人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法

专利名称：：人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法
技术领域：
：本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂以调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-0)抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。
背景技术：
：血管生成——源于在先存在的脉管系统的新的血管的生长——在多种生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen,L.L.efa/.，//7LO^oA，204，1-48，(2001))。血管生成是一个由顺着血管排列的内皮细胞与其周围环境之间的交流而介导的复杂过程。在血管生成的早期，组织或肺瘤细胞产生并分泌促血管生成(pro-angiogenic)生长因子，作为对环境刺激例如缺氧的响应。这些因子扩散至附近的内皮细胞并刺激导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的细胞外基质。被活化的内皮细胞开始移行并增殖进入朝向这些生长因子〉源、的夕卜围纟且纟只中(Bussolino,F.,rre/7dsA/oc力e/z,Sc人，22,251-256，(1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化成管状结构，这是形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，内皮周围支持细胞(periendothelialcell)，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在下一个血管成熟的步骤中被补充到新形成的血管中。血管生成通过天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡来调控。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成素(angiopoeitin)是众多潜在促血管生长因子中的一些代表。这些配体结合到内皮细胞表面它们各自的受体酪氨酸激酶上并转导可促进细胞移行和增殖的信号。尽管许多调节因子已被确定，但所述过程的分子机制尚未被完全了解。许多病症源于长期失调或调控不当的血管生成。在这类病症中，恶化。例如，眼部新血管形成已被视为失明最通常的起因和近20种眼部疾病病理学的根源。在某些现有病症例如关节炎中，新形成的毛细血管侵入关节并损坏软骨。在糖尿病中，形成于视网膜中的新毛细管4曼入玻璃体；从而造成出血和失明。实体瘤的生长和转移也与血管生成相关(Folkmane"/.，"TumorAngiogenesis"，Chapter10,206—32TheMolecularBasisofCancer,Mendelsohna/.，eds.，W.B.Saunders,(1995))。已知直径大于2mm的肿瘤必须得到它们自身血液供给并通过促使新毛细血管生长来实现这种供给。在这些新的血管嵌入该肿瘤后，它们为肿瘤生长提供必要的营养和生长因子，并为肿瘤细胞进入循环系统以及转移到远离肿瘤的位置例如肝、肺或骨骼提供途径(Weidner，f/^./.，324，1，1-8(1991))。当作为患肿瘤的动物的药物时，血管生成的天然抑制剂可防止小肿瘤生长(O，Reillye"/.，6W/，79，315-28(1994))。在一些治疗方案中，使用这类抑制剂甚至在停止治疗后仍可导致肿瘤的消退和休眠(O'Reillye"/.，6W/，88，277-85(1997))。此外，对某些肿瘤使用血管生成抑制剂还可增强它们对其它治疗方案的响应(Teischera人，/.Ca/cer，57，920—25(1994))。虽然许多病症起因于长期失调或调控不当的血管生成，但一些病症可以通过增强血管生成来治疗。组织的生长和修复是其间发生细胞增生和血管生成的生物学活动。因此伤口愈合中一个重要的方面就是通过血管生成使损伤组织的血管再生。慢性难愈性创伤是老年群体中病情延长的主要原因。尤其是对于具有严重难愈性皮肤溃疡的卧床患者或糖尿病患者而言。在许多这类病例中，愈合的延迟是由于持续的压力或血管阻塞而导致的不当的血液供给。由小动脉粥样硬化或静脉郁积引起的不良的毛细管循环使得无法修复受损组织。这类组织常常受到不受人体先天防御系统阻碍而增生的微生物的感染，而先天防御系统需要已被很好地血管化的组织以有效地消除致病有机体。因此，大部分治疗干预集中于修复向缺血组织的血液流通以使营养和免疫因子接近创伤部位。大血管中的粥样石更化病变可造成组织缺血，所述组织缺血可通过调节向受感染组织的血管生长得到改善。例如，冠状动脉的粥样硬化病变可造成心绞痛和心肌梗塞，如果通过刺激副动脉的生长而使血液流通恢复，则可预防这些病变。类似地，深入腿部的大动脉中的粥样硬化病变可造成骨骼肌缺血，从而限制腿部的灵活性且在某些情况下必须进行切断手术，所述病变也可通过使用血管生成疗法改善血液流通来预防。其它疾病例如糖尿病和高血压的特征在于小血管例如小动脉和毛细血管的数量和密度的下降。这些小血管对于氧和营养的送递非常重要。这些血管的数量和密度的下降导致高血压和糖尿病的恶性后果，包括跛行、缺血性溃疡、急进性高血压和肾功能衰竭。这些常见的病症和许多其它较少见疾病例如伯格病均可通过使用血管生成疗法来提高小血管的数量和密度从而得到改善。已提出调控血管生成的一种方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂来治疗患者(Kruegare"/.，層0/.，9，(1990)),因此，为满足该需要制备了本文的化合物。
发明内容本文的化合物是一类能调控人体血管生成的新化合物。本文还涉及药用组合物及它们可药用的盐类和/或其药用组合物，所述组合物包括a)有效量的一种或多种本文化合物；以及b)赋形剂。本文还涉及控制血管生成从而治疗受血管生成影响的疾病的方法，所述方法包括对人体给用有效量的本文化合物。通过阅读以下具体描述和所附权利要求，这些以及其它的目的、特征及优点对于本领域普通技术人员而言将显而易见。除非另有说明，这里所有的百分数、比率和比例均以重量计。除非另有说明，所有的温度均为摄氏度(。C)。所有被引用的文献的相关部分在这里通过引用的方式纳入本说明书中；任何文献的引用均不应被解释为承认其为相对于本发明而言的现有技术。具体实施例方式在本说明书和之后的权利要求书中将提及一些术语，这些术语应被定义为具有以下含义"可药用的"意指不是生物学或其它方面所不想要的物质，即该物质可连同相关的活性化合物一起给用于个体，而不会造成临床上不良的生物学效应或与包含其的药物组合物的任意其它组分以一种有害的方式相互作用。在本申请的说明书部分和权利要求书部分通篇中，词语"包括"及其近义词例如"包含"和"含有"的含义为包括但不限于，并且不意欲排除例如其它的添加剂、组分、整数或步骤。除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使用的"一"、"一种"和"该"包括多个指代对象。因此，例如"一种组合物，，包括两种或多种这类组合物的混合物。"任选的，，或"任选地"是指其后所描述的事件或情形可发生或可不发生，并且这样的描述包括所述事件或情形发生和不发生的情况。本文中范围可以表示为从"约，，一个特定值，和/或至"约，，另一个特定值。当表示为这种范围时，另一个方面包括从该一个特定值和/或至该另一个特定值。类似地，当通过在前面使用"约"将数值表示为近似值时，应当理解的是，该特定值构成另一个方面。应当进一步理解的是，每个范围的端点在与另一个端点相关和独立于另一个端点时都是有意义的。还应当理解的是此处公开了许多数值，且除了数值本身外每一个数值在此还以"约"该特定值的方式公开。例如，如果公开了数值"10"，则也公开了"约10"。还应当理解的是，当公开了一个数值时，则也公开了"小于或等于"该数值、"大于或等于该数值，，以及数值间可能的范围，这正如本领域技术人员所恰当理解的。例如，如果公开了数值"10"，则也公开了"小于或等于10"以及"大于或等于10"。还应理解，本申请整篇以多种不同方式提供数据，这些数据代表了终点和起点以及这些数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了特定数据点"10"和特定数据点"15",应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15，以及10和15之间也被认为已经公开。还应理解的是两个特定单元之间的每个单元也都補乂>开。例如，如果10和15被乂>开，则11、12、13和14也都被公开。本文所述术语"有机单元"是指构成一种化合物或其可药用盐的一部分的包括一个或多个碳原子的基团或部分。例如，本文其它处提及的取代基单元中许多为有机单元。为了在本文所公开的化合物和/或盐中有效起作用，所述有机单元应通常具有可变化的限定大小和/或分子量的范围，以便提供与目标酶的所需的结合、溶解性以及生物吸收特性。例如，有才几单元可以具有如1-26个碳原子、1-18个碳原子、l-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。在有机单元中通常至少一些碳原子上连有氢，且可任选地含有被取代的有机化合物中常见的杂原子，例如氧、氮、硫等；或无机原子，例如由素、磷等。不含无机原子的有'机基团的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基基团。在一些实施方案中，有机基团可连有或在其中含有l-10个无机杂原于，包括卣素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括，但不限于，烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基酰胺基、取代的烷基酰胺基、二烷基酰胺基、取代的二烷基酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、面代烷硫基、烷氧基、取代烷氧基、卣代烷基、卣代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、杂环基团或取代杂环基团，其中这些术语将在本文的其它地方进行定义。包括杂原子的有机基团的几个非限制性实例包括烷氧基基团、三氟曱氧基基团、乙酰氧基基团、二甲氨基基团等。取代和未取代的直链、带支链的或环状烷基单元包括以下非限制性实例曱基(CJ、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)等；取代的直链、带支链的或环状烷基的非限制性实例包括羟甲基(d)、氯代曱基(d)、三氟曱基(d)、氨曱基(d)、1-氯代乙基(C2)、2-羟乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧丙基(C3)、2,3-二羟基环丁基(C4)等。取代和未取代的直链、带支链的或环状烯基包括乙烯基"2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称2-曱基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称2-曱基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或带支链的烯基的非限制性实例包括2-氯代乙烯基(也称2-氯乙烯基)(C2)、4-羟基丁烯-l-基(C4)、7-羟基-7-曱基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-曱基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。取代和未取代的直链或带支链的炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称炔丙基)(C3)、丙炔-l-基(C3)和2-曱基己-4-炔-1-基(C7);取代的直链或带支链的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-曱基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-曱基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。本文中所使用的取代和未取代的"烷氧基"是指具有通式-0R，的单元，其中R，为上文中定义的烷基、烯基或炔基单元，例如曱氧基、甲氧基曱基、曱氧基曱基。本文中所使用的取代和未取代的"卣代烷基"是指氢原子被一个或多个卣原子取代的烷基单元，例如三氟曱基、1,2-二氯乙基及3，3,3-三氟丙基。本文中所使用的术语"芳基"是指包括至少一个具有共轭芳香六元环的苯环的环状有机单元，其非限制性实例包括苯基(")、萘-l-基(d。)、萘-2-基(d。)。芳环中的一个或多个氢原子可被另一种有机或无机基团取代。取代芳环的非限制性实例包括4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-曱基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-0V,V-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二叔丁基苯基(C6)、3-曱氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C1Q)、4，5-二曱氧基萘-l-基(G。)和6-氰基萘-1-基(d。)。术语"杂芳基"是指包括五元或六元共轭芳香环的、环中至少一个环原子为选自氮、氧或硫的杂原子的有机单元。所述杂芳环可以包括一个单环，例如其中至少一个环原子为不限于氮、氧或硫的杂原子的具有5或6个原子的环，例如吡啶环、呋喃环或噻吩环。"杂芳基"还可以为其中至少一个环为芳香环且该芳香环的至少一个原子为包括氮、氧或硫的杂原子的稠合多环的杂芳香环体系。术语"杂环"是指具有3至IO个原子的、其中至少一个环原子为不限于氮、氧或疏的杂原子的环体系。所述环可以为单环、稠环或双环。杂环的非限制性实例包括所有前述的杂芳环或杂环均可任选被一个或多个取代氢的取代基取代，所述取代氩的取代基如本文中进一步描述。在本文的说明书整篇中，使用术语"硫茂-2-基和硫茂-3-基，，以表述分别具有下式的杂芳基单元而在本文的化合物命名中，这些部分的化学名称通常分别称为"噻吩-2-基和瘗吩-3-基"。在本文中术语"硫茂-2-基和硫茂-3-基"在将这些环描述为构成本文化合物的单元或部分、以使本领域普通技术人员明确于此所指代的环时使用。以下为可取代氢原子的单元的非限制性实例i)C广Cu直链、带支链的或环状烷基、烯基和炔基；例如，曱基(d)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称2-曱基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称2-曱基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称炔丙基)(C3)、丙炔-l-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6);ii)取代或未取代的G或do芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称萘-l-基(C10)或萘-2-基(C10));iii)取代或未取代的d-C,杂环；如下所述；iv)取代或未取代的d-C,杂芳环；如下所述；v)—(CR"R2b)z0R";例如，-OH、-CH20H、-0CH3、-CH2OCH3、-0CH2CH3、-CH20CH2CH3、-0(^2012(^3及-0120012(^2(^3;vi)—(CR山rw)zC(0)ru;例如，-C0CH3、-CH2C0CH3、-0CH2CH3、-CH2C0CH2CH3、-0)012(^2013及-012(:0(^2012013;ivii)-(CR"aRm)zC(0)0RU;例如，-C02CH3、-CH2C02CH3、-CO2CH2CH3、一CH2CO2CH2CH3、一CO2CH2CH2CH3及-CH2C02CH2CH2CH3;viii)—(CR"f2b)zC(0)N(RH)2;例如，-C0NH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2C0N(CH3)2;ix)—(CR12aRm)ZN(R11)2;例如，-NH2、-CH属、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-(^冊(CH2CH3);x)卣素；-F、-Cl、-Br及-I;xi)_(CR12aR12b)zCN;xii)—(CR12aR12b)zN02;xiii)—CHjXk;其中X为卣素，j的范围为从0至2，j+k=3;例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCHCBr3;xiv)—(CR12aR12b)zSRu;-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5;^-CH2SC6H5;xv)-(CR12aR12b)zS02Rn;-S02H、-CH2S02H、—S02CH3、-CH2S02CH3、-S02C6ID-CH2S02C6H5;以及xiii)-(CR12aR12b)zS03Ru;例如，-S03H、—CH2S03H、-S03CH3、-CH2S03CH3、_S03C6H5;^-CH2S03C6H5;其中各R"独立地为氢、取代或未取代的C广Q直链、带支链的或环状的烷基、苯基及节基；或两个R"单元可以一起构成一个含有3-7个原子的环；R"a和R"b各自独立地为氢或者C广"直链或带支链的烷基；下标P的范围为0至4。就本发明而言，术语"化合物"、"类似物"和"物质的组合物"完全等同地代表本文中所述的苯氨基磺酸，包括所有的对映异构形式和非对映异构形式、盐等；且术语"化合物"、"类似物"和"物质的组合物"在本申请整篇中都是可互换使用的。本文尤其是可解决一种主要的尚未满足的医疗需求；提供了有效的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-p)抑制剂的组合物；从而提供了一种在血管生成降低或组织血液流通不足、或者血液流通增加将是有益的病症中调控血管生成和血管重塑的方法。所述和其它的未满足的医疗需求可通过本文的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂得以解决，所迷人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂可调控血管生成及血管重塑，从而可作为一种方法治疗由于人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-e)调控不足而导致的疾病。本文中公开的化合物包括所有可药用盐的形式，例如，碱性基团的盐，特别是胺的盐；以及酸性基团的盐，特别是氨基磺酸和羧酸的盐。以下为可与碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。以下为可与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实例钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子、铋离子等。R为选自以下原子或基团的单元i)氢；ii)取代或未取代的苯基；以及iii)取代或未取代的杂芳环。R的一个实例涉及R为氢的化合物，所述化合物具有以下通式其中Z在下文中进一步定义。式U)化合物的另一个实例包括R为苯基或取代苯基的化合物，所述化合物具有以下通式其中R"代表一个或多个任选的用于替代氲的单元。以下为可取代苯基单元上氢原子的R1。单元的非限制性实例i)C广Cu直链、带支链的或环状烷基、烯基和炔基；例如，甲基(Ci)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称2-曱基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6);ii)取代或未取代的C6或d。芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称萘-l-基(d。)或萘-2-基(d。));iii)取代或未取代的C广C9杂环；如下所述；iv)取代或未取代的d-C,杂芳环；如下所述；v)-(CR^RmhOR11;例如，-OH、-CH20H、-0CH3、-CH2OCH3、-0CH2CH3、-CH20CH2CH3、-0012(:112(:113及-(^20(:112(:112013;vi)—(CR"aR"b)zC(0)RU;例如，—C0CH3、-CH2C0CH3、-OCH2CH3、-CH2C0CH2CH3、-COCH2CH2CH3&-CH2COCH2CH2CH3;vii)—(CR仏R"b)zC(0)0RU;例如，—C02CH3、—CH2C02CH3、-C02CH2CH3、_CH2C02CH2CH3、-C02CH2O_CH2C02CH2CH2CH3;viii)-(ClTaR"b)zC(0)N(R")2;例如，-C0NH2、-CH2C0NH2、-C0NHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2C0N(CH3)2;ix)—(CR12aRm)ZN(R11)2;例如，-NH2、-CH2NH2、-N跳、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-012冊(CH2CH3);x)卤素；-F、—Cl、-Br及一I;xi)-(CR12aRm)zCN;xii)—(CR12aRm)zN02;xiii)—CHjXk;其中X为卤素，j的范围为0至2，j+k=3;例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl4-CBr3;xiv)—(CR12aR12b)zSRu;-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5及-CH2SC6H5;xv)—(CR^R"b)zS02Rn;-S02H、—CH2S02H、—S02CH3、-CH2S02CH3、-S02C6H>-CH2S02C6H5;以及xiii)—(CR"R^)zS03RU;例如，-S03H、-CH2S03H、-S03CH3、-CH2S03CH3、-S03C6IHCH2S03C6H5;其中各R"独立地为氩、取代或未取代的C广C4直链、带支链的或环状的烷基、苯基及千基；或两个R"单元可以一起构成一个含有3-7个原子的环；R"a和R14b各自独立地为氢或者d-。直链或带支链的烷基；下标p的范围为0至4。式(I)化合物的另一个实例包括R为取代或未取代杂芳环的化合物。就本发明而言，以下为适合作为本文化合物中R单元的杂芳环的非限制性实例1，2，3,4-四唑基；[1，2，3]三唑基；咪唑基；吡咯基；噁唑基；异噁唑基；U，2，4]噁二唑基；[1，3，4]噁二唑基；吹喃基；噻吩基；异噻唑基；噻唑基；[1，2，4]噻二唑基；以及[1，3，4]噻二唑基。构成R单元的杂芳基单元可被一个或多个选自以下基团的单元取代曱基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、氟代、氯代、氟代曱基、二氟曱基及三氟曱基。式(I)化合物的一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合物式(I)化合物的另一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合物式U)化合物的又一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合物Z为具有下式的取代或未取代的[1，3，4]噻二唑-2-基单元:且R'为这样一个取代基，其可独立地选自多种无机(氢、羟基、氨基及卣素等)或者有机取代基单元如烷基、环烷基、杂环基及杂芳基等，其中这类取代基单元可任选具有1至12个碳原子，或1至10个碳原子，或1至6个碳原子。在本发明的许多方面中R'选自i)氢；ii)取代或未取代的d-"直链、带支链的或环状烷基；iii)取代或未取代的&或d。芳基；iv)-OR4;v)-C(0)0R5;vi)-C0R6;以及vii)-NR7C(0)0Rs;R"为氢或为取代或未取代的C广C6直链、带支链的或环状烷基；R5为d-C6直链或带支链的烷基，或为卡基；R6为d-。直链、带支链的或环状烷基，或为苯基；R'为氢或曱基；W为C广C6直链或带支链的烷基，或为节基。式(I)化合物的一个实例包括Ri单元为氩，从而提供具有以下通式的化合物其中R定义如上。式(I)化合物的另一个实例包括其中R1为取代或未取代的d-C6直链、带支链的或环状烷基的化合物，其非限制性实例包括选自以下基团的W单元曱基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基及环丙基曱基。式(I)化合物的又一个实例包括其中R1为取代或未取代的C6或d。芳基单元的化合物，Ce或d。芳基单元即苯基、萘-l-基及萘-2-基。该方面的非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、2-(f曱基氨基)苯基、2-(#，}二曱基氨基)苯基、2-(f乙基氨基)苯基、2-0V，f二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(F曱基氨基)苯基、3-(《F二曱基氨基)苯基、3-(A^乙基氨基)苯基、3-OV;^"二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-d曱基氨基)苯基、4-GV,^二曱基氨基)苯基、4-(^乙基氨基)苯基、4-(《^二乙基氨基)苯基、萘-l-基、萘-2-基。式(I)化合物的又一个实例包括其中R1为式-NR'C(0)0R8的化合物；FT为氢且R8选自曱基(W、乙基(CJ、正丙基(C0、异丙基(C》及环丙基(C》。本文的Z单元还可包括连接单元L,当其存在时可用来连接[l，3,4]瘗二唑-2-基单元和W单元。当下标x等于0时，该连接单元不存在。当下标x等于l时，该连接单元存在。L为具有下式的连接单元-[C(R9aR9b)y]_;其中R"和lT各自独立地为氢、C广C6直链或带支链的烷基、或苯基，且下标y的范围为l至4。L单元的一个实例包括其中R"和R"各自为氢且下标y等于1的单元，这些单元具有下式-CH广在本文中也将其称为亚曱基连接单元。L单元的另一个实例包括其中所有R"和R"单元均为氢且下标y等于2的单元，该单元具有下式-CH2CH2_且在本文中也将其称为亚乙基连接单元。如上所述，本发明的化合物包括所有可药用盐的形式。具有下式的化合物可形成盐，例如，磺酸盐:所述化合物还可以两性离子的形式存在，例如:可作为一种强酸盐，如:本文的类似物(化合物)被分为几类以帮助药剂师应用合理的合成策略来制备本文中未明确列举的类似物。所述分类不意味着本文所述的任意物质组合物的药效的增加或降低。本文的化合物可使用如本文以下步骤(a)-(f)所示的方案或通过本领域技术人员所知的、无需过量的试验即可实现的改进方案来制备。步骤(a)步骤(C)义H2NR02N'步骤(d)02N>NH,HBrO2N步骤(e)N+^~~NHNH2NCSR—叫步骤(f)07NHN—、N7N本文的下述方案I概括示出了详细记载于实施例1的制备本文类似物的方法。方案IO2N试剂和条件(a)(i)(异丁基)OCOCl,Et3N，THF;O'C，20min,(ii)CH2N2:0'C至室温反应3小时。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>试剂和条件(b)48。細r,THF;0°C，1.5小时,o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>试剂和条件(c)CH3CN;回流2小时。-s、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>试剂和条件:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(d)硫光气，CaC03,CC14，H20NCS^、,.02N室温，18小时,试剂和条件(e)(i)CH3C(0)NHNH2,EtOH;回流，2小时,(ii)P0Cl3,室温18小时；50'C2小时。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>试剂和条件(f)(i)H2:Pd/C，MeOH;(ii)SO广吡啶,NH40H,实施例1(i)-4-(2-(5-曱基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯氨基磺酸(6)-氨基曱酸叔丁基酯(1)的制备向(TC的2-(i)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF溶液(20mL)中逐滴加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，随后再加入氯代甲酸异丁基酯(0.57mL，4.4mmol)。将所得反应混合物在0。C下搅拌20min并过滤。所得滤液在OX:用重氮甲烷(~16mmol)的乙醚溶液处理。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。将所得剩余物溶于EtOAc中并依次用水和盐水洗涤、千燥(Na2S0J、过滤并真空浓缩。所得剩余物通过二氧化硅(己烷/EtOAc2:1)纯化，得到1.1g(82/产率)浅黄色固态所需产物。4NMR(300MHz，CDC1》38.16(d，/=8.7Hz，2H)，7.39(d，/=8.7Hz,2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，/=6.3Hz，1H),4.49(s，1H)，3.25(dd，/=13.8和6.6，1H),3.06(dd，/=13.5和6,9Hz，IH)，1.41(s，9H)。氨基曱酸叔丁酯(2)的制备向(TC的[3-重氮基-1-(4-硝基千基)-2-氧代丙基]-氨基曱酸叔丁酯(1)(0.350g，1.04mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入48%的HBr(0.14mL,1.25mmol)水溶液。所得反应混合物在0C下搅拌1.5小时并在O'C用饱和Na2C03溶液停止反应。所得混合物用EtOAc(3x25mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩，得到0.400g所需产物，该产物不必进一步纯化即可用于下一步骤。丄H腿(300MHz,CDC13)68.20(d，/=8.4Hz，2H),7.39(d,/-8.4Hz，2H),5.06(d，/=7.8Hz，1H),4.80(q，/=6.3Hz,1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。GS)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(3)的制备将[3-溴-1-(4-硝基苄基)2-氧代丙基]-氨基曱酸叔丁酯(2)(1.62g，4.17mmol)和苯并辟"义酰胺(0.630g，4.59mmol)于CH3CN(5mL)中回流24小时。将所得反应混合物冷却至室温并向该溶液中加入乙醚(5QmL),过滤收集所形成的沉淀物。所得固体在真空下进行干燥，得到1.059g(63%)所需产物。ESI+MS326(M+l)。(5)-4-(1-异疏氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噢唑(4)的制备向含有(》-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(3)(2.03g,5mmol)和CaC03(1g,10mmol)的CCh/7M10:7.5mL)溶液中加入硫光气(0M6mL,6mmol)。所得反应物室温搅拌18小时，然后用CH2Ch和水稀释。分离所得层并将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2S04)并真空浓缩得到剩余物，该剩余物通过二氧化硅(CH2C12)纯化，得到1.71g(93%)所需产物。ESI+MS368(M+l)。(5)-5-曱基-^(2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5)的制备将含有(i)-4-(1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基瘗唑(4)(332mg，0.876mmol)和乙酰肼(65mg，0.876mmol)的EtOH(5mL)溶液回流2小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于P0Cl3(3mL)中，并将所得溶液室温搅拌18小时然后将该溶液加热至50°C2小时。真空下除去溶剂，将剩余物溶于EtOAc(40mL)中并用1NNaOH处理所得溶液至其pH保持为约8。将该溶液用EtOAc萃取。合并的水层用EtOAc洗涤，有才几层经合并、用盐水洗涤、MgS(h干燥、过滤并于真空下浓缩，得到0.345g(93%)的黄色固体所需产物。'HNMR(CDC13)8.09(d，J=8.4Hz，2H)，7.91(m，2H)，7.46(m，4H),7.44(s，1H),5.23(m，1H)，3.59(m，2H)，2.49(s,3H)。ESI+MS424(M+l)。(5)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(6)的制备(5)-5-甲基-^(2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-l，3，4-噻二唑-2-胺(5)(0.404g，0.954mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg，10%重量/重量)并将该混合物在氢气氛下搅拌至已判定反应完全。所得反应混合物通过CELITETM滤床过滤并减压除去溶剂。将粗产物溶于吡咬(4mL)中并用SO广吡咬(0.3(Mg,1.91mmol)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟之后，加入7°/的冊40H溶液(50mL)。然后浓缩该混合物并将所得剩余物通过反相制备型HPLC纯化，得到0.052g(11°/的产率)铵盐形式的所需产物。4(CD30D):88.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.23(s,1H),7.11-7.04(q，4H，/=9.OHz)，5.18(t,IH，/=7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s,3H)。ESI-MS472(M—1)。以下是分离游离酸形式的终产物的一般步骤。还原芳基硝基基团以游离胺向Parr氢化器亚中加入硝基化合物[例如，中间体5](1.0当量)和Pd/C(10%Pd于C上，50%湿度，Degussa型E101NE/W，2.68g，15重量％)固体。加入MeOH(15mL/g)得到悬浮液。将该器亚置于Parr氢化装置上。将该器皿用N2进行充气/真空抽气(3x20psi)成为惰性气氛，随后用H2(3x40psi)进行同样的步骤。充满H2的器皿在40psiH2条件下振荡大约40小时。抽空该器皿，并用N2(5x20psi)吹扫气氛。将一部分反应液过滤出来，并用HPLC分析以确认转化完全。悬浮液用硅藻土层过滤除去催化剂，并且黄色均相滤液通过旋转蒸发浓缩得到所需产物，其不经进一步纯化而使用。游离氨基磺酸的制备向100mLRBF中加入上述步骤所制备的游离胺(1.0当量)。加入乙腈(5mL/g)并将通常为黄色至橙色的所得黄色悬浮液于室温下搅拌。将S03.吡啶(1.4当量)和乙腈(5mL/g)加入另一个3颈500mLRBF中，并在室温下搅拌该悬浮液。将两种悬浮液温和加热至含有所述胺的反应溶液开始由橙色变为红橙色(通常为约40-45°C)。在35"下将含有底物的溶液一次倒入到搅拌中的S03.吡啶悬浮液中。将所得不透明的混合物剧烈搅拌同时使其緩慢冷却至室温。搅拌45min后或一旦经HPLC检测反应完全，便向该有色悬浮液中加入水(20mL/g)以得到pH约为2.4的均匀溶液。緩慢加入浓H3P04以使pH降至约为1.4。在pH调整过程中，通常形成一种米色沉淀物，将该溶液于室温下再搅拌1小时。将所得悬浮液过滤并用滤液洗涤滤饼。将所得滤饼风干过夜以得到游离酸形式的所需产物。以下为本文化合物的非限制性实例。(5)-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸^(CD力D):S7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.44—7.39(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，4H)，5.29(t，1H，/=6.9Hz)，3.35-3.26(m，2H)。4-(GS)-2-(5-丙基-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噢哇-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD30D):37.59-7.54(m，2H)，7.17-7.03(m，6H)，5.13(t，1H,/=7.2Hz)，3.32—3.13(m，2H),2.81(t,2H，/=7.4Hz)，1.76-1.63(h,6H，/=7.4Hz),0.97(t,3H，/=7.3Hz)。4-((i)-2-(5-千基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸4(CD30D):S(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.26—7.16(m，5H)，7.05—6.94(m，6H)，5.04(t,1H,/=7.1Hz)，4.07(s，2H)，3.22-3.04(m，2H)。5-(3-曱氧基苄基)-f("-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)漆喳-4-基)乙基)-1，3，4-噢二唑-2-胺4(CD30D):57.68-7.64(m，2H),7.33(t，1H，/=8.6Hz)，7.23-7.12(m，6H)，6.94-6.91(m，3H)，5.22(t，1H，/=7.lHz)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40-3.26(m，2H)。4-(5)-2-(5-(萘-1-基曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(CD30D):S8.08-8.05(m，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，6H)，7.11-7.00(m，6H)，5.08(t，1H,/=7.1Hz)，4.63(s，2H),3.26-3.08(m，2H)。4-((5)-2-(5-((曱氧羰基)曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸力(CD30D):S7.48-7.44(m,2H)，7.03-6.92(m，6H)，5.02(t，1H，/=7.2Hz)，4.30(s，2H)，3.55(s，3H),3.22-3.02(m，2H)。4-((i)-2-(5-((2-曱基噻唑-4-基)曱基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸力(CD30D):S7.60-7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.09—7.03(q,4H，/=8.7Hz)，5.14(t，IH，/=7.2Hz)，4.28(s，2H)，3.33-3.14(m，2H)，2.67(s，3H)。HPTP-P的抑制提供了一种提高内皮受体酪氨酸激酶的活性、从而治疗组织血液流通不足的病症的方法；所述内皮受体酪氨酸激酶包括，但不限于，血管生成素受体酪氨酸激酶Tie-2和VEGF受体酪氨酸激酶VEGFR2。本文的化合物可作为一种调控血管生成和内皮受体酪氨酸激酶的其它活性的手段。因此本文尤其是可解决一种主要的尚未满足的医疗需求；提供了有效的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂的组合物；并从而提供了一种在组织血液流通不足或血液流通增加将会有益的病症中调控血管生成、血管重塑及内皮受体酪氨酸激酶的其它活性的方法。人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的效果已显示出可对几种人体疾病或病症产生影响，这些病症包括，但不限于；i)周围动脉疾病-Shiojima，I.etal.,/o"r/W67///'ca///7p^W.，115,3108-2118，(2005);ii)冠状动脉疾病-Siddiqui,A.J.etal.,》/oc力e瓜C.，310,1002-1009，(2003);iii)心肌梗塞(急性冠状动脉综合征)-Takahashi，K.etal.，r力era/77，8，584-592，(2003);iv)卒中(脑血管疾病)—Stewart,D.etal.，128，633-642，(2005);v)心衰竭-Thurston&，/.,200，575-580,(2002);vi)高血压-Caravalho，R.S.etal.，toe,34，849-861，(2004);vii)糖尿病和缺血性神经病-Carano,A.D-andFilvaroff，E.H.，"r"g"/"op^t7"o^3y，8，980-989,(2003);viii)创伤愈合及皮肤老化-Simons,M.，Ill,1556-1566(2005);ix)血管炎症及动脉粥样硬化-Annex,B.H.andSimonsM.，Csrd/',腳/ar)ese"cA，65，649-655，(2005);x)血管夕卜渗综合征-Ardelt，A.A.etal.，36,337—341(2005);以及xi)骨生长、维持及修复-Cartf7c^"z/7'ar#e"7c2./ze，12,62-66，(2002)。制剂本文还涉及包括本文HPTPP抑制剂的组合物或制剂。一般而言，本文的组合物包括a)有效量的一种或多种可有效用作人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制剂的本文的苯基氨基磺酸及其盐；以及b)—种或多种赋形剂。就本发明而言，在本文的说明书整篇中术语"赋形剂"和"载体"可交换使用，并且所述术语在本文被定义为"在配制安全有效的药用组合物过程中所使用的成分"。药剂师会理解，赋形剂主要用于送递一种安全、稳定、起作用的药物，其不仅可作为送递用总赋形物的一部分，而且还可作为一种使活性成分受体实现有效吸收的手段。赋形剂可筒单而直接地为惰性填充物，或在本文中使用的赋形剂可用作pH稳定系统或包覆层的一部分以确保成分安全送递至胃部。药剂师还可对本文化合物具有改善的细胞效能、药物代谢动力学性能以及改善的口服生物利用度这一事实加以利用。本文组合物的非限制性实例包括a)约0.001mg至约1000mg的一种或多种本文的苯基氨基磺酸；以及b)—种或多种赋形剂。本文的另一个实施方案涉及以下组合物a)约0.01mg至约100mg的一种或多种本文的苯基氨基磺酸；以及b)—种或多种赋形剂。本文的又一个实施方案涉及以下组合物a)约0.1mg至约10mg的一种或多种本文的苯基氨基磺酸；以及b)—种或多种赋形剂。本文使用的术语"有效量'"是指"剂量上及必要的时间段内有效达到所需或治疗结果的一种或多种苯基氨基磺酸的量"。有效量可根据本领域已知的因素改变，例如所治疗的人或动物的疾病状态、年龄、性别及体重。尽管特定给药方案可记载于本文的实施例中，但本领域技术人员会理解，所述给药方案可改变以获得最佳的治疗响应。因此，不可能指明确切的"有效量"。例如一些分份剂量可按日服用或所述剂量可按照治疗状况的紧急情况的说明而按比例减少。此外，本文组合物还可按照所需要的给药频率给药以达到治疗量。使用方法本文涉及调控人体中血管生成的方法，包括向人体给用本文上述的化合物。本文方法的一个实施方案涉及一种治疗受试者组织血液流通储备不足的病症的方法，所述病症选自，但不限于，冠状动脉疾病、周围血管疾病或脑血管病。本文方法的第二个实施方案涉及使缺血组织血管生成的方法。这里所述的"缺血组织"是指缺少足够血液流通的组织。缺血组织的实例包括，但不限于，由于心肌梗塞和脑梗塞导致缺乏足够血液供应的组织、肠系膜或肢臂缺血或者血管闭塞或血管狭窄的后果。在一个实例中，氧合血供应的中断可能是由于血管闭塞引起的。这种血管闭塞可能是由于动脉粥样硬化、外伤、手术操作、疾病和/或其它病因引起的。本文的治疗方法还包括治疗骨餘肌和心肌缺血、卒中、冠状动脉疾病、周围血管疾病以及冠状动脉疾病。本文方法的第三个实施方案涉及一种修复组织的方法。这里所用的"修复组织"是指促进组织修复、再生、生长和/或维持，其包括，但不限于，伤口修复或组织工程学。本领域技术人员理解，组织修复需要新的血管形成。反之，组织可因包括但不限于外伤或以下病症而损坏，所述病症包括关节炎、骨质疏松以及其它骨骼疾病及烧伤等。组织还可由于外科手术、辐射、破口、有毒化学物质、病毒或细菌感染或者烧伤造成伤害而损坏。需要修复的组织还包括难愈性创伤。难愈性创伤的实例包括由糖尿病病理造成的难愈性皮肤溃疡；或者不易箭分9^7骨奸。目前本领域技术人员使用这种再生术以促进侵入性外科手术之后的创伤愈合。本文方法的第四个实施方案涉及这样一种促进组织修复的方法，其特征在于在组织工程学的过程中促进组织生长。这里所用的"组织工程学"定义为用于增加或取代身体组织和器官的、与合成或天然物质相关的、生物假器官装置的创造、设计及制作。因此，本方法还可用于增加人体组织在体外的设计和生长，以便日后在病变组织的修复或替换中植入。例如，抗体可用于促进皮肤移植替换物的生长，所述替换物被用作一种烧伤疗法。本文方法的又一个组织工程学实施方案重复包括诱导功能性人体组织在植入需要再生部位时的再生的含细胞装置或无细胞装置中。如本文所述，由生物材料引导的组织再生可用于促进例如牙周病中的骨骼再生长。因此，抗体可用于促进创伤处或其它需要这类修复的组织处配置为三维构型的再造组织的生长。本文方法的还有一个组织工程学实施方案重复，本文所述的化合物可包含于外部或内部装置中，所述装置含有设计以代替病变内部组织功能的人体组织。该方法包括从人体分离细胞、把它们与结构基体放在一起以及在体内植入新的系统或在体外使用该系统。例如，抗体可包含在细胞系血管移植物中以促进该移植物中所含细胞的生长。可以想象，本文方法可用于增进产品中的组织修复、再生和工程学，所述产品例如软骨和骨、中枢神经系统组织、肌肉、肝及胰岛(产生胰岛素的)细胞。本文还涉及本文的苯基氨基磺酸在制备用于促进皮肤移植替换物生长的药物中的用途。本文还涉及本文的苯基氨基磺酸在制备用于完成引导组织再生(GTR)术中组织修复的药物中的用途。本文化合物可用于一种或多种药物的制备，其非限制性实例为用于制备有益于组织工程学从而可促进组织生长的药物的化合物。用于制备治疗受试者局部缺血性病症的药物的化《、物。过程使用血管生成体外和体内模型的筛选试验本文化合物可通过本领域已知的血管生成试验进行筛选。这类试验包括检测培养细胞中或组织外植体血管结构形成中的血管生长替代物的体外试验以及直接或间接地检测血管生长的体内试验(Auerbach，R.，etal.(2003).ClinChem49，32-40，Vailhe，B.，etal.(2001).LabInvest81，439-452)。1.血管生成体外模型适用于本文的体外模型使用培养的内皮细胞或组织外植体，并检测试剂在"生血管，，细胞响应或毛细血管状结构形成方面的效果。体外血管生成试验的非限制性实例包括但不限于内皮细胞移行和增殖、毛细管形成、内皮长出、主动脉环外植体试验及鸡主动脉弓试验。2.血管生成体内模型适用于本文的体内试剂或抗体在生长因子(即VEGF或血管生成素1)的存在或不存在下被局部地或全身地给用，且新的血管生长可通过直接观察或通过测量一种替代物标记例如血红蛋白含量或一种荧光指示剂来检测。体内血管生成试验的非限制性实例包括但不限于鸡胚尿嚢膜试验、角膜血管生成试验及小黑鼠体内血管新生试验(MATRIGEi;Mplugassay)。3.确定缺血组织血管化的过程。标准的常规技术可用于确定组织是否因不良的血管阻塞而存在缺血性损伤风险。例如，在心肌病中这些方法包括多种成像技术(例如放射性示踪法、x射线及MRI)和生理测试。因此，作为一种预防或削弱受到或可能将受到血管阻塞影响的组织缺血的有效方法，血管生成的诱发可方便地进行测定。使用标准技术的本领域技术人员可检测组织的血管化情况。通过检测治疗前后进入组织的血液流通而检测受试者血管化情况的非限制性实例包括SPECT(单光子发射计算机断层术)、PET(正电子发射断层扫描术)、MRI(磁共振成像)；及上述方法的结合。血管造影术可用作宏观血管供应的评估方法。可采用组织学评价使血管供应在小血管级上量化。这些和其它技术描述于Simons，etal.，"Clinicaltrialsincoronaryangiogenesis,，，C/rcw/a〃0/7,102，73-86(2000)。以下是HPTPP(IC5。pM)的非限制性实例且PTP1B(IC5。jiM)的活性列于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>本文所公开的尺寸和数值不应被理解为是对所述确切数值的严格限制。相反，除非另有说明，每个尺寸都意指所述数值和所述数值附近的等效范围。例如，公开的尺寸"40mm"意指"约40mm"。在本发明的具体实施方式中援引的所有文献相关部分均通过引用的方式纳入本说明书中；任何文献的引用均不应被解释为承认其是相对亍本发明而言的现有技术。以本文中赋予的术语的含义或定义为准，文献中相同术语的任何含义或定义相沖突。虽然已说明和描述了本文的具体实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本文主旨和范围的情况下可作出多种其它的变化方案和改进方案。因此本文范围内的所有这类变化方案和改进方案都意欲涵盖于所附的权利要求书内。权利要求1.具有下式的化合物其中R为选自以下原子或基团的单元i)氢；ii)取代或未取代的苯基；以及iii)取代或未取代的杂芳环；Z为具有下式的取代或未取代的[1，3，4]噻二唑-2-基单元R1选自i)氢；ii)取代或未取代的C1-C6直链、带支链的或环状烷基；iii)取代或未取代的C6或C10芳基；iv)-OR4；v)-C(O)0R5；vi)-COR6；以及vii)-NR7C(O)OR8；R4为氢或为取代或未取代的C1-C6直链、带支链的或环状烷基；R5为C1-C6直链或带支链的烷基，或苄基；R6为C1-C6直链、带支链的或环状烷基，或苯基；R7为氢或甲基；R8为C1-C6直链或带支链的烷基，或苄基；L为具有式-[C(R9aR9b)]y-的单元；R9a和R9b各自独立地为氢、C1-C6直链或带支链的烷基，或苯基；且下标x为0或1；下标y的范围为1至4。2.权利要求1的化合物，其中R为苯基。3.权利要求1的化合物，其中R为选自以下基团的杂芳基单元1，2，3，4-四唑-l-基、1，2，3,4-四唑-5-基、[1,2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2,4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪喳-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁哇-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2，4]噁二唑-3-基、[1,2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]瘗二唑-5-基及[1，3，4]噻二唑-2-基。4.权利要求3的化合物，其中R为噻吩-2-基或噻吩-3-基。5.权利要求1的化合物，其中Ri选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基曱基。6.权利要求1的化合物，其中L具有式-CH广。7.权利要求6的化合物，其中W选自取代或未取代的苯基、萘-l-基和瘗唑-4-基，所述取代基选自曱基、乙基、正丙基、羟基、羟曱基、曱氧基、氟、氯和三氟曱基。8.权利要求7的化合物，其中Ri选自苯基、萘-1-基、3-曱氧基苯基和2-曱基噻唑-4-基。9.选自以下物质的化合物(5)-{4-[2-(5-曱基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)苯基}氨基磺酸；(5)-4-(2-(5-苯基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-((i)-2-(5-丙基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-((i)-2-(5-节基-1，3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)瘗唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；5-(3-曱氧基苄基)-萨((5)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺；4-(CS)-2-(5-(萘-1-基曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-(GS)-2-(5-((曱氧基羰基)曱基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；以及4-((5)-2-(5-((2-曱基噻唑-4-基)甲基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸。10.—种组合物，包括A)—种或多种权利要求1的化合物；以及B)—种或多种赋形剂或载体。11.一种治疗疾病的方法，包括向人体给用一种权利要求1的化合物；所述疾病选自骨骼肌以及心肌缺血病症、卒中、冠状动脉疾病、周围血管疾病、冠状动脉疾病。12.—种调控人体内血管生成的方法，包括向人体给用一种权利要求1的化合物。13.—种使人体缺血组织生成血管的方法，包括向人体给用一种权利要求1的化合物。14.一种促进皮肤移植替代物生长的方法，包括向人体给用一种权利要求1的化合物。15.—种在引导组织再生(GTR)术中促进组织修复的方法，包括向人体给用一种权利要求1的化合物。16.—种权利要求1的化合物，其中所述化合物为碱性基团或酸性基团可药用的。17.权利要求16的化合物，其中所述化合物为包括阴离子的盐，所述阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根和杼檬酸根。18.权利要求16的化合物，其中所述化合物为包括阳离子的盐，所述阳离子选自钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子和铋离子。全文摘要本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂从而调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。文档编号A61K31/425GK101506204SQ200780031040公开日2009年8月12日申请日期2007年6月27日优先权日2006年6月27日发明者C·M·克拉克,J·L·格瑞,K·阿马拉辛哈,M·B·梅尔,R·尼科尔斯申请人:宝洁公司