专利名称：抗肥胖药及其利用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗肥胖药及肥胖的治疗方法等。
背景技术：
1994年鉴定出了肥胖和糖尿病的模型动物ob/ob小鼠的致病基因， 由此表明，瘦素缺陷是肥胖和糖尿病的病因(非专利文献1)。由脂肪细 胞分泌的痩素作用于作为摄食调节的初级中枢的下丘脑弓状核，抑制在 弓状核表达的摄食亢进肽neuropeptide Y(NPY)的表达，并且增强作为 摄食抑制肽的a-MSH前体pro叩iomelanocortin(POMC)的表达，由此 向负方向调节能量平衡(非专利文献2、 3)。但是，通常肥胖者的血中瘦 素浓度高，对肥胖者施用瘦素并未见充分的抗肥胖作用(非专利文献4、 5)。这种结果启示，瘦素抗性、即瘦素信号障碍可能是肥胖发病的原因。
作为目前临床应用的主要的抗肥胖药，有脑内去甲肾上腺素的重吸 收抑制剂马吲咮、脑内去甲肾上腺素/5-羟色胺的重吸收抑制剂西布曲 明、大麻素受体l的选择性拮抗剂利莫那班(Rimonabant)等，任一药物 均不具有抑制NPY或增强POMC的作用。另一方面，启示了神经营养 因子ciliary neurotrophic factor(CNTF)通过与瘦素相同的信号转导系 统表现出抗肥胖作用，目前临床应用正在不断发展，但在施用了CNTF 的患者中产生抗CNTF的抗体成为了问题(非专利文献6)。
非专利文献1: Zhang. Y. et al. Nature. 1994. 372: 425-432.
非专利文献2: Stephens, T. W. et al. Nature. 1995. 377: 530-532.
非专利文献3: Schwartz, M. W. et al. Diabetes. 1997. 46: 2119-2123.
非专利文献4: Considine, R. V. et al. The New England Journal of Medicine. 1996. 334: 292-295.
非专利文献5: Heymsfield, S. B. et al. JAMA. 1999. 282: 1568-1575.非专利文献6: Korner, J. et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004. 89: 2616-2621.
非专利文献7: Sato, I. et al. The Journal of Neuroscience. 2005. 25: 8657-8664.
非专利文献 8 : Niswender, K. D. et al. Frontiers in Neuroendocrinology. 2003. 24: 1-10.
发明内容
期望发现代替瘦素、通过作用于弓状核中的NPY神经元和POMC 神经元而发挥抗肥胖效果的药物。本发明的课题在于，实现这种期望， 即提供新型抗肥胖药及使用其的治疗方法等。
本发明人等在使用下丘脑器官培养的研究中阐明了，摄食抑制激素 胰岛素通过GABA神经元抑制弓状核的NPY表达(非专利文献7)。得 到该见解后，本发明人等着眼于确认在下丘脑中胰岛素和瘦素的信号转 导系统中存在串话(非专利文献8)，从而i人为下丘脑弓状核中的GABA 系统的活化可能会增强瘦素受体下游的信号。瘦素信号的增强与抗肥胖 效果的发挥相关。在这种考虑下，本发明人等为了发现通过作用于NPY 神经元及POMC神经元而发挥抗肥胖效果的药物进行了深入研究。首 先，着眼于GABAb受体，建立了 GABAB受体激动剂通过增强痩素信 号发挥抗肥胖效果的假说。然后，构建将作为GABAB受体激动剂代表 的巴氯芬施用于肥胖模型动物(瘦素受体缺陷模型db/db小鼠)的实验系 统，尝试验证该假说。其结果是，在巴氯芬给药组中可见显著的摄食抑 制和体重增加抑制，同时可见显著的血中瘦素浓度和血中脂联素浓度的 增加(具体参照后述实施例)。而且，在巴氯芬给药组的下丘脑弓状核中
可见NPY mRNA的表达抑制及POMC mRNA的表达增强，启示了巴 氯芬通过对弓状核的NPY神经元及POMC神经元的作用而发挥抗肥胖 效果。该结果证明巴氯芬作为抗肥胖药有效，另一方面表明，并不限于 巴氯芬，与巴氯芬同样地能够增强GABAB受体介导的信号转导的物质、 即其他的GABAB受体激动剂也有望作为抗肥胖药的候补。
而且，在更接近人的肥胖模型动物、通过施与高脂肪饮食而诱导的
4饮食性肥胖小鼠(diet-induced obese mice:DIO小鼠)中，巴氯芬的施用 也表现出了摄食抑制效果和体重增加抑制效果，抑制了下丘脑弓状核中 的NPY mRNA的表达，并且增强了 POMC mRNA的表达。而且，在 DIO小鼠中，施用其他的GABAB受体激动剂3-氨基丙基(甲基)次膦酸 (3國 aminopropyl(methyl)phosphinic acid)和 3-氛基丙基膦酸 (3-aminopropylphosphonic acid)后表现出与巴氯芬相同的抗月巴胖效果。
但是，巴氯芬中存在R构型(R-对映异构体)和S构型(S-对映异构 体)，进一步研究的结果确定，前者具有特别强的抗肥胖效果。
本发明主要基于上述见解完成，本发明的第一方面提供以下的抗肥 胖药。一种抗肥胖药，含有GABAB受体激动剂或其在药理学上可接受
的盐作为有效成分。如1卜[3中任一项所述的抗肥胖药，作用于下丘脑弓状核中的
NPY神经元和POMC神经元而发挥抗肥胖效果。^各 浓度溶解于饮用水中，对巴氯芬给药组进行5周的连续经口给药。经时 测定(士)-巴氯芬5周给药期间的摄食量、体重及饮水量。
242.实验的结果和讨论
db/db小鼠中(土)-巴氯芬的施用，在100xl(T6M及40xl06M给药组 中自给药开始l周起显著抑制了摄食量及体重增加量，两者的显著抑制 一直持续到实验结束时。在10xl(^M给药组中自给药开始2周起、在 4xl(T6M给药组中自给药开始4周起可见摄食量及体重增加的显著抑 制，两者的显著抑制一直持续到实验结束时(
图14)。估算每天的巴氯芬 的施用量为100x10 6M为5 mg/kg/day、 40xl06M为2 mg/kg/day、 10xl06M为0.5 mg/kg/day、 4xlO_6M为0.2 mg/kg/day。
<db/db小鼠中巴氯芬之外的GABAB受体激动剂的抗肥胖作用的研
究>
以研究巴氯芬之外的GABAB受体激动剂的施用在db/db小鼠中是 否也表现出抗肥胖作用作为目的，将3-氨基丙基(甲基)次膦酸(目录编 号EA画133， CAS Number: 127729-35-5, BIOMOL 乂〉司)(以下， SKF97541)及3-氨基丙基膦酸(目录编号268615， CAS Number: 13138-33-5， Sigma-Aldrich公司)(以下、3-APPA)向db/db小鼠连续经 口给药，对它们的抗肥胖作用进行了研究。而且，也对非肥胖模型动物 db/+m小鼠的作用进行了比较研究。
1.实验方法
购入5周龄的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠(db/db小鼠体重 19~25g、日本SLC)，使用小笼进行单独饲养。向db/db小鼠施与普通 食物颗粒(CE-2)，使其自由饮水、自由摄食。自饲养开始时，每天测定 体重和24小时摄食量。在飼养开始第3天，禁食6小时后眼窝采血， 测定血糖值和血中胰岛素浓度。以使体重、24小时摄食量、血糖值、血 中胰岛素浓度均等的方式将db/db小鼠分为3组(各组10只)，设为对照 组、SKF97541给药组及3-APPA给药组。将SKF97541以10xlO_6M、 将3-APPA以100xlO"M的浓度溶解于饮用水中，进行5周的连续经口 给药，经时测定给药期间的摄食量及体重。对db/+m小鼠也同样将 SKF97541(10xl(r6M)或3-APPA (10(^1()-6]\1)溶解于饮用水中并进行经 口给药，经时测定摄食量及体重。2.实验的结果和讨论
3-APPA的施用自给药开始1周起、SKF97541的施用自给药开始2 周起显著抑制了累积摄食量(图15a)，并且显著抑制一直持续到实验结 束时。而且，SKF97541及3-APPA的施用自给药开始1周起显著抑制 了体重增加量(图15b),且显著抑制一直持续到实验结束时。另一方面， db/+m小鼠中SKF97541或3-APPA的施用对给药期间的摄食量及体重 没有显著影响(图15c， d)。以上结果启示，利用不同的3种GABAb受 体激动剂在db/db小鼠中可见抗肥胖作用，而且抗肥胖作用仅在肥胖状 态下可见。
本发明的抗肥胖剂对肥胖(包含肥胖症)的治疗或预防有效。通过本 发明的抗肥胖剂，通过利用其有效成分的中枢性作用能够得到良好的抗 肥胖效果。
本发明并不限于上述发明的实施方式及实施例的说明。不脱离专利 申请的范围的记载、且本领域技术人员能容易想到的范围中的各种变形 方式也包含于本发明中。
本说明书中明示的论文、公开专利公报及专利公报等的内容以引用 其全部内容的方式引用。
2权利要求
1. 一种抗肥胖药，含有GABAB受体激动剂或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。
2. 如权利要求l所述的抗肥胖药，其中，所述GABAB受体激动剂 为巴氯芬。
3. 如权利要求2所述的抗肥胖药，其中，所述巴氯芬为R构型。
4. 如权利要求l-3中任一项所述的抗肥胖药，作用于下丘脑弓状 核中的NPY神经元和POMC神经元而发挥抗肥胖效果。
5. 如权利要求1~3中任一项所述的抗肥胖药，对由瘦素抗性引起 的肥胖或伴随瘦素抗性的肥胖发挥抗肥胖效果。
6. GABAB受体激动剂或其在药理学上可接受的盐在制造抗肥胖药 中的应用。
7. 如权利要求6所述的应用，其中，所述GABAB受体激动剂为巴 氯芬。
8. 如权利要求7所述的应用，其中，所述巴氯芬为R构型。
9. 一种肥胖治疗方法，包括对需要治疗肥胖的对象施用治疗上有 效量的GABAB受体激动剂或其在药理学上可接受的盐。
10. 如权利要求9所述的治疗方法，其中，所述GABAB受体激动 剂为巴氯芬。
11. 如权利要求10所述的治疗方法，其中，所述巴氯芬为R构型。
全文摘要
本发明的课题在于提供新型的抗肥胖药及使用其的治疗方法。提供含有GABA<sub>B</sub>受体激动剂或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的抗肥胖药。
文档编号A61K31/185GK101500610SQ20078002995
公开日2009年8月5日 申请日期2007年7月19日 优先权日2006年8月11日
发明者佐藤郁子, 大矶裕, 有马宽 申请人:国立大学法人名古屋大学