用于神经刺激的系统的制作方法

专利名称：用于神经刺激的系统的制作方法
技术领域：
本申请通常涉及医疗装置，并且更具体地，涉及提供心肌和神经刺激 的系统、装置和方法。
背景
植入一种长期电剌激器，诸如心脏刺激器，来递送医学治疗是已知的。 心脏刺激器的实例包括可植入的心律管理(CRM)装置如起搏器，可植入的 心脏去纤颤器(ICDs)，和能够进行起搏和心脏去纤颤功能的可植入装置。 可植入的CRM装置向所选的心脏部分提供电刺激，以治疗心律病症，其 在本发明中通常称为CRM功能/治疗。例如，可植入的起搏器是一种用定 时的起搏脉冲起搏心脏的CRM装置。所述起搏脉冲可以与其它起搏脉冲 或感应到的电活动同步。如果正确行使功能，起搏器弥补不能以适当的节 律起搏自身的心脏，以通过进行最低的心率而满足代谢需要。 一些CRM 装置使递送到心脏不同区域的起搏脉冲同步化，从而协调收縮。协调的收 縮允许心脏有效地泵送，而提供有效的心脏输出。临床数据己经表明，通 过同步的二心室起搏实现的心脏再同步导致心脏功能的显著改善。心脏再同步治疗改善了心力衰竭患者的心脏功能。
心力衰竭患者具有异常的自主平衡，其与LV功能障碍和增加的死亡 率有关。交感和副交感神经系统的调节在防止心力衰竭和MI后患者的重 塑和死亡方面具有潜在的临床益处。直接的电刺激可以激活压力反射，诱 导交感神经活动的减少，并且通过减小血管阻力而降低血压。交感抑制和 副交感活化己经与在心肌梗死后减轻的易患心律不齐性相关，其可能通过 增加急性缺血性心肌的并行灌注和减少心肌受损进行。
概述
本发明主题的各个方面提供一种可植入装置。在不同实施方案中，所 述装置包括至少一个端口，其中每个端口适合使具有电极的导线与所述装 置连接。所述装置还包括刺激平台，其包括与所述至少一个端口连接的感 应电路，以感应固有的心脏信号，和包括通过刺激通道与所述至少一个端 口连接的刺激电路，以通过所述刺激通道向所述电极递送刺激信号。所述
刺激电路适合通过所述刺激通道递送刺激信号，用于神经刺激治疗和CRM 治疗两种治疗。所述感应和刺激电路适合于实施CRM功能。所述装置还 包括与所述感应电路和所述刺激电路连接的控制器，以控制所述神经刺激 治疗和所述CRM治疗。
本发明主题的各个方面提供操作可植入装置以通过刺激通道将所需 的刺激信号递送到电极的方法。在所述方法的一个实施方案中，确定通过 所述刺激通道递送至所述电极的所需的治疗。 一旦确定了需要心律管理 (CRM)治疗，将CRM刺激信号通过所述刺激通道递送至所述电极，以夺 获心肌。 一旦确定需要神经刺激治疗，将神经刺激信号通过所述刺激通道 递送至所述电极，以激发神经反应。
本发明主题的各个方面提供制造可植入的医疗装置的方法。在本方法 的一个实施方案中，控制器与存储器连接，与感应模块连接，并且与适合 于在刺激通道上对所述电极产生剌激信号的刺激模块连接，所述感应模块 适合于通过感应通道从电极感应固有心脏信号。要通过所述控制器执行的 计算机指令存储在所述存储器中。所述计算机指令包括使用所述刺激模块 实施神经刺激治疗和使用所述感应模块和所述刺激模块实施心律管理(CRM)治疗的指令。所述计算机指令还包括接收治疗选择输入的指令，从 而如果选择神经刺激治疗，则在所述刺激通道上对所述电极产生神经刺激 信号，并且如果选择神经CRM治疗，则在所述刺激通道上对所述电极产
生CRM剌激信号。
本概述是本申请的一些教导的综述，并不意欲排除或穷尽本发明主题 的治疗。关于本发明主题的其它详情在详述和后附的权利要求中找到。当 阅读和理解下述详述并且参考组成其一部分的附图时，对于本领域熟练的 技术人员而言，其它方面是显而易见的，所述详述和附图的每一个都不应 该视为是具有限制性意义的。本发明的范围由后附的权利要求和它们的等 价物限定。
附图简述


图1A和1B举例说明外周血管控制的神经机制。 图2举例说明心脏。
图3举例说明在颈动脉窦、主动脉弓和肺动脉区域的压力感受器。 图4举例说明在肺动脉中和周围的压力感受器。 图5举例说明在主动脉弓内、在动脉韧带和肺动脉干周围的压力感受 器区域。
图6举例说明利用颈动脉窦压力、交感神经活动(SNA)和平均动脉压 (MAP)之间的关系的压力反射适应。
图7举例说明描述剌激参数的图表，描述能够用来实施CRM剌激的 参数的区域，描述能够用来实施神经刺激的参数的区域，和描述能够用来 实施神经剌激和CRM刺激二者的参数的区域。
图8是在血压变化和刺激信号速率之间的关系的图示。
图9A举例说明具有延伸到心脏内的导线的可植入的医疗装置；并且 图9B和9C举例说明分别具有心脏内和心外膜导线的可植入的医疗装置。
图IOA和10B分别举例说明心脏的右侧和左侧，并且还举例说明为 一些神经刺激治疗提供神经靶点的心脏脂肪垫。
图11举例说明可植入的医疗装置的实施方案。
图12是关于在图11中所示的硬件平台的起搏模块的简化示意图。图13举例说明可植入的医疗装置的多通道实施方案。
图14A、14B和14C举例说明用于提供心肌和神经刺激的波形的实例。 图15举例说明在所述可植入的医疗装置的刺激通道上选择性地提供
心肌和/或神经刺激的方法。
图16举例说明由具有交替极性的单相脉冲序列组成的波形，其由电 源脉冲输出电路产生。
图17举例说明具有交替极性的双相波形，其由电源脉冲输出电路产生。
图18举例说明由具有交替极性的单相脉冲序列组成的波形，其将由 电容放电脉冲输出电路产生。
图19举例说明具有交替极性的双相波形，其将由电容放电脉冲输出 电路产生。
图20举例说明用于使用电源脉冲输出电路递送刺激脉冲序列的电路 的实施方案。
图21举例说明用于使用电容放电脉冲输出电路递送刺激脉冲序列的 电路的实施方案。
图22是示例性神经刺激器的系统框图。
详述
本发明主题的下述详述参考附图，所述附图通过举例说明的方式显示 可以实施本发明主题的具体方面和实施方案。充分详细地描述这些实施方 案，以使得本领域熟练的技术人员能够实施本发明主题。在不背离本发明 主题的范围的条件下，可以利用其它实施方案，并且可以进行结构、逻辑、 和电学改变。在本公开内容中对"某个"、"一个"或"各个"实施方案的 提及不必是同一个实施方案，并且所述提及考虑多于一个实施方案。因此， 下述详述不应该视为具有限制意义，并且范围仅由后附的权利要求以及所 述权利要求有权要求的法律等价物的全部范围所限定。
本发明公开的是一种装置，其中使用常见的硬件平台来提供神经刺激 和CRM刺激，其在本发明中也称为心肌刺激，由此降低对实施CRM和 NS治疗的硬件要求。降低的硬件要求可以降低所述装置的成本和尺寸。不同的装置实施方案包括能够在心肌刺激和神经刺激之间交替的硬件，并 且不同的装置实施方案包括提供能够同时激活心肌和神经的常见的刺激 波形的硬件。例如， 一个实施方案在刺激模式之间转换，其中所述装置递 送适合于心脏起搏、神经刺激、或者心脏起搏和神经刺激二者的刺激波形。 这些不同的刺激波形可以在不同位点递送(通过CRM导线或通过神经刺激 导线)。在一些实施方案中，神经剌激波形通过专用导线递送，并且心脏起 搏波形通过专用导线递送；并且在一些实施方案中，所述神经刺激和心脏 起搏波形通过相同导线在交替的时间递送。
一些CRM装置在硬件中具有提供电剌激的能力，所述电剌激具有对 于神经刺激的适当的振幅和频率，诸如在可达50 Hz的频率下的短阵快速 起搏。神经剌激导线的实例包括放置在邻近高浓度的压力感受器的肺动脉 中的可膨胀的刺激导线，邻近心脏脂肪垫放置并且适合经血管刺激心脏脂 肪垫的血管内插入的导线，放置在心脏脂肪垫中的心外膜导线，放置在神 经干如主动脉、颈动脉或迷走神经周围的套囊(cuff)电极，和放置在神经干 附近并且适合于经血管刺激神经干如主动脉、颈动脉或迷走神经的血管内 插入的导线。
在不同实施方案中，所述可植入装置使用这样的导线，放置所述导线， 以通过所述适当放置的刺激心肌和神经的刺激电极递送波形而提供心肌 剌激，提供神经刺激，或同时提供心肌刺激和神经刺激。因此，通过明智 地选择剌激波形，本实施方案不在模式之间转换，但是同时实现心脏和神 经刺激。如果需要仅提供心脏起搏或神经刺激，但不是二者，则使用其它 波形。
本发明主题的刺激装置使用共同的或共享的硬件平台来通过共同的 或独立的导线提供CRM治疗(起搏、CRT等)和神经刺激。 一些装置的实 施方案在输出模式之间转换，使用相同的硬件提供心脏起搏和神经刺激。 典型地，心脏起搏以比神经剌激以相对更低的频率和更大的振幅发生。
在不需要除在CRM硬件中已经存在的额外的硬件的条件下，CRM治 疗(诸如徐缓起搏和/或CRT)能够以与神经刺激(诸如抗-重塑治疗)联合提 供。不同的实施方案使用适合专一提供神经刺激的现有的CRM输出通道， 使用适合在心脏和神经刺激之间交替的现有的CRM输出通道，并且使用适合同时提供心脏和神经刺激的现有的CRM输出通道。
用于现有的CRM装置的刺激平台保留现有的脉冲发生器、起搏算法 和输出电路。在一个实施方案中，所述装置使用共用的平台间歇性地中断
心脏起搏和递送神经刺激。在其它实施方案中，现有的CRM导线放置在
某个区域，以便取决于所述刺激波形而提供心脏或神经刺激、或二者。
下述公开内容提供生理学和能够通过本发明主题实施的治疗的实例 的讨论，并且还提供本发明主题所述的可植入的医疗装置和方法的讨论。
顿学
心力衰竭
心力衰竭是指其中心脏功能引起低于正常的心脏输出的临床综合征， 所述心脏输出可以低于足以满足外周组织的代谢需要的水平。心力衰竭可
以本身作为由于伴随的静脉和肺部充血引起的充血性心力衰竭(CHF)存 在。心力衰竭可以由各种病因如缺血性心脏病引起。
高血压
高血压是心脏病和其它相关的心脏并发症的原因。当血管收縮时发生 高血压。结果，心脏更努力地工作以维持在更高血压的流动，其可以引起 心力衰竭。高血压通常涉及高的血压，诸如全身动脉血压的暂时性或持续 升高到可能诱导心血管受损或其它不利后果的水平。高血压已经被任意地 定义为高于140mmHg的心脏收縮压或高于90 mm Hg的心脏舒张压。不 控制的高血压的后果包括，但不限于，视网膜血管病和中风、左心室肥大 和衰竭、心肌梗死、夹层动脉瘤和肾血管病。
大部分的普通人群以及大部分的移植了起搏器或去纤颤器的患者，患 有高血压。如果可以降低血压和高血压，则对于该人群可以改善长期的死 亡率以及生活质量。许多患有高血压的患者对治疗如与生活方式改变和高 血压药物相关的治疗没有反应。
心脏重塑
在心肌梗死(MI)或其它起因的减少的心脏输出之后，发生复杂的心室重塑过程，其包括结构、生化、神经激素和电生理因素。心室重塑由生理
补偿性机制引发，由于所谓的后向性衰竭(backward failure),所述生理补 偿性机制作用来增加心脏输出，所述的后向性衰竭增加心室的舒张充盈压 力并且由此增加前负荷(即，心室由在心舒张期结束时在心室中的血液体 积伸展的程度)。前负荷的增加在心脏收縮过程中引起搏出量的增加，即 一种称为法-斯(Frank-Starling)原理的现象。然而，当心室在一段时间内由 于增加的前负荷而伸展时，心室变成扩大的。心室体积的扩大在给定的心 脏收縮压力下引起增加的心室壁压力。与由心室做的增加的压力-体积功一 起，这作用为对于心室心肌肥大的刺激。扩张的缺点是强加在正常的、残 留的心肌上的过度工作量，并且增加壁的张力(Laplace法则)，其代表对 肥大的刺激。如果肥大不足以匹配增加的张力，则跟着发生恶性循环，其 引起进一步的和进展性的扩张。
当心脏开始扩大时，将传入压力感受器和心肺受体信号发送到血管收 縮中枢神经系统控制中心，其反应为激素分泌和交感神经放电。最终解释 在参与心室重塑的细胞结构中的有害性改变的是血液动力学、交感神经系 统和激素改变(诸如存在或不存在血管紧张肽转变酶(ACE)活性)的结合。 引起肥大的持续压力诱导心脏肌肉细胞的程序性细胞死亡(即，编程性细 胞死亡)和最后的壁变薄，其引起心脏功能的进一步恶化。因此，尽管心 室扩张和肥大最初可能是补偿性的并且增加心脏输出，但是该作用最终导 致心脏收縮和心脏舒张二者的功能障碍。已经表明，心室重塑的程度与 MI后和心力衰竭患者中增加的死亡率正相关。
神经系统
自主神经系统(ANS)调节"不随意"器官，而随意的(骨骼)肌的收 縮受到体运动神经的控制。不随意器官的实例包括呼吸和消化器官，并且 还包括血管和心脏。通常，ANS以非随意的、反射性的方式起作用，例如， 来调节腺体，调节皮肤、眼、胃、肠和膀胱中的肌肉，并且调节心肌和血 管周围的肌肉。
ANS包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统与压力和对 紧急事件的"战斗或逃避反应"关联。在这些作用中，"战斗或逃避反应"增加血压和心率，以增加骨骼肌血液流动，并且降低消化力，以提供用于 "战斗或逃避"的能量。副交感神经系统与松弛和"休息和消化反应"相
关联，在这些作用中，其降低血压和心率，并且增加消化以保存能量。ANS
保持正常的内部功能，并且与体神经系统一起作用。
当刺激交感神经系统时，心率和力量增加，并且当抑制交感神经系统 (剌激副交感神经系统)时，心率和力量减小。图1A和1B举例说明用
于外周血管控制的神经机制。图1A—般地举例说明朝向血管运动中枢的
传入神经。传入神经向神经中枢传送脉冲。血管运动中枢与舒张和收縮血
管的神经相关，以控制血管的尺寸。图1B —般地举例说明离开血管运动
中枢的传出神经。传出神经将来自神经中枢的脉冲传送到远处。
刺激交感和副交感神经系统可以具有除心率和血压之外的作用。例 如，刺激交感神经系统扩大瞳孔，减少唾液和粘液产生，松弛支气管肌肉， 减少胃不随意收縮(蠕动)的连续波和胃运动性，增加肝将糖原向葡萄糖 的转化，减少肾脏的尿分泌，并且松弛壁和关闭膀胱括约肌。刺激副交感 神经系统(抑制交感神经系统)縮小瞳孔，增加唾液和粘液产生，收縮支气 管肌肉，增加胃和大肠内的分泌和运动性，并且增加小肠内的消化，增加 尿分泌，并且收縮壁和松弛膀胱括约肌。与交感和副交感神经系统相关的 功能有许多并且可以复杂地彼此结合。
压力反射是由刺激压力感受器引发的反射。压力感受器包括任何压力 变化的传感器，诸如在心脏心耳、腔静脉、主动脉弓和颈动脉窦的壁中的 感觉神经末梢，其对由其内增加的压力导致的壁的拉伸敏感，并且其作用 为倾向于减小所述压力的中枢反射机制的受体。神经细胞簇可以称为自主 神经节。这些神经细胞还可以进行电刺激以诱导压力反射，其抑制交感神 经活动并且刺激副交感神经活动。因此，自主神经节形成压力反射途径的 一部分。从感测神经末梢引出的传入神经干，诸如迷走神经、主动脉和颈 动脉神经，也形成压力反射途径的一部分。刺激压力反射途径和/或压力感 受器抑制交感神经活动(刺激副交感神经系统)，并且通过降低外周血管 抗性和心脏收縮性而减小全身动脉压力。压力感受器是由内部压力和血管 壁(例如，动脉壁)的拉伸天然刺激的。
本发明主题的一些方面局部刺激在动脉壁中的特定神经末梢而不是刺激传入神经干，以尝试刺激需要的反应(例如，降低高血压)，同时减 少对神经系统不加选择的刺激的不理想的作用。例如， 一些实施方案刺激 在肺动脉中的压力感受器位点。本发明主题的一些实施方案包括刺激在主 动脉和心室中的压力感受器位点或神经末梢，并且本发明主题的一些实施 方案包括刺激传入神经干，诸如迷走、颈动脉和主动脉神经。 一些实施方 案使用套囊电极刺激传入神经干，并且一些实施方案使用放置在邻近神经 的血管内的血管内导线刺激传入神经干，以便电刺激通过血管壁刺激所述 传入神经干。
图2举例说明心脏201，上腔静脉202，主动脉弓203，和肺动脉204， 以提供与图3-5中的图示的前后联系关系。如在下文更详细地讨论，肺动 脉204包括压力感受器。导线能够通过外周静脉和通过三尖瓣血管内插入 到心脏的右心室中(未在该附图中明显地显示)，与心脏起搏器导线类似， 并且通过肺动脉瓣从右心室继续进入肺动脉中。肺动脉的一部分和主动脉 彼此邻近。不同实施方案使用血管内放置在肺动脉中的导线刺激主动脉中 的压力感受器。因此，按照本发明主题的不同方面，所述压力反射通过血 管内插入到肺动脉中的至少一个电极在肺动脉内或肺动脉周围刺激。备选 地，具有或不具有压力感应能力的无线刺激装置，可以通过导管放置在肺 动脉内。对刺激和/或用于刺激的能量的控制可以由另一个可植入的或外部 装置通过超声、电磁或它们的组合提供。本发明主题的各方面提供相对非 侵入性的外科手术技术，将压力反射刺激器血管内地植入到肺动脉内。
图3举例说明在颈动脉窦305、主动脉弓303和肺动脉304区域中的 压力感受器。主动脉弓303和肺动脉304在前文中参考图2中的心脏举例 说明过。如在图3中所示，迷走神经306延伸，并且提供感觉神经末梢307， 其在主动脉弓303中、在颈动脉窦305中和在颈总动脉310中作用为压力 感受器。舌咽神经308提供神经末梢309，其在颈动脉窦305中作用为压 力感受器。这些神经末梢307和309，例如，对由其内增加的压力导致的 壁的拉伸敏感。这些神经末梢的活化降低压力。尽管没有在附图中显示， 但是心脏的心房和心室腔也包括压力感受器。套囊已经放置在传入神经干 如迷走神经周围，从压力感受器引出到血管运动中枢，以刺激压力反射。 按照本发明主题的不同实施方案，传入神经干可以使用放置在邻近所述传入神经的血管内的套囊或血管内输送的导线进行刺激。
图4举例说明在肺动脉404内和周围的压力感受器。还举例说明了上
腔静脉402和主动脉弓403。如所示，肺动脉404包括多个压力感受器411， 如通常由黑色区域所示。此外， 一簇紧密间隔的压力感受器位于动脉韧带 412附件的附近。图4还举例说明心脏的右心室413，和隔开右心室413 和肺动脉404的肺动脉瓣414。按照本发明主题的各个实施方案，导线通 过外周静脉插入，并且通过三尖瓣穿到右心室内，并且从右心室413通过 肺动脉瓣414并且进入肺动脉404，以刺激在所述肺动脉内和/或周围的压 力感受器。在不同实施方案中，例如，放置所述导线以刺激在动脉韧带412 附近的压力感受器簇。图5举例说明在主动脉弓503中、在动脉韧带512 和肺动脉干504附近的压力感受器区域511。 一些实施方案将所述导线放 置在肺动脉中，以刺激在主动脉内的压力感受器位点。
神经可以适应刺激，以致连续刺激的效用随时间减小。本发明主题的 实施方案提供解决神经适应的神经刺激。图6举例说明利用在颈动脉窦压 力615、交感神经活动(SNA) 616和平均动脉压(MAP) 617之间的关系的压 力反射适应。内部压力和动脉壁的拉伸，诸如在颈动脉窦发生的那些，天 然激活压力反射，并且所述压力反射抑制SNA。所述颈动脉窦压力，所述 SNA和所述MAP在下述时间段举例说明(1)在618显示相对低且恒定 的颈动脉窦压力615; (2)在619显示相对高且恒定的颈动脉窦压力615; (3)在显示相对高且脉冲的颈动脉窦压力615;和(4)在621所示的向 相对高且恒定的颈动脉窦压力615的回复。当颈动脉窦压力是相对低且恒 定时，如在618所示，SNA相对高且恒定，并且脉动的MAP相对高。当 颈动脉窦压力在转换622处增加到相对高且恒定的压力时，SNA和MAP 最初由于压力反射而减小，并且然后由于压力反射对所述增加的颈动脉窦 压力的快速适应而增加。然而，当颈动脉窦压力与天然存在的血压脉冲相 似地脉动时，如在620所示，SNA和MAP下降到相对低的水平，并且保 持在这些相对低的水平。当颈动脉窦压力在转换623处从脉冲的改变为恒 定的压力时，SNA和MAP二者都由于压力反射的适应而再次增加。不同 的实施方案调节所述神经刺激，以模拟天然存在的脉冲压力的作用并且防 止适应。例如，可以调节振幅、频率、波形态、突发频率和/或持续时间来减轻适应。
逝
在递送或不递送其它治疗的条件下，可以通过可植入装置递送神经刺 激。例如，神经刺激和通过心律管理(CRM)装置的心肌刺激的组合可以用 在许多治疗中，它们中的一些在下文讨论。例如，神经刺激与CRM治疗
结合在治疗高血压中提供益处，并且神经刺激与心律治疗(CRT)结合在治
疗心脏重塑中提供益处。
与神经刺激信号相关的参数包括振幅、频率、突发频率、脉冲宽度、
和形态/波形。图7举例说明描述刺激参数724的图表，描述能够用来实施 CRM刺激的参数的区域725，描述能够用来实施神经剌激的参数的区域 726，和描述能够用来实施神经刺激和CRM刺激二者的参数的区域727。 因此，图7举例说明关于这些参数的数值的一些组合将导致心肌和神经剌 激，其它关于这些参数的数值的组合将导致心肌刺激而不导致神经刺激， 并且关于这些参数的数值的其它组合将导致神经刺激而不导致心肌刺激。 本发明主题的实施方案调节所述刺激参数，以选择性地刺激心肌、神经系 统、或心肌和神经系统二者。
例如，神经通常用比典型用于夺获心肌组织更高频率的信号去极化。 图8是在血压变化和刺激信号速率之间的关系的图示。该附图举例说明刺 激信号的频率显著影响血压降低，血压降低是指示SNA抑制的替代压力 反射参数。该附图举例说明血压的最大下降发生在约64至约256 Hz范围 内的刺激频率处，并且大约在128Hz发生。 一些已知的CRM装置能够提 供这样的短阵快速起搏，所述短阵快速起搏能够夺获心肌组织并且处于足 以激发神经去极化的频率(例如，50 Hz)下。不同实施方案依据刺激模 式调节短阵快速起搏的频率、振幅和/或形态，以刺激心肌而不刺激神经系 统，以刺激心肌和神经系统二者，和以刺激神经系统而不刺激心肌。
在本发明主题的可植入的医疗装置中所用的起搏器或刺激器模块的 不同实施方案调节刺激信号的频率，以调节血压来模拟天然存在的脉冲的 作用。不同的实施方案用约8Hz-约512Hz、或在这一范围内的多个范围 诸如例如约16 Hz-约128 Hz，约32 Hz-约128 Hz的频率进行刺激。其它实施方案调节刺激信号的其它参数，以模拟天然存在的脉冲的作用，并且 由此防止或减少对神经刺激的适应。通过防止压力反射适应增加的压力反 射活动，例如，长期的压力反射剌激可以用来实现在高血压中反射减少。 改变压力反射刺激保持对SNA的反射抑制，并且减轻(即，在程度或强度 上抵消或减少)在恒定刺激过程中发生的对增加的压力反射活动的适应。
CRM治疗
CRM治疗的一个实例是心脏再同步治疗(CRT)。然而，CRM不限于 CRT,原因在于它包括多种起搏模式和去心脏纤颤模式。临床数据已经表 明，通过同步的两心室起搏实现的心脏再同步治疗(CRT)，导致心脏功能 的显著改善。还已经报道，CRT可以在防止和/或逆转在MI后和心力衰竭 患者中经常发生的心室重塑中有益。通过用心脏再同步起搏控制心室活动 进行的重塑控制治疗(RCT)和通过刺激压力反射以抑制交感神经活动进行 的抗-重塑治疗(ART)的组合应用，提供比它们各自更大的治疗益处。该装 置通过右和左心室的同步起搏控制心室活动。另外，该装置可以提供副交 感刺激和交感抑制的组合。副交感刺激可以通过放置在颈迷走神经束周围 的神经套囊电极实现，而交感抑制可以通过压力反射刺激实现，压力反射 刺激通过放置在主动脉或颈动脉窦神经周围的神经套囊电极，或通过设计 成刺激在肺动脉中的压力感受器的刺激导线获得。该装置独立地以开环或 闭环的方式控制RCT和ART的递送，后者(闭环)基于由该装置实施的心 脏功能评估。
己经研发了向选择的心脏室提供电剌激的可植入的心脏装置，以治疗 各种心脏病症。例如，起搏器是一种使用定时的起搏脉冲起搏心脏的装置， 更通常用于治疗心室速率太缓慢的心搏徐缓。房室传导缺陷(即，AV阻 滞)和病态窦房结综合征代表可能需要永久的起搏的心搏徐缓的最常见的 起因。如果作用正确，起搏器弥补不能以适当的节律起搏自身的心脏，以 通过进行最低的心率而满足代谢需要。可植入装置还可以用来治疗过快的 心律，其使用抗-心搏徐缓起搏或递送电击来终止心房或心室纤颤。
还已经开发了可植入的装置，其影响心室在心动周期中的收縮的方式 和程度，从而促进血液的有效泵送。当所述室以协调的方式收縮时，心脏泵送更有效，这通常是由在心房和心室二者中的专有传导途径提供的结 果，所述专有传导途径能够通过心肌快速传导兴奋(即，去极性)。这些 途径将兴奋脉冲从窦房结传导到心房心肌，到房室结，并且从此传导到心 室心肌，以导致两心房和两心室的协同收縮。这使每个室的肌纤维的收縮 同步，并且使每个心房或心室的收縮与对侧心房或心室同步。如果没有由 所述正常行使功能的专有传导途径提供的同步作用，则心脏泵送效率被极 大减小。这些传导途径和其它心室间或心室内传导缺陷的病理学可能是心 力衰竭的病因因素，心力衰竭是指这样的临床综合征，其中心脏功能的异 常引起心脏输出处在足以满足外周组织的代谢需要的水平以下。为了处理 这些问题，己经开发了可植入的心脏装置，其向一个或多个心室提供适当 定时的电刺激，以尝试提高心房和/或心室收缩的协同性，这叫作心脏再同 步治疗(CRT)。心室再同步有效用于治疗心力衰竭，原因在于，尽管不是 直接影响肌肉收縮力的，但是再同步可以导致心室的更协同的收缩，其具 有提高的泵送效率和增加的心脏输出。同时， 一种常见的CRT形式对两
个心室施加刺激脉冲，同时地或由指定的两心室偏移时间间隔(offset interval)隔开，并且关于检测固有的心房收縮或递送心房起搏在指定的心 房-心室延迟时间间隔后。
还已经发现，CRT可以有益于减少可能在MI后和心力衰竭患者中发 生的有害心室重塑。推测起来，这作为当施加CRT时在心脏泵送循环过 程中由心室经历的壁压力分布的改变的结果而发生。心脏肌纤维在它收縮 之前的拉伸程度称为前负荷，并且縮短肌纤维的最大张力和速度随着增加 的前负荷而增加。当心肌区域相对于其它区域收縮迟延时，这些相对区域 的收縮拉伸后收縮的区域并且增加所述前负荷。当其收縮时对心脏肌纤维 的张力或压力的程度称为后负荷。因为当血液泵出到心房和肺动脉中时， 在心室内的压力迅速从心脏舒张值升高到心脏收缩值，由于兴奋性刺激脉 冲导致最先收縮的心室部分因此抵抗比后收縮的心室部分更低的后负荷。 因此，比其它区域更晚收縮的心肌区域经受增加的前负荷和后负荷二者。 这种情形由与心力衰竭和由于MI导致的心室功能障碍相关的心室传导延 迟而频繁产生。所述对晚激活的心肌区域的增加的壁压力是心室重塑的最 可能的起因。通过以可以引起更协同的收縮的方式起搏在梗死区域附近的心室中的一个或多个位点，CRT提供心肌区域的预先兴奋，所述心肌区域 否则将在心脏收縮过程中更迟被激活并且经历增加的壁压力。相对于其它 区域的重塑区域的预先兴奋使所述区域摆脱机械压力，并且允许发生重塑 的逆转或预防。
神经刺激治疗
一种神经刺激治疗包括治疗高血压，其通过刺激压力反射持续足以降 低高血压的时间期间进行。另一种治疗包括预防和/或治疗心室重塑。自主
神经系统的活动至少部分为作为MI的后果或由于心力衰竭发生的心室重 塑负责。已经证明，重塑可以通过利用例如ACE抑制剂和P-阻断药的药 物干涉而受到影响。然而，进行药物治疗带有副作用危险，并且它也难以 以精确的方式调节药物作用。本发明主题的实施方案利用电刺激方式来调 节自主活动，其称为抗重塑治疗或ART。当与心室再同步起搏联合递送时， 这样的自主活动调节协同作用来逆转或防止心脏重塑。
在局部缺血后增加的交感神经系统活动通常导致心肌对肾上腺素和 去甲肾上腺素增加的暴露。这些JL茶酚胺类物质激活在肌细胞内的细胞内 途径，其导致心肌死亡和纤维化。副交感神经(迷走神经)的刺激抑制这 种作用。按照不同的实施方案，除了 CRT之外，在心力衰竭患者中，本 发明主题选择性地激活心脏迷走神经，以保护心肌免于进一步的重塑和心 律失常形成。除了 CRT之外，刺激心脏迷走神经的其它潜在的益处包括 减少在心肌梗死后的炎性反应，并且降低去心脏纤颤的电刺激阈值。例如， 当感应到心室心动过速时，施加迷走神经刺激，并且然后施加去心脏纤颤 电击。所述迷走神经刺激允许所述去心脏纤颤电击以更少的能量施加。
图9A举例说明具有延伸到心脏内的导线的可植入的医疗装置(IMD);
并且图9B和9C举例说明分别具有心脏内和心外膜导线的可植入的医疗装 置。图9A举例说明IMD 928，其包括脉冲发生器929和顶盖(header) 930。 导线931附着在所述顶盖上，并且适当地引导以将电极放置在导线上适当 的位置，从而提供所需的刺激反应。
如在图9B和9C中所示，心脏932包括上腔静脉933、主动脉弓934 和肺动脉935。 CRM导线936通过可以依据本发明主题刺激的神经位点。图9B举例说明血管内传输的导线，并且图9C举例说明心外膜导线。在附
图中，电极位置的实例由符号"X"提供。例如，CRM导线能够通过外周静
脉血管内插入，并且进入冠状窦，并且能够通过外周静脉血管内插入并且 通过三尖瓣进入心脏的右心室(未在该附图中明确显示)，这与心脏起搏器 导线相似，并且通过肺动脉瓣从右心室继续进入肺动脉。将冠状窦和肺动 脉提供为邻近心脏的血管的实例，其中导线可以血管内插入，以刺激在所 述血管内部或附近的神经。因此，按照本发明主题的不同方面，通过至少 一个血管内插入其中的电极，刺激在位于心脏附近的血管内或附近的神 经。
图IOA和10B分别举例说明心脏的右侧和左侧，并且还举例说明为 一些神经剌激治疗提供神经靶点的心脏脂肪垫。图10A举例说明右心房 1037、右心室1038、窦房节1039、上腔静脉1033、下腔静脉1040、主动 脉1041、右肺静脉1042和右肺动脉1043。图IOA还举例说明在上腔静脉 和主动脉之间的心脏脂肪垫1044。例如，在一些实施方案中，使用旋入或 另外放置在脂肪垫中的电极刺激在心脏脂肪垫1044中的神经靶点，并且 在一些实施方案中，使用在血管如右肺动脉或上腔静脉中邻近脂肪垫放置 的静脉内传送的导线进行刺激。图IOB举例说明左心房1045、左心室1046、 右心房1037、右心室1038、上腔静脉1033、下腔静脉1040、主动脉1041、 右肺静脉1042、左肺静脉1047、右肺动脉1043和冠状窦1048。图10B 还举例说明位于邻近右心脏静脉的心脏脂肪垫1049和位于邻近下腔静脉 和左心房的心脏脂肪垫1050。例如，在一些实施方案中，使用旋入脂肪垫 1049的电极刺激在脂肪垫1049中的神经靶点，并且在一些实施方案中， 使用在血管如右肺动脉1043或右肺静脉1042内邻近脂肪垫放置的静脉内 传送的导线进行刺激。例如，在一些实施方案中，使用旋入脂肪垫内的电 极刺激在脂肪垫1050中的神经靶点，并且在一些实施方案中，使用在血 管诸如下腔静脉1040或冠状窦内邻近脂肪垫放置的静脉内传送的导线或 在左心房1045内的导线进行刺激。
在不同实施方案中，神经刺激通道使用适合血管内放置的导线，以跨 血管刺激适当的神经，例如，在压力感受器附近，以提供交感抑制，或在 副交感神经附近，以提供副交感刺激。 一些CRT装置包括起搏和/或感应右心房的心房导线，起搏和/或感应右心室的右心室导线，和通过冠状窦传 送到起搏和/或感应左心室的位置的左心室导线，如在图9B和9C中所示。 例如，在冠状窦中的导线能够用来跨血管刺激解剖学上位于冠状窦血管外 表面上的副交感神经，其以足以激发邻近神经去极化的强度进行，并且还 能够用来将具有适当定时的起搏脉冲的心脏再同步治疗递送到邻近左心 室的位点。
不同的导线实施方案采用多种设计，包括具有网状表面的可膨胀的支 架样电极，线圈电极，固定的螺旋型电极等，所述网状表面的尺寸邻接预 定的血管壁。不同实施方案将所述电极放置在血管内部，在血管壁内，或 至少一个电极在血管内部和至少一个电极进入血管壁内的组合。所述神经
刺激电极可以整合到用于CRT的同一条导线中，或者在除CRT导线之外 的导线中。
适合跨血管刺激血管外的耙点的血管内传送的导线，其在本发明中还 称为跨血管导线，可以用来刺激其它神经位点。例如， 一个实施方案将跨 血管刺激导线传送到右奇静脉中，以刺激迷走神经；并且一个实施方案将 跨血管刺激导线传送到颈内静脉中，以刺激迷走神经。不同的实施方案使 用沿着导线路径血管内传送的至少一个导线，以跨血管地施加神经刺激和 电刺激心肌，诸如作为CRT的一部分的心室起搏。
参考图IOA和IOB，己经提及了其它跨血管位置。取决于神经刺激电 极的血管内位置，能够刺激右侧迷走神经分支，左侧迷走神经分支或右和 左侧迷走神经分支的组合。所述左侧和右侧迷走神经分支神经支配心脏的 不同区域，并且因此在刺激时提供不同的结果。依据现有的知识，所述右 侧迷走神经似乎神经支配心脏右侧，包括右心房和右心室，并且左侧迷走 神经似乎神经支配心脏左侧，包括左心房和左心室。刺激右侧迷走神经具 有更加变时性的作用，原因在于窦房结位于心脏右侧。因此，不同的实施 方案选择性地刺激右侧迷走神经和/或左侧迷走神经，以选择性地控制在心 脏左侧和/或左侧的收縮性，兴奋性，和炎性反应。由于静脉系统关于大部 分是对称的，所以导线可以传送进入适当的血管内，以跨血管刺激右侧或 左侧迷走神经。例如，在右侧颈内静脉中的导线可以用来刺激右侧迷走神 经，并且在左侧颈内静脉中的导线可以用来刺激左侧迷走神经。当使用对外周神经剌激的跨血管途径时，所述刺激电极不是与神经直 接神经接触。因此，减少了与神经炎症相关的问题和通常与直接接触电极 相关的损伤。
在本发明的一个实施方案中，向MI后患者递送心脏治疗的可植入装 置包括用于向一个或多个心室位点递送起搏脉冲的一个或多个起搏通道 和用于刺激神经的神经刺激通道。编程控制器，以通过以心脏再同步模式 递送心室起搏而递送重塑控制治疗(RCT)，所述心脏再同步模式预先兴奋 心室心肌区域，以便在心脏收縮过程中机械卸载所述区域的负担。所述心 脏再同步治疗可以作为两心室起搏递送，其中一个心室相对于另一个被预 先兴奋，其由程序化的两心室偏移时间间隔确定。在一个实施方案中，其 中患者患有延迟的左心室激活，使用仅左心室再同步的起搏模式。在另一 个实施方案中，所述起搏治疗可以作为多位点心室起搏递送，其中至少一 个心室在多个位点进行起搏，以相对于其它位点预先兴奋一个或多个所述 位点。在任何情形中，心室起搏可以以非心房追踪模式递送，其中在心室
起搏之间定义心室逸搏间期(escape intervals),或者以心房追踪模式递送， 其中在心房感应后的确定的心房-心室逸搏间期之后递送心室起搏。在变时 性无能的患者中，也可以提供心房起搏通道用于起搏所述心房，当在心房 起搏后的心房-心室逸搏间期期满时递送心室起搏。
对控制器进行进一步编程，以使用包括有电极的导线与RCT结合递 送抗-重塑治疗(ART)，所述电极适于在动脉压力感受器或压力反射弧的传 入神经附近的位置。压力反射弧的刺激导致交感神经活动的抑制。电极可 以血管内放置在血管中，或者邻近压力感受器或传入神经的其它位置如在 肺动脉或心脏脂肪垫中。在另一个实施方案中，该装置通过刺激副交感神 经活动递送所述抗-重塑治疗。所述电极可以是适于放置在副交感神经周围 的神经套囊电极、或用于跨血管刺激在血管附近的副交感神经的血管内电 极。
所述装置可以编程，以开环方式递送RCT和ART，其中所述RCT和 ART同时或分开以程序性的时间间隔递送。在另一个实施方案中，将该装 置编程，以闭环方式递送RCT和ART，其中RCT和ART的强度依据由 所述控制器执行的心脏功能评估进行调节。所述装置还可以分开调节副交感刺激和交感抑制的强度，其依据心脏 功能评估作为ART的一部分递送。心脏功能可以通过所述装置使用一些 不同的形式单独或组合地评估。在一个实施方案中，该装置结合用于测量 心脏输出的感应器，并且将所述控制器编程，以依据所测量的心脏输出调
节RCT和ART的递送。如上文所述，这样的心脏输出传感器可以是经胸 (trans-throracic)阻抗测量电路。 一种评估心脏功能的方式是动脉血压传感 器，其中将所述控制器编程，以依据所测量的血压调节RCT和ART的递 送。所述血压传感器采用压力变换器和适于放置在动脉内的导线的形式。 由微型换气传感器进行的患者呼吸活动的测量值可以用作血压的替代物。 心脏功能还可以通过测量患者的劳累水平(例如，使用微型换气传感器或 加速度计)与心脏输出和/或血压测量值一起进行评估，其中于是将所述控 制器编程，以依据所组合的测量值调节RCT和ART的递送。
在一个实施方案中，所述心脏功能评估包括评估患者的自主平衡。自 主平衡可以直接使用以适当放置的感应电极测量交感和副交感神经内的 电活动的感应通道进行评估，或者如果所述患者是变时性有能力的，则通 过测量固有的心率进行评估。如上文所述，测量心率可变性提供一种评估 自主平衡的方式。因此，所述装置可以包括测量和收集连续的固有心跳之 间的时间间隔的电路，所述连续的固有心跳之间的时间间隔称为BB时间 间隔，其中BB时间间隔可以是连续的心房或心室感应之间的时间间隔。 所述装置保存所收集的时间间隔作为离散的BB时间间隔信号，将所述BB 时间间隔信号过滤到确定的高和低频带，并且确定在每个低和高频带内的 BB时间间隔信号的信号功率，所述低和高频带分别称为LF和HF。然后， 该装置计算LF/HF比率，并且通过将所述LF/HF比率与特定的阈值比较 而评估自主平衡。
本发明所述的神经刺激可以通过可植入的医疗装置递送，所述可植入 的医疗装置设置成仅递送神经剌激或递送其它治疗如心搏徐缓和/或心脏 再同步起搏，抗-快速性心律失常治疗如心律转变/去心脏纤颤和域抗-心动 过速起搏，和/或其它治疗。用于递送神经刺激的可植入装置还可以结合用于感应心脏电活动和/或其它生理学参数的一个或多个感应通道。图11举 例说明用于递送神经刺激的可植入的医疗装置1128的一个实施方案。所
示例的装置包括脉冲发生器1129，并且所述脉冲发生器包括与存储器1152 通信的控制器1151，用于与所述可植入的医疗装置的程序器(未显示)通 信的遥测接口 1153，和刺激/感应硬件平台1154。所示的硬件平台包括感 应模块1155、起搏模块1156和转换器1157，转换器1157用于使所述感 应模块和所述起搏模块与电极1158A和1158B连接。所示的电极可以是在 一条导线上的两个电极，诸如顶端和环电极，或可以是在分开的导线上。 另外，电极之一可以是所述可植入的医疗装置的传导部分，也称为"容器 (can)"。所示的控制器1151包括起搏/感应控制模块1159，以控制所述 转换器并且选择性地使所述感应模块可操作地与所述电极连接，并且感应 跨过所述电极的电势，或包括起搏模块，其可操作地与所述电极连接，并 且施加起搏信号，以在所述电极之间产生起搏电势，从而向患者提供所需 的电刺激。
所示的控制器1151包括刺激模式模块1160，并且所示的起搏模块包 括可调节的参数1161，诸如例如，振幅、频率、波形、和起搏模式。能够 调节所述起搏模块的参数，以选择性地向所述电极提供神经刺激信号或向 所述电极提供心肌刺激信号。在一些实施方案中，能够调节所述参数，以 选择性地施加适合于同时提供心肌和神经刺激的神经刺激信号。按照不同 的实施方案，所述刺激模式模块适合于使用所述电极选择性地施加CRM 或心肌剌激，使用所述电极施加神经刺激，使用所述电极依据所需的治疗， 在心肌和神经刺激之间选择性地交替，和/或使用所述电极同时施加心肌和 神经刺激。所示的起搏模块包括可调节的参数。
图12是用于在图11中所示的硬件平台的起搏模块1256的简化示意 图。所示的起搏模块包括与电源1261(例如，可植入的医疗装置的电池)、 起搏电容器1262、充电转换器1263和放电转换器1264的连接。当来自电 源的电荷被存储在所述起搏电容器上时，所述充电转换器是关闭的，并且 所述放电转换器是打开的，并且当起搏信号穿过电极1258A和1258B时， 所述充电转换器打开，并且所述放电转换器关闭，以将所述起搏电容器放 电。 一些实施方案包括与放电电路串联的放电电容器1265，以减弱极化电的电势之后，以允许所述感应模块感应在所述 电极之间的固有电势。可以添加其它电路，例如，以控制和选择性地调节 充电的电容器之间的电势，以调节放电信号的持续时间和衰减，以调节放 电信号的波形或形态，以调节放电信号的频率，并且以提供短阵快速起搏。 本领域的普通技术人员，在阅读和理解了本公开内容后，将理解怎样设计 起搏模块来提供这些可调节的参数，和将起搏模块结合在可植入医疗装置 的设计中，以允许控制器选择性地施加刺激心脏肌肉的信号、刺激神经反 应的信号，并且在一些实施方案中，施加提供心肌和神经刺激两者的刺激 信号。
图12所示的装置显示具有朝向两个电极的信号通路1266A和1266B 的简化装置。用来施加刺激信号的和用来感应刺激信号的每个信号通路可 以称为通道。所述可植入的医疗装置可以设计成具有转换器，以选择性地 使一个或多个电极与每个通道连接，或者所述可植入的电极可以这样设 计，以便每个通道与预先确定的电极连接。每个通道能够分别控制，以将 刺激信号发送到预先确定的电极。
图13举例说明可植入的医疗装置的多通道实施方案。所示的装置 1328包括脉冲发生器1329，并且所述脉冲发生器包括与存储器1352通信 的控制器1351，用于与所述可植入的医疗装置的程序器通信的遥测接口 1353，和硬件平台1354。所示的硬件平台包括感应模块1355、刺激或起 搏模块1356和转换器1357，所述转换器1357用于使所述感应模块和所述 起搏模块与顶盖1330可操作地连接。所述顶盖包括一个或多个端口 1367 以接收导线1368。每条导线可以包括一个或多个电极。所述转换器在所述 感应和起搏模块与所述顶盖中的端口之间选择性地提供所需的连接，以在 所述起搏模块和在所述导线上的所需电极之间提供所需的起搏通道，并且 以在所述感应模块和在所述导线上的所需的电极之间提供所需的感应通 道。在不同实施方案中，所述可植入的医疗装置的容器用作电极。所述起 搏模块1356的一些实施方案包括独立并且同时在多个通道上提供刺激信 号的电路。
所述控制器包括起搏/感应控制模块，以控制所述转换器，并且选择性 地使得所述感应模块能够可操作地连接所述电极并且感应跨越所述电极的电势，或者使得所述起搏模块能够可操作地连接所述电极并且施加起搏 信号，以在所述电极之间产生起搏电势，从而向患者提供所需的电刺激。
所示的控制器包括刺激模式模块1360，并且所示的起搏模块1356包
括可调节的刺激参数，其包括短阵快速起搏参数。所述起搏模块的参数能 够进行调节，以选择性地向所选的电极提供神经刺激信号或向所选的电极 提供心肌刺激信号。在一些实施方案中，所述起搏模块的剌激参数能够进 行调节，以选择性地施加适合同时提供心肌和神经刺激的神经刺激信号。 按照不同的实施方案，所述刺激模式模块适合于使用所述电极选择性地施
加CRM或心肌刺激，使用所述电极施加神经刺激，依据所需的治疗使用 所述电极在心肌和神经刺激之间选择性地交替，和/或使用所述电极同时施 加心肌和神经刺激。
本发明主题能够通过一个刺激通道提供神经和CRM刺激治疗。 一些 实施方案包括操作CRM硬件平台，其被设计成以具有刺激参数的模式夺 获心脏肌肉，选择所述刺激参数来使神经去极化。例如，所述CRM硬件 平台可以以具有相对低的振幅和相对高的频率的短阵快速起搏模式操作， 以提供神经刺激。
某些剌激通道可以被编程，以专门进行CRM起搏或神经刺激。在一 些实施方案中，所述刺激通道能够间歇性地且分别地进行CRM起搏和神 经刺激。在不同时刻进行不同的刺激模式，诸如可以用所述刺激通道的时 间域多路传输来进行。在一些实施方案中，所述刺激通道能够传送刺激信 号，以同时刺激心脏肌肉和所需的神经反应。例如，更高频率的神经刺激 信号可以根据更低频率的CRM刺激信号来调制。
图15举例说明在所述可植入的医疗装置的刺激通道上，选择性地提 供心肌和/或神经刺激的方法。在所示的方法中，在1575确定所需的刺激。 如果需要CRM刺激，则程序进行到1576，并且所述装置进入CRM刺激 模式。如在1577所示，CRM刺激参数用来使用起搏硬件平台，依据适当 的CRM算法施加CRM。如果，在1575，确定需要提供神经刺激治疗， 则程序进行到1578以进入神经刺激。如在1579所示，神经刺激参数用来 使用所述起搏硬件平台，依据适当的算法施加神经刺激，所述起搏硬件平 台是用来提供CRM刺激的同一个平台。按照一些实施方案，如果在1575，需要同时提供CRM和神经刺激，则程序进行到1580，其中所述装置进入
CRM和NS模式。如在1581所示，参数用来施加剌激信号，以使用所述 装置的起搏平台提供CRM和NS起搏。
导线可以放置在许多生理位置。上文已经提供了一些实例。可植入装 置实施方案包含一条或多条心肌刺激导线，以及一条或多条神经导线。神 经剌激导线的实例包括可膨胀的刺激导线，诸如支架样导线，其放置在处 于高浓度压力感受器附近的肺动脉中；跨血管导线，其放置在一个心脏脂 肪垫附近，或心外膜导线，其放置在心脏脂肪垫内；和套囊电极，其环绕 神经干诸如主动脉、颈动脉或迷走神经放置。
在一个实施方案中，使用相同的导线，使用在导线上的不同电极，或 使用在导线上的相同电极，提供心肌刺激和神经刺激。在一些实施方案中， 相同的导线可以用来同时提供神经刺激和心肌刺激，或提供神经刺激，并 且在与所述神经刺激不同的时刻提供心肌刺激。在一些实施方案中，所述 导线专门进行神经刺激或心肌组织的刺激。在使用专用导线的实施方案 中，所述可植入的医疗装置的控制器对于所述起搏通道能够选择对所述专 用导线的刺激模式，并且不在CRM和神经刺激模式之间交替。
鹏微禱微形
本发明主题提供能够单独提供神经刺激或与CRM/心肌刺激组合的硬 件平台。CRM治疗典型地使用具有比神经刺激信号相对更大的振幅和更 低的频率的起搏信号，并且所述刺激参数可以关于所需的剌激模式进行适 当的调节。一些刺激信号具有足以进行CRM/心肌刺激和神经刺激的参数。 因此，本发明主题的一些实施方案提供同时提供CRM和神经剌激的模式。 例如，CRM刺激波形可以设计成具有能够剌激神经系统的谐频。
图14A、14B和14C举例说明用来提供心肌和神经刺激的波形的实例。 图14A举例说明在至少两个电极之间施加的刺激波形，其在CRM刺激脉 冲1470和神经刺激1471之间交替，所述神经刺激1471例示为高频信号。 所述CRM刺激和神经刺激不必交替，因为一些实施方案依据所感应的生理学参数(例如，对于CRM刺激的起搏需要，和对于神经刺激的所感应 的血压)的闭环反馈，以仅基于需要施加CRM和/或神经剌激。在这些实
施方案中，使用时域多路传输，其中要施加的任何CRM刺激在定时时期
的一部分内提供，并且要施加的任何神经刺激在所述定时时期的另一部分 内提供。
图14B举例说明在至少两个电极之间施加的另一种刺激波形。所示的 波形举例说明同时的心肌和神经刺激的实例。所述波形具有足以激发神经 去极化的信号频率。该信号的振幅增加到足以夺获心脏肌肉的电势，如在 1472所示。
图14C举例说明在至少两个电极之间施加的另一种波形。所示的波形 提供具有足以夺获心脏肌肉的振幅的CRM刺激脉冲。在1473夺获了心脏 肌肉之后，CRM刺激信号减弱，以在同一个电极上提供神经刺激1474。
在一些实施方案中，在编程过程中指定所述刺激通道，以提供CRM 或神经刺激。在一些实施方案中，在所述可植入装置的组装过程中指定所 述刺激通道，以通过硬连线、软件或逻辑电路提供CRM或神经刺激。
在一个具体的实施方案中，所述刺激电路设置成递送用于神经刺激的 波形，所述波形具有下述近似参数 频率=20Hz 脉冲宽度=300 us 振幅=1.5 -2,0 mA
这种波形可以作为连续或间歇性地(例如，占空比=10秒接通，50 秒断开)施加的脉冲序列递送，例如，以向MI后或心力衰竭患者提供抗-重塑治疗。这样的刺激可以依据流逝的时间间隔或所感应到的生理学条件 长期或周期性的施加。己经在临床前研究中证实，当施加到在颈区域中的 迷走神经时，这种波形是特别有效的抗-重塑治疗，在所述颈区域中，所述 刺激可以通过神经套或跨血管导线施加。用于递送所述波形的刺激构型可 以是在本文件中所述的任何构型，诸如双极构型或具有远场(far-field)皮 下返回电极的单极构型。所述刺激电路可以专门递送神经剌激，或可以设 置成也递送适于CRM的波形。
在另一个实施方案中，如在前段或本文件的其它地方所述，可以递送具有交替极性的相的神经刺激波形，所述相在这里称为第一和第二相。例 如，所述波形可以作为具有双极刺激构型和"双极转换"的单相脉冲递送， 以便所述单相脉冲的相在每个连续的脉冲序列中交替。即，具有第一相的 单相脉冲的脉冲序列之后是具有第二相的单相脉冲的脉冲序列，所述第一 相具有一种极性，所述第二相具有相反极性。图16和17显示实例波形， 其通过记录在所述剌激电极之间的电势而生成。图16显示这样的波形的
实例，其中具有正极性的第一相FP1的单相脉冲序列MPT1之后是具有负 极性第二相SP1的单相脉冲序列MPT2。在另一个实施方案中，所述刺激 电路可以设置成递送具有双相脉冲的脉冲序列，以便第一相与第二相交替 (即，在所述序列中的每个连续的脉冲在极性上交替变化)。图17显示具有 在极性上交替变化的第一相FP2和第二相SP2的双相脉冲序列BPT1的实 例。具有交替的极性的这样的双相脉冲序列或具有交替的极性的一系列单 相脉冲序列可以以周期性或间歇性的基础施加指定的时间期间。
图20和21举例说明用于递送上述刺激脉冲序列的电路的不同实施方 案。在图20中，依据来自控制器1351的命令输入，电源脉冲输出电路2003 在刺激电极1258A和1258B之间输出电流脉冲。来自所述控制器的命令 输入指定脉冲定时、脉冲宽度、电流振幅、和极性。图21举例说明另一 个实施方案，其中电容放电脉冲输出电路2001用来依据来自控制器1351 的命令输入在剌激电极1258A和1258B之间输出电压脉冲。在这一实施 方案中，来自所述控制器的命令输入指定脉冲定时、脉冲宽度、电压振幅、 和脉冲极性。为了使所述控制器指定电压振幅，所述电压振幅对于所述脉 冲导致所需的电流振幅，可以通过导线阻抗测量电路2002测量导线阻抗。 然后，所述脉冲输出电路的输出电容器可以充电到对于每次脉冲适当的电 压。为了监测导线阻抗，将所述控制器编程，以周期性或在使用者通过遥 测命令时，使所述输出电容器充电到己知的电压水平，使所述输出电容器 与所述刺激导线连接，以递送刺激脉冲，并且测量所述电容器电压衰减特 定量(例如，到初始值的一半)所花费的时间。为了将患者不适减少到最小， 所述导线阻抗步骤应该使用尽可能低的电压进行。在一个实施方案中，将 所述控制器编程，以使用第一电压振幅(例如，1伏特)，并且然后比较所 述测量计数(即，电容器衰减时间)与特定的最小值CntZMin。如果所述测量计数低于CntZMin，则认为在测试过程中递送的电流太小以致所述测量 不准确。然后，在更高的第二电压(例如，2伏特)下递送第二测量脉冲。 如果该计数再次低于CntZMin，则以更高的第三电压(例如，4伏特)递 送第三测量脉冲。使用典型的刺激导线，该步骤将测量电流限制在约 lmA-0.6mA。
图18和19显示由电容放电脉冲输出电路产生的波形实例，其分别对 应图16和17的波形。使用电容放电脉冲输出电路，每个脉冲的电压振幅 不恒定，使用电源脉冲输出电路的情形也如此。因此，图18和19显示这 样的脉冲，其中电压升高到初始数值，并且然后随着输出电容器放电而衰 减。此外，所述电路可以结合在单相脉冲之间的无源(passive)再充电，以 消耗来自所述刺激电极的后电位。图18显示这样的无源再充电周期，其 中所述输出电路以这样的方式转换，所述方式引起脉冲之间的电压稍微以 与所述脉冲相反的方向过冲，并且随着在所述刺激电极之间的后电位放电 而衰减到零。在双相脉冲的情形中，不需要无源再充电，因为每个脉冲放 电由在前的脉冲所产生的后电位。图19显示在双相脉冲之间的相间延迟 IPD。在某些实施方案中，可能需要最小化或者甚至消除这种延迟。
在另一个实施方案中，使用双相脉冲序列或一系列具有交替的极性的 单相脉冲序列，对于第一和第二相的刺激参数可以分别进行调节。例如， 关于双相脉冲序列的第一和第二相的脉冲宽度和振幅可以选择为相同的 或不同的。在一系列具有交替极性的单相脉冲序列的情形中，所述第一和 第二相中每一相的脉冲宽度、脉冲振幅、占空比和频率可以选择是相同的 或不同的。
在另一个实施方案中，利用这样的经验发现，即，用不同极性的脉冲 刺激迷走神经可以具有不同的效果。已经发现，用交替的极性的迷走神经 刺激不仅导致防止或逆转上述心脏重塑的所需的治疗效果，而且导致不希 望有的副作用的减少，所述交替的极性以双向脉冲序列递送或通过具有交 替极性的单相脉冲序列递送。来自迷走神经刺激的这样的副作用可以包 括，例如，由于喉的迷走神经支配导致嘶哑和咳嗽。为了实现在治疗效果 和不需要的副作用之间的最佳平衡，可以随时间施加具有交替极性的神经 刺激波形，同时改变关于每种极性的脉冲振幅和脉冲宽度。当脉冲振幅和宽度改变时，可以进行关于所提供的治疗益处和任何不需要的副作用的程 度的临床测定。例如，可以施加双相脉冲序列或具有交替极性的系列单相 脉冲序列，其中将对于一种极性的脉冲振幅和脉冲宽度滴定到治疗剂量。 然后，调节关于相反极性的脉冲振幅和脉冲宽度，以控制副作用的存在。 可以凭经验确定所述脉冲序列的两种极性中哪一种极性负责产生治疗益 处和哪种极性负责减少副作用。这样的滴定步骤可以在植入所述装置后由 临床医师进行，其中刺激参数如脉冲宽度和振幅通过遥测调节。所述装置 还可以设置成自动滴定治疗剂量至在特定时期内的目标振幅。例如，这样 的滴定可以在MI后的首个1-2周内迅速进行，在临床前研究中已经表明， MI后的首个1-2周是获得最大治疗益处的时候。
图22是示例性神经刺激器的结构框图。电池220向所述装置的电子 电路组件提供电能。可编程的电子控制器200与脉冲发生电路205接口 ， 并且控制神经剌激脉冲的输出。所述控制器还可以与用于感应心脏活动或 其它生理学变量的感应接口 。所述控制器200可以由与存储器通信的微处 理器组成，其中所述存储器可以包括用于程序存储的ROM (只读存储器) 和用于数据存储的RAM (随机存取存储器)。所述控制器还可以使用设计 的状态机器类型，通过其它类型的逻辑电路(例如，离散的组件或可编程的 逻辑阵列)执行。所述控制器包括用于产生时钟信号的电路，所述时钟信号 用来保持追踪流逝的时间间隔并且依据确定的时间表递送神经刺激。所述 脉冲发生电路205可以与在心脏起搏器中所用的相似，或者与参照图21 和22所述的相似。脉冲发生电路通过导线210将电刺激脉冲递送至神经 刺激电极215 (或者在双极导线的情形中递送至多个电极)。例如，所述神 经刺激电极可以是可以放置用于刺激迷走神经或压力感受器的套囊或跨 血管电极。与控制器200接口的磁力或触觉驱动的转换器240允许患者起 始和/或终止神经刺激脉冲的递送。 一旦开始，所述神经刺激脉冲可以持续 递送预先确定的时间长度或按照预先确定的时间表递送。在该实施方案中 的脉冲频率、脉冲宽度、脉冲振幅、脉冲极性和双极/单极刺激构型是可编 程的参数，其最佳设置依赖于刺激位点和刺激电极的类型。所述装置还可 以装配有不同的感应形式，用于感应被神经刺激影响的生理学变量。然后， 可以编程所述装置，以使用这些变量控制神经刺激的递送。在图22中的装置包括通过导线310与电极315 (或在双极导线的情形中与多个电极)
连接的感应电路305，所述导线310可以静脉内放置在心脏中以检测心脏 电活动。所述感应电路305允许所述装置测量心率，并且计算源自于其的 参数如心率变异性或心率震荡，以用于控制神经刺激的递送。可以提供分 开的感应通道，用于检测心房和心室跳动。例如，迷走神经刺激减缓心率， 并且所述装置可以被编程，以响应检测到的心率中的变化而滴定递送的神 经刺激水平。由于神经刺激还可以影响呼吸速率，所以所述装置还包括微 型换气传感器250，并且可以被编程，以响应所检测到的呼吸速率的改变 而滴定所递送的神经刺激的水平。加速度计260也可以与所述控制器接口， 所述控制器使得所述装置能够检测心音，其强度可以反映心肌收縮性。压 力传感器也可以用于该目的。加速度计260也可以用来检测由迷走神经刺 激引起的咳嗽。然后，可以将所述装置编程，以便如果检测到患者持久咳 嗽时，减少或终止神经刺激。
本领域的普通技术人员应该理解，本文所示和所述的模块和其它电路 可以使用软件、硬件、以及硬件与软件的组合执行。因此，术语模块意欲 包括软件执行、硬件执行、以及软件和硬件执行。
本内容中示例的方法不意欲排除本发明主题范围内的其它方法。当阅 读并理解本内容时，本领域的普通技术人员应该理解本发明主题范围内的 其它方法。上述确定的实施方案，以及所示例的实施方案的部分，不必是 互相排斥的。这些实施方案，或其部分可以组合。例如，不同实施方案组 合两个或多个所示的方法。在各个实施方案中，上文提供的方法作为计算 机数据信号执行，所述计算机数据信号包含在载体波或传播的信号中，其 代表一系列指示，当由处理器执行时，其使得处理器实施各自的方法。在 各个实施方案中，上文提供的方法作为包含在计算机可访问的介质中的一 组指示而执行，所述指示能够指导处理器实施各自的方法。在各个实施方 案中，所述介质是磁介质、电介质或光学介质。
尽管已经在本发明中举例说明和描述了具体的实施方案，但是本领域 的普通技术人员应该理解，目的是实现相同目的的任何安排可以替代所示 的具体实施方案。本申请意欲覆盖本发明主题的改变或变化。应该理解， 上述描述意欲是举例说明性的，并不是限制性的。在阅读了上述描述后，在其它实施方案中上述实施方案的组合以及上述实施方案的部分的组合 对于本领域的技术人员是显而易见的。本发明主题的范围应该参考后附的 权利要求以及所述权利要求有权要求的等价物的全部范围确定。
权利要求
1.一种可植入装置，所述装置包括适合于刺激迷走神经的一个或多个电极；用于向所述一个或多个电极递送电刺激的刺激电路；与所述刺激电路连接的控制器，其用于控制通过所述刺激电路的电刺激递送；并且，其中设置所述控制器，以使所述刺激电路递送具有下述近似参数的脉冲序列频率＝20Hz脉冲宽度＝300微秒振幅＝1.5-2.0mA。
2. 权利要求1的装置，其中所述适合于刺激迷走神经的一个或多个电 极是双极构型。
3. 权利要求1的装置，其中所述适合于刺激迷走神经的一个或多个电 极是单极构型，所述单极构型包括远场皮下返回电极。
4. 权利要求l的装置，其中设置所述控制器，以使所述剌激电路递送 作为具有交替极性的双相脉冲的所述脉冲序列。
5. 权利要求1的装置，其中设置所述控制器，以使所述刺激电路递送 一系列单相脉冲序列，其中每个连续脉冲序列的极性交替。
6. 权利要求l的装置，其中将所述控制器设置成连续递送所述脉冲序列。
7. 权利要求l的装置，其中将所述控制器设置成在特定的时间段间歇 性地递送所述脉冲序列。
8. 权利要求1的装置，其中将所述控制器设置成以10秒接通和50 秒断开的占空比间歇性地递送所述脉冲序列。
9. 权利要求l的装置，其中所述刺激电路还包括电源脉冲输出电路， 用于输出电流振幅由所述控制器指定的脉冲。
10. 权利要求1的装置，其中所述刺激电路还包括电容放电脉冲输出 电路和导线阻抗测量电路，用于输出电流振幅由所述控制器指定的脉冲。
11. 一种可植入装置，所述装置包括 适合于刺激迷走神经的一个或多个电极； 用于向所述一个或多个电极递送电刺激的刺激电路；与所述刺激电路连接的控制器，其用于控制通过所述刺激电路的电刺 激递送；并且，其中设置所述控制器，以使所述刺激电路递送一系列单相脉冲序列， 其中每个连续脉冲序列的极性以第一和第二相交替，并且此外其中所述第 一和第二相各自的脉冲宽度、脉冲振幅、占空比、和频率是分别地可调整 的。
12. 权利要求ll的装置，其中滴定所述第一相，以获得所需的治疗益 处，并且滴定所述第二相，以获得所需的副作用减少。
13. —种可植入装置，所述装置包括 适合于刺激迷走神经的一个或多个电极； 用于向所述一个或多个电极递送电刺激的剌激电路； 与所述刺激电路连接的控制器，其用于控制通过所述刺激电路的电刺激递送；并且，其中设置所述控制器，以使所述刺激电路递送脉冲序列，所述脉冲序 列是第一和第二相具有交替极性的双相脉冲序列，其中所述第一和第二相 各自的脉冲振幅和脉冲宽度是分别地可调整的。
14. 权利要求13的装置，其中将所述控制器设置成滴定所述第一相， 以获得所需的治疗益处，并且滴定所述第二相，以获得所需的副作用减少。
全文摘要
本发明各个方面提供一种可植入装置。在不同实施方案中，所述装置包括至少一个端口，其中每个端口适合使具有电极的导线与所述装置连接。所述装置还包括刺激平台，其包括与所述至少一个端口连接的感应电路，以感应固有的心脏信号，和包括通过刺激通道与所述至少一个端口连接的刺激电路，以通过所述刺激通道向所述电极递送刺激信号。所述刺激电路适合通过所述刺激通道递送刺激信号，用于神经刺激治疗和CRM治疗。所述感应和刺激电路适合实施CRM功能。所述装置还包括与所述感应电路和所述刺激电路连接的控制器，以控制所述神经刺激治疗和所述CRM治疗。本发明提供了其它的方面和实施方案。
文档编号A61N1/362GK101528303SQ200780032255
公开日2009年9月9日 申请日期2007年8月20日 优先权日2006年8月29日
发明者伊马德·利布斯, 克里斯托弗·J·詹姆斯, 安德鲁·P·克拉默, 安松尼·V·卡帕罗索, 斯蒂芬·鲁布尔, 赵伟英 申请人:心脏起搏器股份公司