者利用药物或化疗剂或放疗对受试者进行的治疗相关。该方法包括施用有效量的分离的硅酸铝钙抗腹泻剂("CASAD")粘土，其中所述分离的CASAD含钠量低、基本上不含T4-二。,l英和毒性重金属污染，并且能够治疗腹泻和/或与化疗剂和/或其代谢物结合。所述CASAD可以是任何合适的形式，优选片剂、粉剂、胶嚢剂或混悬剂的形式，可口服施用或者根据任何公知的给药方法施用。在一个具体实例中，本发明涉及治疗动物和人(包括儿童)的腹泻的方法。本发明的另一个方面是制备CASAD粘土制剂的方法，包括对所述粘土颗粒进行大小分级从而使其为约5至100微米，优选小于80微米，最优选小于50微米。本发明的又一个方面是制备CASAD粘土制剂的方法，所述制剂包含额外的成分，即额外的药物或药剂或惰性成分如可药用载体。该方法包括将CASAD粘土与所述一种或多种额外成分混合的步骤。本发明的第四方面是减轻易患全身性炎症和急性期应答(例如各种免疫病症、类风湿性关节炎、克罗恩病或银屑病)的人中细胞因子(例如TNF-a)效应的方法。该方法包括(a)口服施用有效量的分离的硅酸铝钓("calciumaluminosilicate,CAS，，)粘土，其中所述分离的CAS基本上不含T4-二鳴英和毒性重金属污染，并且能够与环境毒素(例如黄曲霉毒素)结合；(b)等待一段时间(例如小于约24小时)；和(c)重复步骤(a)-(b)直到所述细胞因子的效应减轻。优选的分离的CAS具有以下化学组成CaO高于3.2%;MgO约4.0-5.4%;Fe203约5.4-6.5;K20约0.50-0.卯％;Na20约0.10-0.30%;MnO约0.01-0.03%;A1203约14.8画18.2%;Si02约62.4画73.5%;其中所述化学组成通过x射线分级以重量百分比测定。优选的分离的CAS的平均颗粒大小为约5至100微米，优选小于约80微米，最优选小于约50微米，并且在混悬液或溶液中的pH为约5至9。以下附图构成本说明书的一部分，并且旨在进一步说明本发明的某些方面。参考一幅或多幅这些附图并结合本文所提供的具体实施方案详细说明，可以更好地理解本发明。图l显示了评价急性腹泻的流程图。图2显示了通常引起急性胃肠疾病的病原体。图3显示了通过典型大便特征分类的慢性腹泻主要病因。图4显示了代表来自质镨的分析数据的数据，表明CASAD对癌症化疗剂多柔比星(又称为阿霉素)的吸附能力。下方两个图镨代表对多柔比星溶液(1000ng/ml)的分析，而上方两个色镨图则表示在加入1mg/mlCASAD后溶液中药物几乎不存在(上方两个色镨图)。图5显示了指示可被CASAD结合的毒性化合物的表格。图6显示了表明CASAD可结合TNF-a的两幅图。图7显示了如何根据粘土的GRAS状态和其纯度(包括偏好微量金属(prioritytracemetal)和二口恶英水平)来选择粘土用于测试。图8显示了根据形状对等温线进行的分类。图9显示了规则HSCAS等温线和破碎的HSCAS的等温线。图10显示了在进行多柔比星化疗之前和之后，16只狗中"C-氨基比林脱曱基化血液测试的结果。图11显示了在施用阿霉素之前和之后的粪a(l)-蛋白酶抑制剂(a-lPI)的测量。具体实施例方式在详细描述本发明之前，应当理解，本发明并不受限于具体的组合物或组合物递送体系，它们是可变的。还应当理解，本文中所使用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，而不旨在限制。另外，在描述本发明的详细实施方案之前，提出用于描述本发明的定义将是有用的。所述定义仅适用于在本专利申请中使用的术语，而不适用于在别处使用的相同术语，例如在科学文献或其它专利或申请(包括由本申请发明人所20提出的或转让给相同所有人的其它申请)中使用的术语。此外，当给出实例时，它们仅旨在是示例性的，而不是限制性的。必须指出，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文中明确指出，否则没有量词修饰的名词均包括多个/多种所指对象。因此，"药理活性剂"的提法包括两种或更多种这样的化合物的混合物，"碱"包括两种或更多种碱的混合物，等等。在描述本发明和提出本发明的权利要求时，将根据以下定义使用下列术语。在本文中，"活性剂"、"药理活性剂"、"药剂"、"组合物"和"药物"可互换使用，指可用于预防和治疗化学品病毒共致癌作用、黄曲霉毒素诱发的肝癌、细胞因子诱发的炎症或腹泻的组合物和药物。这些术语还包括这些药物的可药用药理活性衍生物和类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、包涵物复合体、类似物等。因此，当使用术语"活性剂"、"药理活性剂"或"药物"时，应当理解，申请人旨在包括该活性组合物本身以及可药用的药理活性盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、包涵物复合体、类似物等，在本文中它们总称为"可药用衍生物"。本发明涉及使用有效量的基于粘土的组合物(又称为CASAD)来预防或治疗腹泻的组合物和方法。腹泻是细胞毒性化疗和放疗的毒性的共同体征。对腹泻的标准护理是补水和施用抗生素、动力调节剂(motilitymodifier)和抗分泌剂。尽管这些治疗可用于急性状况，但某些人和宠物将得不到改善或者可能需要长期治疗。在急性和慢性状况下，这些药物治疗的不良反应都可给人患者或者宠物、主人和临床医师带来问题。可通过任何合适的途径施用本发明基于粘土的组合物，例如经口、局部、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、经尿道、经鼻、局部、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下和冠状动脉内)施用。胃肠外施用可利用针头和注射器实现，或者可与静脉内流体(如5%葡萄糖或生理盐水)一起输注。21可与基于粘土的组合物共同使用的其它药剂包括在突触和神经效应器接头处起作用的药物、作用于中枢神经系统的药物、自身活性物质、治疗炎症的药物、心血管药物、影响肾功能和电解质代谢的药物、影响子宫活动性的药物、局部作用药物、用于寄生虫疾病的药物、用于微生物疾病的药物、用于肺瘤疾病的药物、作用于血液和造血器官的药物、激素、激素拮抗剂或维生素。药剂的实例包括但不限于抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片样物质和抗胃酸药。虽然不希望受理论限制，但没有绝对的方法可用于完全消除腹泻；然而，基于粘土的方法的确提供了一种用于减少腹竭的饮食症状的经济且实际的解决办法。此外，在以下实施例中还描述了饮食性肠吸附剂(enterosorbent)和非特异性结合剂用于预防和治疗腹泻症状的用途。实施例提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。然而，应当理解，在实施例中给出的具体细节仅出于说明目的而选择，而不应解释为限制本发明。实施例1GRAS状态和体内使用粘土的安全性研究本领域技术人员应当清楚，科学公开出版物支持在动物饲料中使用蒙脱石鈣粘土。例如，根据饲料生产质量管理规范(goodmanufacturingorfeedingpractice),通常公认水合硅酸铝钙钠(HSCAS)以不超过2.0%(重量/重量)的水平用于饲料是安全的。在利用蒙脱石钙粘土进行的动物研究中，在饮食中水平高达2.0%(重量/重量)的粘土治疗中没有报道不良反应。在最近的啮齿类研究中，在饮食中高水平接触(2.0%重量/重量)后，在整个怀孕期中评价了蒙脱石钙粘土在怀孕的Sprague-Dawley大鼠中的潜在毒性和微量金属的生物利用率。将粘土以2.0%(重量/重量)的水平补充到孕期Sprague-Dawley大鼠的平衡饮食中。在服用第16天时开始进行毒性评价，包括母体重量、母体饲料摄入量、废物重量以及胚胎吸收。收集肝和肾、胫骨、脑、子宫、合并的胎盘和合并的胚胎量并称重。将组织冻22干，然后进行中子活化分析(neutronactivationanalysis,NAA)。NAA考虑的元素包括Al、Br、Ca、Ce、Co、Cr、Cs、Cu、Dy、Eu、Fe、Hf、K、La、Lu、Mg、Mn、Na、Nd、Ni、Rb、S、Sb、Sc、Se、Sm、Sr、Ta、Th、Te、Th、Ti、Tl、U、V、Yb、Zn和Zr。诱导偶合等离子质镨进一步确定了Al在脑中低于检出限(0.5卯m)，这表明这种金属在GI道中的粘土相互作用中没有显著的生物利用率。在毒性评价和金属分析方面，用任一种粘土补充的动物都与对照动物相似，只是用粘土补充后脑Rb降低。总体而言，本研究结果表明，在孕期大鼠中，高饮食浓度下的任何一种粘土都不导致明显的毒性或者影响矿物质的吸收或利用。在一些实施方案中，根据其GRAS状况及其纯度优先微量金属和二。恶英水平来选择用于测试的粘土，参见图7。例如，衍生剂量(deriveddose)的HSCAS粘土中的重金属污染量低于FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会(JECFA)的标准。更具体地，对于Co、Cr、Zn、Mo、Se、M、Hg、Pb、Cd、As和二唾英(TCDD和OCDD)而言，3gCAS/天的衍生剂量低于JECFA标准。在啮齿类和人中进行的其它研究已经确认了蒙脱石钙粘土用于人类饮食的安全性。在啮齿类研究中，给大鼠喂饲含有约O、0.25、0.5、1.0和2.0%蒙脱石钩粘土水平的定量食物。在本研究结束时测量体重、体重增加、器官重、组织病理学、血浆生物化学、血清维生素A和E以及微量营养素(Fe和Zn)、将其标准化并进行比较，以测定毒性以及粘土与主要营养素的任何相互作用。在接触粘土6个月后，在治疗组中没有观察到发病和死亡。在主要器官、血清生物化学或微营养素水平方面没有变化。对于治疗组中每种性别的肝、肾、肺、心、脑、脾和胫骨而言，器官重与最终体重的比值没有显著不同，对肝和肾的组织病理学分析表明在对照与粘土治疗之间没有区别。这些结果表明，饮食中所含有的低于2.0%(w/w)水平的粘土不会导致明显的毒性，并且可安全^f吏用以降低胃肠道中的黄曲霉毒素接触。在人类研究中，首先针对微量元素和二。恶英含量测试蒙脱石钓粘土，以确认物质的组成并确保低污染水平。将蒙脱石钙粘土加热灭菌并包装到胶嚢中用于本具体实施例。本研究设计基于2个治疗组1)低剂量——3x500mg胶嚢x3次/天，总共2周，2)高剂量——3xl，000mg胶嚢x3次/天，总共2周。这一2周的试验由50名年龄22-40岁的健康成人组成，它们通过最初的体检、生物流体的实验室分析和问巻调查进行选择。根据上文的描述，本领域普通技术人员将能够制备剂量改变的胶嚢，参见Remmington'sPharmaceuticalSciences第十七版。在餐前用一瓶泉水给予试验参加者粘土胶嚢。医疗人员在现场监测任何不适或不良反应。在2周结束时取血样和尿样，再次进行实验室分析和体检。根据NIH指导原则报告任何不良事件。在整个2周研究周期中，给药方案的顺应性达到100%。用于副作用监测的临床和生物化学数据分析、肝和肾功能的血液参数和尿参数没有显示任何特异性副作用。成分描述和一般特征硅酸铝钩(CAS)具有与黑褐色的水合硅酸铝钩钠(HSCAS)粘土不同的组成。CAS的外观为灰白色至灰绿色的自由流动粉末。CAS没有气味，比重为约2.4。分离的CAS几乎不溶于水，在混悬液中pH为约5-9。由于二氧化珪和硅酸铝成分，分离的CAS如以干颗粒吸入则可能具有某些不良反应，但口服时不怀疑有不良的健康反应。典型值如下典型物理特性游离水(LOD)松装堆密度实装堆密度粒径分布9%0.64g/cc,40磅/英尺30.80g/cc，50磅/英尺35%+100目18%+200目60%+325目典型化学分析通过X-射线分级(XRF)光镨进行的化学分析(重量％%CaO3.2-4.8%MgO4.0-5.424%Fe2035.4-6,5o/。K200.50-0.90%Na200.10-0.300/oMnO■-0.03%A120314.8-18,2%Si0262.4-73.5此外，对来自Engelhard(现为BASF)、Jackson、MSplant的经处理粘土产品的测试已证实了CAS中的低2,3，7，8-四氯二苯并-对-二鳴英水平(TCDD)(<万亿分之0.33(ppt),)。在Engelhard(BASF)的说明书中TCDD作为食品成分中二。恶英存在的指标给出。COLE指数方法膨胀特性的一个度量一线胀系数(COLE)是润湿后土壤体积与润湿前土壤体积的比值减去1。COLE-(润湿后粘土体积/'湖、:晃箭处+徒如、_1玄丰nm厂oif;g凝/古志b日娣品中在左显菩的蒙脱石(膨胀粘土)。一般过程可概括如下1.向25mL刻度锥形瓶中加入5mL(5cm3)干粘土。2.向粘土中加入蒸馏7j^吏总体积达到25mL。3.剧烈摇动或搅拌悬液以保证粘土完全润湿。4.将悬液在室温下静置24小时。5.测量沉降粘土的膨胀体积。收缩-膨胀势与粘土的种类和量密切相关。最大的收缩-膨胀势出现在具有大量2:1晶格粘土(比如蒙脱石)的土壤中。伊利石粘土是介于中间的，高岭石粘土在含水量变化时受体积变化的影响最小。图8显示了等温分析。图H或L显示了吸附曲线性质，其中一^0.90;Qmax^0.25mol/kg;」&^1x105;/lffa<fe最小值为-20kJ/mol;24小时后COLE指数值50.8。此外，图9中还显示了在25°C下规则HSCAS和破碎的HSCAS的等温线。实施例225原发性肝细胞癌(HCC)每年导致全球250,000至1百万人死亡。HCC具有独特的地理、性别和年龄分布，这很可能是由特定的病因学因素(即肝炎和环境毒素接触)决定的。HCC的发病率随地理位置变化很大。HCC的分布还因同一国家内的种族、同一国家内的地区而不同。高发病率地区(每年每100,000人中超过15例)包括撒哈拉以南的非洲地区、中国、香港和台湾。所有HCC病例中超过40Y。发生在中国，每年发生137,000例。反之，北美和南美、欧洲大部分、澳大利亚和中东某些部分的发病率则很低，每年每100,000人中报道的病例数少于3个。然而，美国的发病率在过去20年中提高，可能由于患有长时间慢性肝炎的人们的大量汇集。男性患HCC的可能性比女性大得多，这种差异在高发病率地区更显著，在那里男性是女性患病率的2.1-5.7倍(平均3.7:1)。这一比值在中间发病率地区下降为平均2.4:1,在低发病率地区更低。虽然还未完全理解，但认为这些性别分布差异是由于肝炎携带者状态、对环境毒素的接触以及雄性激素的营养作用等方面的变化而引起的。HCC大多发生在慢性肝病或肝硬化的患者中。因此，长期患有肝病的老年患者更易发生HCC。在亚洲和西欧进行的几个大的前瞻性研究指出，平均发生年龄在5060岁之间。然而，在撒哈拉以南的非洲地区，HCC平均发生年龄在降低，平均在33岁发生。为理解HCC的这种独特分布所做出的努力增加了我们对于此疾病患病风险因子的理解。因此，已经鉴定了HCC发生的多个重要风险因子。这些重要的风险因子包括乙肝携带者状态、环境毒素、慢性丙肝病毒(HCV)感染、遗传性血色素沉着病以及几乎任何原因的肝硬化。然而，HCC还可发生在没有已知危险因子的患者中。对任何这些病症在监视中的作用分别进行讨论。乙肝携带者状态在几个基于大群体的研究和其它一些报告中，已证实了乙肝携带者状态与肝细胞癌之间的相关性。例如，在一项报告中，对22,707名台湾男性政府雇员(其中15。/o是HBV携带者(乙肝表面抗原阳性))在1975-1978年间进行了随访。在这些HBsAg携带者中HCC26的相对风险是非携带者的223倍。在其它系列中，在917名患有肝硬化或慢性肝炎的日本患者中，HBsAg的相对风险是6.9。环境毒素至少有两种环境毒素(黄曲霉毒素和污染的饮用水)可能对HCC的发病有贡献。黄曲霉毒素是一种常污染玉米、大豆和花生的真菌毒素。高饮食性黄曲霉毒素摄入率与HCC相关。例如，台湾澎湖列岛具有极高的HCC发病率，这不能完全用HBV携带者状态来解释。在一项研究中，将来自该地区的20名HCC患者与86名年龄匹配的对照者进行比较，这些患者更可能具有黄曲霉毒素Bl-白蛋白加合物(65%与37%，调整后优势比为5.5);94%的患者是HBsAg携带者。在另一项来自上海的研究中，在具有HBV并接触黄曲霉毒素的个体中患HCC的几率是普通人群发病率的59.4倍。在长期接触黄曲霉毒素的肝细胞癌患者中已经证实了p53肿瘤抑制基因的变异。类似结论还在肝癌动物模型中得到了证实，在该模型中在接触HBV和黄曲霉素毒素的实验动物中观察到了p53的突变。这些风险因子的促进效应还在表达乙肝表面抗原的转基因小鼠中得到了证实；在一项研究中，通过育种使这些小鼠中的一些缺少p53等位基因中的一个和/或使其接触黄曲霉毒素。在13个月龄时，所有7只具有三种风险因子的小鼠(即使其不接触黄曲霉毒素)中的每一只都发生了高分级HCC，而具有两个p53等位基因的小鼠中即使在接触黄曲霉毒素的情况下也只有62%发生HCC，缺少一个p53等位基因但未接触黄曲霉毒素的小鼠中有25%发生HCC。此外，污染的饮用水与HCC相关。例如，在中国农村进行的几项研究指出，与饮用健康水相比，在饮用池塘-沟渠水的人群中具有更高的HCC死亡率(每年每IOO，OOO人中分别有不到20人死亡和100人死亡)。蓝绿藻海藻毒素(微嚢藻素)常污染这些池塘并被认为是HCC的强力促进剂。有意地食用和饮用已确定为HCC致病剂的环境毒素是危险的。然而，世界上很多社会经济条件差的居民通常只有两种选择要么食用污染的食物，要么根本不吃。在这种选择下，可能的HCC风险优于饥俄和某些死亡。可通过至少每日一次口服有效量的粉末型胶嚢中的分离的硅酸铝鈣粘土来减轻环境毒素对易患HCC的人的影响，优选在每餐餐前、餐中和餐后服用。所述分离的硅酸铝钾粘土基本不含T4-二。恶英和毒性重金属污染，并且能够结合环境毒素(例如黄曲霉毒素或微囊藻素)。在一个优选实施方案中，所述分离的硅酸铝钩粘土的化学组成如下CaO超过3.2%;MgO约4.0■5.4%;Fe203约5.4■6.5;K20约0.50■0.90%;Na20约0.10■0.30%;MnO约0.01画0.03%;A1203约14.8■18.2%;Si02约62.4-73.5%,其中所述化学组成是作为重量百分数通过x射线分级测定的。此外，所述分离的硅酸铝钾粘土的平均粒径小于约IOO微米，优选小于约80微米。实施例3在医药中，肿瘤坏死因子a(TNFa，恶病质素(cachexin或cachectin))是一种涉及全身性炎症和急性期应答的重要细胞因子。TNFa在1975年由Carswell等作为由引起移植肿瘤"肉瘤MethA"坏死的宿主细胞所释放的可溶性因子而分离。虽然TNFa确实引起某些肿瘤的坏死，但它可刺激其它肿瘤的生长。在这个意义上，这个名称在某种程度上是个误称。TNFa是刺激急性期反应的其它细胞因子族群中的一个成员。它是一种185个氨基酸的糖蛋白肽激素，由巨噬细胞表面上212个氨基酸长的前肽切割而成。某些细胞分泌较短或较长的异构体。在遗传学上，其定位于人染色体6p21.3。TNFa是由白细胞、内皮组织和其它几种组织在损伤(例如感染)的过程中释放的。其释放被其它几种中介体(比如白介素1和细菌内毒素)所刺激。TNFa对不同器官系统具有多种作用，例如通过刺激促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的释放而刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴；抑制食欲(因此其名称为"恶病质素"一恶病质是在疾病中严重的体重降低)；对肝脏刺激急性期应答，导致C反应蛋白和多种其它中介体增加；它高效吸引嗜中性粒细胞并帮助它们粘附至内皮细胞以便转移；对巨噬细胞TNFa刺激吞噬作用并产生IL-l、氧化剂和炎性脂质_—前列腺素E2(PGE2)。局部提高的TNFa浓度将引起发生炎症的基本症状发热、肿、发红和痛。28在多种自身免疫病(比如类风湿性关节炎、克罗恩病和银屑病)的现代治疗中，采用利用单克隆抗体或循环受体(circulatingreceptor)比如英夫利昔单抗(Remicade⑧)、依那西普(Enbrel)或阿达木单抗(Humira⑥)来抑制TNFa。有关这些药物对于化脓性汗腺炎的有效性的临床试验目前正在进行中。这些药物可增加收缩性肺结核(contractingtuberculosis)或引起潜伏感染活跃的风险。英夫利昔单抗和阿达木单抗(HUMIRA)的标签告诫中指出，应对患者评估潜伏的TB感染，并且治疗应在开始利用这些药物治疗之前开始。TNF-a或TNF-a的作用还受到多种天然化合物的抑制，包括姜黄素(姜黄中的成分)和儿茶素(在绿茶中)。此外，TNF-a主要由单核细胞和巨噬细胞产生。其见于组织中的滑液细胞和巨噬细胞中。它与另一种细胞因子-白介素l共有很多特性。TNF-a出现在很多炎性疾病中，并且还作为对来自例如细菌的内毒素的应答。通常，TNF-a引起IL1和GM-CSF的活化；增加由IL1引起的组织损伤；诱导由成纤维细胞和软骨细胞所产生的胶原酶；在调节HLA2型表达以及粘附分子中发挥作用。TNF-a的受体存在于滑膜以及外周血和滑膜液中的几种单个核细胞上。还存在可溶性受体(在溶液中游离的受体)。所述可溶性TNF-a受体可通过清除并阻断TNF-a的水平来阻断TNF-a，使得可用于活化单个核细胞的更少。因此，它们用作天然抑制剂。发病率和可溶性受体水平的程度与疾病活性相关。所述可溶性受体分子的治疗用途由于其半衰期短而受到限制，因此，已经尝试将所述可溶性受体与免疫球蛋白或其它分子联用，以试图提高半衰期，从而使治疗应用成为可能。重组可溶形式的人p75TNFR与IGGFc片段的组合称为依那西普或ENBREL，由ImmunexCorporation(ThousandOaks，CA)制备。TNF-a还在克罗恩病粘膜炎症的发病机制中发挥着核心作用。利用TNF的嵌合单克隆抗体(英夫利昔单抗)进行的治疗已显著改变了对难治性内腔性和瘘性克罗恩病(fistulizingCrohn'sdisease)的控制。在用英夫利昔单抗(REMICADE)治疗的克罗恩病患者中超过三分之二29已实现了緩解，由于其可减少皮质类固醇的使用，其在难治性内腔性和瘘性克罗恩病中的维持治疗已被批准。在克罗恩病中的效力为在溃疡性结肠炎(一种TNF也可在其中发挥重要作用的病症)患者中进行英夫利昔单抗(以及其它的抗TNF剂)的临床试验提供了理论基础。TNF-a在溃疡性结肠炎(UC)患者的结肠粘膜中高水平表达。同时，由结肠固有层单核细胞产生的TNF-a增加，并且UC患者的大便、直肠透析液和尿中含有高浓度的TNF-a。抗TNF疗法在UC中的潜在作用首先得到了在绒顶绢毛猴(cotton-toptamarin)(—种在飼养中发生自发性扩散非肉芽胂性结肠炎(spontaneousdiffusenongranulomatouscolitis)的动物)中所进行研究的支持。利用TNF-a的人源化单克隆抗体CDP571进行的治疗导致显著的临床和组织学改善。然而，对于长期治疗而言，单克隆抗体的生产很昂贵，因此一直需要其它的抗TNF-a剂。例如，在一项试验性研究中，利用静脉内单独输注CDP571(Humicade,—种人源化IgG4抗体)对15名患有轻度至中度活性溃疡性结肠炎的患者进行开放治疗并监测8周。治疗耐受良好，CDP571的血浆半衰期为大约7天。在输注后1周，在临床活性显著降低，但在两周时，则仅观察到适度的(并且是统计学不显著的)降低。在利用该药物治疗克罗恩病时也已观察到了混合结果。本发明的粘土有效地结合TNF-a。在本发明中，利用ELISA分析测定CAS对TNFa的吸附。所用材料如下重组TNF-a(100%ddH20中50mg/ml的原液)；TNF画aELISA试剂盒(R&DSystemsInc.);CAS;和磷酸盐緩冲液(PBS)。通过开始实验前使ELISA试剂盒组分温热至室温来制备样品。通过将6种不同浓度的CAS混悬于PBS中而制备CAS样品。本实验所选择的CAS浓度是0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。将重组TNF-a加入到上述每种样品中，使最终浓度为1000pg/mlTNF-a。同时，制备100%PBS(无CAS)中1000pg/mlTNF-a的一个样品。利用涡旋混合器混合样品30秒钟，并在室温下孵育30分钟。在此孵育期间，每10分钟利用涡旋混合器混合样品5秒钟。然后将样品以10,000rpm离心5分钟，分离上清液。利用这些上清液和样品进行ELISA的标准流程。如图6A所示，在接触所有浓度的CAS后，溶液中TNF-a的浓度均有显著降低。图6B显示了作为不含CAS的对照样品的百分数的TNF-a降低。实施例4腹泻是癌症及其治疗的常见并发症。在犬类患者中，腹泻可能由饮食不慎、相关疾病或相关治疗(由于化疗或放疗)导致。虽然大多数腹泻病例都是自限性的或者对最小治疗有响应，但在癌症患者中可有理由进行额外的治疗。很多进行治疗的动物将反复接触具有细胞毒性的化疗或放疗。利用抗分泌剂(如洛哌丁胺)或抗生素(如曱硝唑)的持续治疗并非没有严重并发症的潜在风险。洛哌丁胺可导致口干和恶心，在长期情况下可导致依赖性。曱硝唑在长期给予时带来神经并发症的风险增加。如CASAD的药剂不通过胃肠道吸收，可提供一种长期施用的安全选择。犬类患者中的腹泻不仅影响患者，还影响家庭。由于腹泻需要额外的工作，比如需要额外的外出来排便、清理意外排便以及对药物、补水溶液和食品的管理，因而导致看护人的压力增加。在儿科模型中蒙脱石粘土已表明可减少水样便的持续时间；由此减少了家庭的工作负担和压力。减少家庭的紧张，因此更提高了顺应性和治疗意愿。通过减少治疗后腹泻发作的持续时间还改善了患者的生活质量。化疗的剂量受到毒性的限制。对患者的化疗是基于最大耐受剂量给予的。一种普通的剂量限制毒性是腹泻(大肠和小肠)。一种化疗诱发结肠炎的发病率很高的化疗剂是多柔比星。通过降低腹泻的发病率和持续时间，可增加最大耐受剂量，从而实现改善的治疗响应和存活。最普遍推荐的用于化疗或放疗诱发腹泻的治疗剂是曱硝唑。甲硝唑是一种合成的硝基咪唑，具有抗菌、抗原生动物和抗炎特性。在肝功能受损的人和动物中应甲硝唑慎重使用，因为它通过肝脏代谢。神经毒性与高剂量和长期施用相关。或者，已推荐柳氮磺吡啶用于化疗诱发腹泻的治疗。柳氮磺吡啶31是一种具有抗菌和抗炎特性的抗生素。可能的不良反应包括干燥性角膜结膜炎(KCS)、肝毒性、溶血性贫血和白细胞减少。动物(尤其是黑狗和棕褐色狗品种)具有提高的不良反应风险。二八面体蒙脱石镁是一种天然存在的由硅酸铝镁薄层构成的粘土。该组合物不仅已在很多其它国家中用于儿童急性感染性腹泻的治疗，据报道还用于控制慢性腹泻病症，比如炎性肠病、克罗恩病和食物变态反应。普遍报道的蒙脱石粘土的作用机制是吸附腔中的毒素、抗体和细菌。其它提出的作用机制包括改变胃肠粘膜流变学特性、抗炎特性；增加粘多糖2(MUC2)的分泌以及恢复腔的完整性。最近Gonzalez等的工作表明在大鼠模型中，蒙脱石粘土可下调炎性应答；降低髄过氧化物酶和IL-ip的水平，这表明在肠组织标本中浸润减少、嗜中性粒细胞和单核细胞的活性降低。蒙脱石粘土还增加结肠中MUC2的分泌，因此为腔内容物提供了更好的屏障。此外，蒙脱石粘土以剂量依赖至方式抑制基底外侧分泌IL-8。这些结果表明，蒙脱石粘土在慢性结肠炎的实验性模型中与柳氮磺吡啶一样有效。在感染性腹泻的兔实验模型中，显示蒙脱石粘土可减少细菌的粘液溶解和病原细菌对腔表面膜的破坏。使用大肠杆菌0128B12产生侵入性和产毒性条件，以试图确定蒙脱石粘土的作用机制。蒙脱石粘土表明可促进毒素吸收，同时允许吸收腔电解质。此外，在蒙脱石粘土模型中二糖酶和碱性磷酸酶的膜酶水平均升高，这与在侵入性、产毒性细菌存在下腔表面的保护作用是一致的。在儿科模型中，已经使用蒙脱石粘土治疗急性感染性腹泻。在一项在立陶宛进行的开放式随机多中心临床试验中，当联用蒙脱石粘土与口服补水溶液然后单独用口服补水溶液(42.3+/-24.7与61.8+/-33.9小时)治疗时，腹泻持续时间显著缩短。在埃及进行的一项类似的双盲安慰剂对照研究也发现，虽然蒙脱石粘土不影响大便的初始体积；但当其与口服补水联用时，可将腹泻持续时间从73小时降低到53小时。多数二八面体蒙脱石来源都含有污染物，比如妨碍长期或高剂量使用的毒性重金属和二唾英。大多数这些蒙脱石粘土都含有钠和镁作为晶体结构中的主要层间阳离子。这些离子对于危重病患者的电解质平衡32具有负面作用。此外，大多数上述粘土没有被良好表征或者具有不同粒径和水分含量。在危重病患者中，重的颗粒易于沉降并被保留在胃肠道中，由于肠运动性差而导致物质潴留。用于本发明中的分离的粘土是一种独特的无菌硅酸铝钙，平均粒径约100微米或更小，钠含量低，是硅酸铝钾抗腹泻粘土，简称为CASAD。此分离的粘土的Ca/Mg含量高，基本上不含T4二0恶英、有毒重金属，并且不含有粘合剂或填充剂。当与其它基于钾的粘土相比时，这种分离的粘土还具有低钠含量；并且没有与上述详细描述的粘土相关的缺点。将所述分离的粘土制成单独包装在层压箔片中的500亳克(mg)片。利用压片机(StokesPennwaltTabletPress,Warminster,PA)制成直径为约1cm的丸剂。历史上，已报道了与急性短期中毒相关的死亡，所述急性短期中毒与给患有恶性肿瘤的狗施用多柔比星相关。例如，在一个实例中，在一项研究中使用185只经组织学确认的有可测量恶性肿瘤的狗来确定蒽环类抗肿瘤抗生素多柔比星的毒性，所述多柔比星以30mg/i^体表面积的量静脉内施用一次或两次(间隔21天)。在该研究中，7只狗作为多柔比星诱发中毒的直接结果而死亡，16只狗作为恶性肺瘤疾病的直接结果而死亡。在施用最后一剂(15只狗接受了l剂，170只狗接受了2剂)或直到狗死亡后(以先发生的为准)，对每一只狗评价中度体征3周。最常见的中毒体征是呕吐、腹泻、结肠炎、食欲缺乏和瘙痒。多柔比星诱发中毒的可能性随体重增加而显著降低(P小于0.0001)。在使用第一剂多柔比星的21天间隔期间有中毒体征的狗在第二剂多柔比星的21天间隔期间发生中毒症状的可能性高17.2倍(P小于0.01,95%置信区间；5.5，54.2)。利用改良的Karnofsky性能方案(performancescheme)评价每一只狗的性能状况；性能状况在显著程度上被多柔比星诱导毒性不利影响的唯一时间是在开始第二剂的21天阶段内(P小于0.0001)(OgilvieGK等，"AcuteandShort-termToxicosesAssociatedwiththeAdministrationofDoxorubicintoDogswithMalignantTumors."AmVetMedAssoc.1989Decl;195(ll):1584-7)。患有癌症的狗中的难治性腹泻定义为尽管采用了标准治疗措施(比如甲硝唑、柳氮磺胺吡啶或饮食性方法)不短于48小时但仍无法，利用CASAD治疗总共19只患有癌症的狗。在这19只狗中，有16只狗有充分的数据用于分析，3只动物有不完全的数据。6个患者有不认为是与治疗相关的腹泻。在该组中，6个患者中有5个的临床体征緩解，l个患者的数据组不完全。该组中腹泻的病因包括饮食不慎、应激性结肠炎(stresscolitis)以及作为肿瘤过程的结果。这些患者在开始CASAD治疗前平均腹泻4.2天。这些患者中的一个在开始CASAD治疗前腹泻历史为14天，在开始CASAD治疗后3天内得到緩解。大多数患者在开始本试验之前接受了至少一个(1)疗程的甲硝唑。适当时，利用ZnS04和培养物进行粪便漂浮检查(fecalflotation)。然后对患者进行CASAD试验，患者接受每六(6)小时口服500mg直到有两次(2)连续的成形便。腹泻的緩解定义为两次连续的成形便。记录的数据包括数据和最近的化疗类型、开始CASAD前腹泻的持续时间和腹泻的緩解时间。在具有已知应答的患者中ID的平均緩解时间是3.2天。还在另一个实例中对13个化疗患者利用了本发明，在这些患者中化疗是腹泻的诱因，其中多柔比星是最常报告的原因(n=5)。还报告的其它多种化疗剂包括长春新碱(2)、环磷酰胺(2)、洛莫司汀(2)，长春碱(1)和卡铂(1)。患者在施用化疗剂与腹泻发作之间平均为5.2天，这与细胞毒性化疗剂的胃肠毒性是一致的。患者在开始CASAD之前平均腹泻4.4天。大多数主人报告在48小时内有改善并且在2.9天内症状得到完全緩解。如图4所示，利用质镨方法测定CASAD对多柔比星的吸附。图5表明，当药物浓度为100ng/ml或更低时，lmg/ml的CASAD吸收了溶液中超过99%的多柔比星。甚至在1000ng/ml(1微克/ml)的相对高的药物浓度下，都有95%的药物被CASAD从溶液中除去。CASAD耐受良好，仅报告了一例不良反应。一个患者由于利用CASAD治疗而发生便秘。在本研究期间没有报告其它的不良反应。总体而言，发现CASAD耐受良好，在研究期间仅报告了一例不良事件。该患者由于治疗而发生便秘。在停止CASAD后，此症状迅速緩基于这些实例的结果，CASAD可用作放疗和化疗诱发腹泻的预防剂。蒙脱石粘土可延迟人患者中放疗诱发结肠炎的发作。CASAD可以34作为有效的预防剂，或者甚至降低治疗诱发腹泻的持续时间；放疗或化疗的最大耐受剂量可以增加并因此可能提高响应率和存活时间。实施例5一名56岁的老年白人女性已诊断为肠易激综合征超过40年，并且持续发生严重的水样腹泻发作，尤其是在摄入某些含有复合淀粉的食物时。这些腹泻发作伴有持续数周的腹部绞痛和疼痛。在腹泻发作后将一片500mgCASAD片迅速提供给受试者。该受试者报告腹部疼痛和绞痛在服用此CASAD后30分钟内消失。该受试者在疼痛减退后上床休息并报告了8小时高质量睡眠。在早晨该受试者报告其有了成形便。该受试者在两周中没有发生腹泻，她把这报告为"不寻常"。随后，她又开始发生腹部绞痛和疼痛，她把这报告为将会在1小时内发生腹泻的前兆。再给她提供一片500mgCASAD片，她立即服下。她报告上述绞痛和疼痛在大约30分钟内消退，并且未发生腹泻。自此之后，她在有绞痛和/或疼痛时就服用一片500mgCASAD片与至少100ml水，她没有发生腹泻。在60天的时间中，她服用了五片500mg片而没有不良事件，也没有报告发生腹泻。使用具有某种粒径且具有低水平重金属和二唾英的粘土具有包括以下的优点(a)低毒性；(b)吸附表面积增加；(c)包覆表面积增加；(d)附着或结合环境中毒性颗粒或分子的颗粒数增加。所述片剂还迅速溶于消化道中。使用具有低有毒重金属和二唾英水平的小粒径CAS的治疗优点在于该组合物与粘土相比毒性降低。实例表明，在生粘土中存在一定水平的重金属和二。恶英，但是通过粒径筛选，有可能大大削减毒素水平，从而降低毒性并使产品更安全。较小的粒径具有增加表面积以及使胃肠道("GIT")内诱导腹泻的毒素被更多吸附的额外益处。对于包覆GIT而言，具有增加的表面积。此外，在GIT的环境中，有更多的CAS颗粒与毒性颗粒或分子相结合。片剂剂型具有片剂可被吞服并易溶于胃中的治疗优点。理想情况是片剂的溶出在胃允许的条件下尽可能快。CASAD将与GIT内容物充分混合。这种给药位置和混合行为赋予CASAD吸附GIT中毒性物质的最大可能性。此外，所述片剂可以以合适的剂量施用。实施例6患肝病的狗的肝脱甲基化能力降低。多柔比星是一种普遍用于治疗患有恶性肿瘤的狗的化疗剂。本实施例的目的在于评价单次施用剂量的多柔比星对肝脱甲基化能力的影响。在16只狗中，在利用多柔比星治疗恶性肺瘤之前和之后进行13C氨基比林脱甲基化血液试验。取1ml的基线血样，然后静脉内注射2mg/kg的13C氨基比林,在施用13C氨基tb^后45分钟时再采集1ml血样。迅速将血样置于含有2ml6M盐酸的真空管中，并基于分级质谱测定以"C氨基比林施用的13C的百分比剂量。多柔比星治疗两周后，以同样方式重复进行13C氨基比林脱曱基化血液试验，并将结果通过配对t检验与在化疗前获得的结果进行比较。P值<0.05时认为是统计学显著的。结果示于图10。在45只健康狗中确立的参考范围是0.08-0.200。在施用多柔比星之前或之后进行的13C氨基比林脱甲基化血液试验中中，16只狗均未显示任何临床上明显的副作用。在利用多柔比星治疗的后全部狗中，在施用"C氨基比林后45分钟时的清除率都增加。在第一次施用多柔比星之前，在施用13C氨基比林后45分钟的清除率(平均值士SD)为0.0767士0.0253;而在14天后(在第二次施用多柔比星之前)则显著增加到0.09562±0.0074(p值=0.0073)。上述结果表明，狗中的多柔比星治疗可导致肝脱甲基化能力的显著降低。尚不清楚这种损伤是由于药物施用期间对肝细胞的直接作用而发生的，还是作为肝细胞通过肠肝再循环接触活性和非活性多柔比星代谢物的间接作用而发生的。施用CASAD将会减少多柔比星及其代谢物的肠肝循环，因此降低肝毒性和患者发病率。实施例7粪a(l)蛋白酶抑制剂(a-lPI)清除是动物和犬类中蛋白丢失性肠36病的一个可靠的非侵入性指标。此外，犬肠是人肠的良好模型，因此在狗上的测试结果可认为与A^目关。在本实施例中，测试了多只狗。在3天中，每天在每次施用阿霉素后采集粪样。利用ELISA测定a-lPI在粪提取物中的浓度。在两种化疗治疗后，可获得来自13只狗的粪样用于分析。结果示于以下表l中。在进行两种治疗后，粪a-lPI浓度(以微克/g粪便表示)没有显著不同。然而，患有胃肠症状(腹泻、呕吐、食欲降低)的狗中的粪a-lPI浓度(平均值、中值、最小-最大)显著高于没有这些症状的狗中的粪a-lPI浓度(阴影方框代表症状性发作)。表l狗编号ma-lPI-pd.1ma-lPI—pd.210.53200340.4751.83601.37080090010^^^^111.381.34121.7130.70.85使用CASAD会消除炎症，降低粪a-lPI在粪便中的浓度，并因此降低患者发病率。ELISA结果将通过显示a-lPI生物标志物的降低来证实CASAD的有效性。37实施例8狗中炎性肠病(IBD)的临床过程通过自发性恶化和緩解来表征，这使得对疾病负担的评价很困难。一项先前在58只狗中进行的研究提供了对评价狗中IBD和治疗响应的客观评分体系的验证。在有充分病历和主人通讯信息的14只狗中，犬炎性肠病活性指数(CIBDAI)显示与患者发病率具有良好的相关性。CIBDAI是犬肠炎中炎性活性的一个可靠测量度量，可使用CIBDAI来测量CASAD治疗或预防犬炎性肠病的能力。下表2显示了本研究的结果。表中所用的评分标准见表的下方。给予本研究中的狗"姑息性"的阿霉素剂量(30mg/m2，IV，每14天)。预计在所治疗狗的少于10%中存在与肠炎相关的症状。表2狗编号狗i给予阿霉素l之前A.OB.OC.OD.lE.OF.O给予阿霉素l之后A.OB.OC.OD.OE.0F.O第21天-狗主人报告给予阿霉素#23天后排空给予阿霉素2之前A.OB.OC.OD.OE.OF.O给予阿霉素2之后A.2B.OC.0D.OE.0F.O狗2A.OB.OC.OD.OE.OF.OA.OB.OC.lD.OE.0F.OA.0B.OC.OD.OE.0F.OA.0B.OCOD.2E.2F.O第21天-开始腹泻，用曱硝唑治疗，2天内消退狗3A.OB.OC.OD.OE.0F.O狗4A.0B.OC.OD.OE.0A.0B.OC.OD.OE.0ROA.0B.OC.0D.OE.0A.OB.OC.0D.OE.0F.OA.OB.OC.0D.OE.0A.0B.2C.0D.OE.0F.OA.0B.OC.0D.OE.038由于化疗诱导的并发症在开始治疗5天后对患者实施安乐死.由于腹部出血，在第15天对患者实施安乐死.<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>第7天-腹泻，不进食，呕吐一次第21天-腹泻3天，不进食3天患者具有一致的软便-甚至在治疗前几周内也是如此.<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>E.OE.lE.OF.OF.OF.O由于呕吐、腹泻、食欲减退和血小板减少，延迟给予阿霉素#2.E.OF.O第21天-在给予阿霉素#2后嗜睡1周，食欲减退评价犬炎性肠病活性指数(CIBDAI)的标准:A.态度/活性0=正常1=轻微降低2=中度降低3=严重降低B.食欲0=正常1=轻微降低2=中度降低3=严重降低C.呕吐0=无1=轻度(1次/周)2=中度(2-3次/周)3=严重(>3次/周)D.大便稠度0=正常1=轻微軟便或便血，粘液或二者皆有2=极软便3=水样频率E.大便频率0=正常1=轻微增加(2-3次/天)2=中度增加(4-5次/天)3=严重增加(>5次/天)F.体重减轻0=无1=轻度(减重<5%)2=中度(减重5-10%)3=严重(减重>10%)CIBDAI分数0-3=无临床意义的增加4-5=轻度IBD6-8=申度IBD9或更高-中度IBD实施例932只狗在施用化疗剂(比如多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、洛GJOIGJOICJooCJo11310POOoooooooooc^oo力ooc;opoolo力c-oooooooooooooooooolooooo00015002BM沟狗約多4440莫司汀等)至少48小时后表现出腹泻。向这些进行过癌症治疗的狗每日4次(q丄d.)口服给予500mg的CASAD片。根据最佳临床试验规范(BestClinicalPractices)，使用通常和常规的给药方案将如下所示的其它药剂或药物施用给某些狗。在方案允许的范围内，同时给予CASAD和其它药物。在利用CASAD治疗后，25只狗中腹泻的临床症状在24-72小时内緩解。在任何这些32只狗中都没有观察到与任何其它药物的负相互作用(食欲缺乏、呕吐、恶心、嗜睡、过敏反应)。强力霉素是一种四环素抗生素；Clavamox是一种青霉素抗生素；灭滴灵(flagyl)是甲硝唑，一种结肠抗炎抗生素；易蒙停(Imodium)是一种弱类阿片物质；泼尼松是一种类固醇。结果见下表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例10利用GC和质镨仪测定存在于含有不同粒径的CASAD祐土中的二口恶英量，以及存在于筛分分级后仅含有小于80微米颗粒的CASAD粘41土中的二鳴英量。在筛分分级前CASAD粘土含有的二。恶英的量显示于下表4中。表4分<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>如表4所示，在筛分分级前CASAD粘土含有0.121pg/L的七氯化二口恶英(1,2,3，4，6，7，8-HpCDD)和1.243pg/L的/\氯化二。恶英(OCDD)。此外，总的四-二鳴英测得为1.284pg/L，总的五-二。恶英测得为1.820，总的六-二鳴英测得为1.994。所测定的其他二。恶英不存在或者浓度低于检测仪器的检出限。然后将CASAD粘土筛分分级，使其只含有大小小于80微米的颗粒。同样进行二。恶英含量的分析。结果显示在下表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>上述结果表明，粒径小于80微米的CASAD粘土中的二鳴英含量大幅降低。唯一仍然检测到的二。恶英是八氯化二。恶英(OCDD)，量降低到0.362pg/L。因此，本发明的粘土具有比其它粘土更低的毒性。本领域技术人员很容易理解，可使本发明4艮好地适应实施所述目的，并获得所述结果和优点以及其中内在的结果和优点。因此，显然胶嚢形式和片剂形式CASAD的组成是不同的，并且可施用这些不同形式的口服剂型以及任何其它剂型来预防和治疗环境毒素中毒、有关的肝癌或者腹泻的症状。此外，所述组合物和方法的变化也包括在本发明中。例如，当需要生产更大量的组合物时，技术可以进行改变，应当理解，这些工业规模的组合物生产在本发明的构思之内。本文中所述的材料、方法、过程和技术代表目前的优选实施方案，并且旨在示例，而并非意在限制范围。应当理解，药学领域的普通技术人员可得到多种药学参考书,比如Remmington'sPharmaceuticalSciences第十七版.AlfonsoGennaro编辑，MackPublishingCompanyEaston，Pennsylvania18042,这将使人们能够对本发明的组合物和方法做出修改和改变。这样，其中的变化和其它用途对本领域技术人员而言将是很明显的，它们也包括在本发明的构思之内，或者由所附权利要求书的范围来限定。引用的参考文献以下参考文献以提供示例性方法或对本文中所述内容有所补充的其它细节的程度通过引用并入本文中。美国专利文件于1993年1月12日授予Phillips等的名为"SelectiveImmobilizationandDetectionofMycotoxinsinSolution"的美国专利5,178,832。于1992年11月24日授予Taylor等的名为"AnimalFeedAdditiveandMethodforInactivatingMycotoxinsPresentinAnimalFeeds"的美国专利5,165,946。其它出版物Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition.AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompanyEaston,Pennsylvania18042,EntireBook,pagesl-l邻3.Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition*AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompanyEastern,Pennsylvania18042，Chapter68，pages1278-1321,Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition.AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania18042，Chapter84，pages1492-1517.Yao-ZongY，Shi-RongL,Delyaux'Comparativeefficacyofdiactahedralsmectite(Smecta)andaprobioticpreparationinchronicfunctionaldiarrhea*DigLiverDis,2004;36(12);824-848,GonzalezR,deMedinaFS，Martinez-AugustinO，etal.Anti-inflammatoryeffectofdiosmectiteinhapten-inducedcolitisintherat.BritishJournalofPharmacology2004;141:951-960,RateauJG,Morg幼tG，Droy-ProitMT，etal.Ahistological,en2ymaticandwater-electrolytestudyoftheactionofsmectite,amucoprotectiveclay,onexperimentalinfectiousdiarrhoaeintherabbitCurrentMedicalResearchandOpinions,1982;8(4):233-241.NarkevichiteI，Rudzevicie加O，LevinieneG,etaLManagementofLithuanianChildren'sAcuteDiarrhoeawithGastroiitSolutionandDioctahedralSmectite.EuropeanJournalofGastroenterologyandHepatology.2000;4:419-424,44MadkourAA,MaditmEM，El-Azzouni,etal.SmectiteiaAcuteInfectiousDianrheainChildren:AdoubleMndedPlaceboControlledClinicalTrial.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition.1993;17:176-181.SamuelMJ.PaediatricForum:AcuteDiarrhea.AfricanHealth1995;17(2):27，29-30.SzajeskaH,DziechciarzP，MrukowiczJ.Meta-Anatysis:Smectiteinthetreatmentofacuteinfectiousdiarrheainchildren.AlimentPharmacolTher.2006;23(2):217-227,YenZS,LaiMS.BestEvidenceTopicReport.S咖ctiteforAcuteDiarrhoeainChildren.EmergMedJournal.2006;23(l):65-66.DesjeuxJF,MaiyJY,FloriYA.Agentsfordiarrhoeainchildren.TheLancet1991;337:924-925.>YeberW.A'newsuspensionformofsmectite(Liquid'Diasob，)forthetreatmentofacutediarrhea:arandomizedcomparativestudy.Pharmatherapeutica.I988;5(2):256-260.HorabrinkJ,FrohlichD，GlateelM,etal.Preventionofradiation-induceddiarrlieabysmectite.Resultsofadoubleblindedrandomized,placebo-controlled咖lticenterstudy.Strahl節therOnkol.2000;176(4):173-179.OgilvieGK，etal""AcuteandShort-termToxicosesAssociatedwiththeAdministrationofDoxorubicintoDogswithMalignantTumors."AmVetMedAssoc.1989Decl;195(ll):1584-7.WangJ-S,LuoH,BillamM,WangZ，G咖H,TangL,GoldstonT，Afriyie國GyawuE，LovettC，GriswoldJ,改al.2005.Short-termsafetyevaluationofprocessedcalciumtnontmorilloniteclay(NovaSil)inhumans.FoodAdditivesandContaminants22:270~279,4权利要求1.作为支持疗法用于治疗受试者中腹泻的口服组合物，其包含有效量的分离的低钠硅酸铝钙抗腹泻剂(“CASAD”)，其中所述分离的CASAD基本上不含二噁英和有毒的重金属污染。2.权利要求l的组合物，其中所述腹泻与所述受试者中的感染性疾病或慢性病相关。3.权利要求l的组合物，其中所述腹泻与所述受试者中通过炎性蛋白的作用而引起炎症的疾病或病症相关，并且所述分离的CASAD能够与所述炎性蛋白结合。4.权利要求l的组合物，其中所述腹泻与使用在该受试者中代谢成药物代谢物的药物所进行的治疗有关，并且所述分离的CASAD能够与所述药物代谢物结合。5.权利要求l的组合物，其中所述腹泻与所述受试者中使用化疗剂进行的治疗有关，并且所述分离的CASAD能够与所述化疗剂结合。6.权利要求5的组合物，其中所述化疗剂是多柔比星。7.权利要求l的组合物，其中所述腹泻与所述受试者中利用放射进行的治疗有关。8.权利要求l的组合物，其中所述分离的CASAD具有包括以下成分的化学组成CaO超过约3.2%;MgO约4.0至约5.4%;Fe203约5.4至约6.5;K20约0.50至约0.90%;Na20约0.10至约0.30%;MnO约0.01至约0.03%;A1203约14.8至约18.2%;Si02约62.4至约73.5%;其中上述化学组成以重量百分比表示。9.权利要求1的组合物，其中所述分离的CASAD的平均粒径为约5至约100微米。10.权利要求l的组合物，其中所述分离的CASAD的平均粒径为约5至约50微米。11.权利要求1的组合物，其中所述分离的CASAD在混悬液中具有的pH为约5至9。12.权利要求l的组合物，其中所述分离的CASAD为片剂、粉剂、胶嚢剂或混悬剂的形式。13.权利要求l的组合物，所述组合物还包含一种或多种药剂或可药用载体。14.权利要求13的组合物，其中所述一种或多种药剂包括一种或多种抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片类物质或抗胃酸药。15.—种治疗受试者申腹泻症状的方法，包括(a)经口施用有效量的分离的低钠硅酸铝钾抗腹泻药("CASAD")粘土，其中所述分离的CASAD基本上不含二。恶英和有毒的重金属污染；(b)等待一段时间；以及(c)重复步骤(a)-(b)直到腹泻症状减轻。16.权利要求15的方法，其中所述腹泻与所述受试者中的感染性疾病或'艮性病相关。17.权利要求15的方法，其中所述腹泻与所述受试者中通过炎性蛋白的作用而引起炎症的疾病或病症相关，并且所述分离的CASAD能够与所述炎性蛋白结合。18.权利要求15的方法，其中所述腹泻与使用在所述受试者中代谢成药物代谢物的药物所进行的治疗有关，并且所述分离的CASAD能够与所述药物代谢物结合。19.权利要求15的方法，其中所述腹泻与在所述受试者中利用放射进行的治疗有关。20.权利要求15的方法，其中所述腹泻症状与所述受试者中使用化疗剂进行的治疗有关，并且所述分离的CASAD粘土能够与所述化疗剂结合。21.权利要求15的方法，其中所述分离的CASAD粘土为片剂、粉剂、胶嚢剂或混悬剂的形式。22.权利要求15的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其具有包括以下成分的化学组成CaO超过约3.2。/。；MgO约4.0至约5.4%;Fe203约5.4至约6.5;K20约0.50至约0.90%;Na20约0.10至约0.30%;MnO约0.01至约0.03%;A1203约14.8至约18.2%;Si02约62.4至约73.5%;其中上述化学组成以重量百分比表示。23.权利要求15的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其平均粒径为约5至约100微米。24.权利要求15的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其平均粒径为约5至约50微米。25.权利要求15的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其在混悬液中的pH为约5至9。26.权利要求15的方法，还包括将所述时间选择成小于约24小时。27.权利要求15的方法，还包括在施用所述分离的CASAD之前、之后或同时施用一种或多种药剂。28.权利要求27的方法，其中所述一种或多种药剂包括一种或多种抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片类物质或抗胃酸药。29.—种在需要治疗的受试者中治疗与使用化疗剂治疗有关的腹泻症状的方法，包括(a)施用有效量的分离的硅酸铝钙抗腹泻药("CASAD")粘土，其中所述分离的CASAD基本上不含二。恶英和有毒的重金属污染，并且能够与所述化疗剂结合；(b)等待一段时间；以及(c)重复步骤(a)-(b)直到腹泻症状减轻。30.权利要求29的方法，其中所述分离的CASAD粘土为片剂、粉剂、胶嚢剂或混悬剂的形式。31.权利要求29的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其具有包括以下成分的化学组成CaO超过约3.2。/o;MgO约4.0至约5.4%;Fe203约5.4至约6.5;K20约0.50至约0.卯％;Na20约0.10至约0.30%;MnO约0.01至约0.03%;入1203约14.8至约18.2%;Si02约62.4至约73.5%;其中上述化学组成以重量百分比表示。32.权利要求29的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其平均粒径为约5至约100微米。33.权利要求29的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其平均粒径为约5至约100微米。34.权利要求29的方法，还包括对所述分离的CASAD进行选择以使其在混悬液中的pH为约5至9。35.权利要求29的方法，还包括将所述时间选择成小于约24小时。36.权利要求29的方法，还包括在施用所述分离的CASAD之前、之后或同时施用一种或多种药剂。37.权利要求36的方法，其中所述一种或多种药剂包括一种或多种抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片类物质或抗胃酸药。38.—种制备分离的硅酸铝钙抗腹泻剂("CASAD")粘土制剂的方法，其中所述分离的CASAD由不同大小的颗粒组成，并且基本上不含二。恶英和有毒的重金属污染，并且其中所述分离的CASAD能够治疗腹泻，所述方法包括(a)对所述分离的CASAD颗粒进行分筛，并保留粒径为约5至约100微米的颗粒；以及(b)将这些保留的CASAD颗粒用于所述分离的CASAD粘土制剂中。39.权利要求38的方法，还包括保留粒径为约5至50微米的颗粒并将这些保留的CASAD颗粒用于所述分离的CASAD粘土制剂中的步。40.权利要求38的方法，还包括将所述保留的CASAD颗粒与一种或多种药剂或可药用载体混合的步骤。41.权利要求40的方法，其中所述一种或多种药剂包括一种或多种抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片类物质或抗胃酸药。42.—种减轻细胞因子在易感于全身性炎症和急性期应答的人中的作用的方法，所述方法包括(a)施用有效量的分离的硅酸铝钓("CAS")，其中所述分离的CAS基本上不含二碌'英和有毒的重金属污染，并且能够与环境毒素结合；(b)等待一段时间；以及(c)重复步骤(a)-(b)直到细胞因子的作用减轻。43.权利要求42的方法，其中所述分离的CAS粘土为片剂、粉剂、胶嚢剂或混悬剂的形式。44.权利要求42的方法，还包括对所述分离的CAS进行选择以使其具有包括以下成分的化学组成CaO超过约3.2。/。；MgO约4.0至约5.4%;Fe203约5.4至约6.5;K20约0.50至约0.90%;Na20约0.10至约0.30%;MnO约0.01至约0.03%;人1203约14.8至约18.2%;Si02约62.4至约73.5%;其中上述化学组成以重量百分比表示。45.权利要求42的方法，还包括对所述分离的CAS进行选择以使其平均粒径为约5至约100微米。46.权利要求42的方法，还包括对所述分离的CAS进行选择以使其平均粒径为约5至约50微米。47.权利要求42的方法，还包括对所述分离的CAS进行选择以使其在混悬液中的pH为约5至9。48.权利要求42的方法，其中所述易感于全身性炎症和急性期应答的人是患有多种自身免疫病、类风湿性关节炎、克罗恩病或银屑病的人。49.权利要求42的方法，其中所述细胞因子是TNF-a。50.权利要求40的方法，其中所述时间段小于约24小时。51.权利要求42的方法，还包括在施用所述分离的CAS之前、之后或同时施用一种或多种药剂。52.权利要求51的方法，其中所述一种或多种药剂包括一种或多种抗生素、化疗剂、抗腹泻剂、类固醇、阿片类物质或抗胃酸药。全文摘要本发明涉及治疗腹泻症状的组合物和方法，所述方法利用以下步骤施用有效量的分离的硅酸铝钙止泻药(“CASAD”)，其中所述分离的CASAD基本上不含T4-二噁英和有毒的重金属污染；等待一段时间；重复施用所述组合物直到腹泻症状减轻。所述腹泻症状可与需要治疗的受试者中的慢性病或感染性疾病、炎性蛋白、使用药物进行的治疗或使用化疗剂进行的治疗相关。所述分离的CASAD能够与炎性蛋白、药物代谢物和化疗剂相结合。所述分离的CASAD可以任何合适的形式(比如以片剂、粉剂或混悬剂形式)施用，并且可通过任何合适的途径(比如口服)施用。文档编号A61K35/02GK101686997SQ200780023950公开日2010年3月31日申请日期2007年6月26日优先权日2006年6月27日发明者凯文·奥古斯特·哈恩,格伦·肯尼斯·金,梅利莎·M·恩迪科特,罗伯特·亨特·卡彭特申请人:德克萨斯肠吸附剂公司