专利名称：：作为crf1受体拮抗剂的噻唑吡唑并嘧啶类的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的蓉唑吡唑并嘧咬化合物、其药物组合物以及其作为CRF1受体拮抗剂在治疗精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征中的用途。
背景技术：
：促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种41个氨基酸的肽，其是垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调节物。除其对垂体的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位还证明，该激素在中枢神经组织中具有广泛的下丘脑外(extrahypothalamic)分布并且产生与其在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广镨自律、电生理和行为作用。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学应激物的响应方面具有重要作用。下面的疾病中涉及CRF:阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、癫癎、偏头痛、酒精和物质滥用以及相关的戒断症状、肥胖、代谢综合征、先天性肾上腺增生、库欣病、高血压、中风、肠易激惹综合征、应激诱导的胃溃疡、经前期综合征、性功能障碍、早产、炎性障碍、变态反应、多发性硬化、内脏痛、睡眠障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤(ectopicpituitary-derivedtumors)、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。已经鉴定了CRF受体亚型CRF1和CRF2,其在脑中的分布不均，从而表明可能的功能多样性。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈参与与环境应激物接触时伴随的情绪性。显然是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦虑才羊(selectanxiogeniclike)4亍为。更离散的间隔/下丘脑(hypothalmic)分布和供替代选择的内源性配体的可用性表明CRF2受体具有不同的功能。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新CRF-族神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食欲。在另一些情况中，CRF2激动作用产生与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作用相似的作用。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖而言也可能是一种重要的治疗。在WO94/13676、WO97/29109、WO98/08847和WO98/03510中描述了可用作CRF拮抗剂的某些吡咯并[2，3-司嘧啶类、吡咯并[3，2-司嘧啶类、吡唑并1，5-"1嘧啶类、1，2,3-三唑并[4，5-W吡啶类和吡唑并l，5-fl-l，3，5-三溱类。本发明提供了可用作CRF1受体拮抗剂的新的噻唑吡唑并嘧啶类。由于上述原因，希望发现对于精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征的治疗而言为可能有价值的治疗剂的新的有效的选择性CRF1拮抗剂。此外，由于大多数可商购获得的CNS和心血管药物表现出不良的生物利用度和药动学性质，还希望发现相对于已知CRF拮抗剂如CP154526和NBI30775而言具有良好生物利用度和药动学性质的新化合物。发明概述在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，式I其中6R，和I^独立地是乙基或正丙基；W是氢、Cl、Br、甲基、三氟曱基或甲氧基；R4是氢、Br、RaRbN-、曱氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、Ra和Rb独立地是氢、CrC3烷基、H2NCH2CH2-、(CH3)3COC(0)NHCH2CH24CH3CH2CH2NHCH2CH2-。在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者的抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。发明详述如上文和整个本申请的说明书中所用的那样，除非另有说明，否则下面的术语应被理解为具有下列含义"烷基，，是指在链中具有1至5个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链的或支链的。"药学上可接受的赋形剂，，是指用于增进制剂特性的药学上可接受的配制栽体、溶液或添加剂。该类赋形剂必需与制剂中的其它成分相容并且对其接受者无害，它们是本领域技术人员所众所周知的(参见例如/^m/"gtows尸Aflr附flcewricfl/5We"ces，第19版，MackPublishingCompany,1995)。"药学上可接受的盐，，是指本发明的化合物相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化中原位制备。具体而言，酸加成盐可通过分别将纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机酸或无4几酸反应并分离由此形成的盐来制备(参见例如/^附Z"gto/is/Viar附acew,/ca/5Wewc^s，第19版,MackPublishingCompany,1995)。"治疗有效量，，或"有效量"是指将在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应或者所需的治疗作用的本发明式I化合物或包含本发明式I化合物的药物组合物的量。术语"治疗"等包括减緩和逆转障碍的进展。这些术语还包括即使障碍緩解、改善、减弱、消除或减轻了障碍或病症的一种或多种症状。术语"治疗"以及类似术语还包括防止性(例如，预防性)治疗和姑息性治疗。疾病的预防表现为疾病的发作被拖延或延迟。分子结构中的符号"——"表示该特定取代基的连接位置。当任何变量在任何组分或在式I中出现一次以上时，其定义在每次出现时都是彼此独立的。而且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，该类组合才是允许的。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将意识到各种取代基、即R、W等是根据化学结构连接性的众所周知的原则来进行选择的。按照本公开物中所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的毗邻官能团。例如，芳基羰基氨基烷基取代基与芳基-C(O)-NH-烷基-等同。本发明包括下列实施方案，它们可以被进一步组合(a)式I化合物，其中R和I^是乙基；(b)式I化合物，其中R，和R"是正丙基；(c)式I化合物，其中R"是C1、Br、甲基或三氟曱基;(d)式I化合物，其中R3是C1;(e)式1化合物，其中R3是Br;(f)式I化合物，其中R4是RaRbN-、吡啶-4-基、吗啉-4-基或n(g)式H匕合物，其中R"是吗啉-4-基；(h)式I化合物，其中R4是n」；(i)式I化合物，其中Ra和Rb独立地是C广C3烷基；(j)式I化合物，其中R'和I^是乙基，W是C1，R"是吗啉-4-基；(k)式1化合物，其中W和I^是正丙基，W是C1，W是吗啉-4-基;(1)式I化合物，其中W和F^是乙基，R"是Br，R"是吗啉-4-基；(m)式1化合物，其中Ri和I^是正丙基，R"是Br，W是吗啉-4-基;(n)式I化合物，其中Ri和R2是乙基，R3是C1，W是n9(o)式I化合物，其中Ri和F^是正丙基，W是C1，R"是n(p)式I化合物，其中R'和I^是乙基，R"是Br，W是N(q)式I化合物，其中R'和R2是正丙基，R3是Br，R"是N」；(r)式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗抑郁或焦虑的用途；(s)式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗酒精或物质滥用的用途；(t)式i化合物或其药学上可接受的盐用于治疗酒精或物质滥用以及相关的戒断症状的用途；(u)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出S500nM的Ki值；(v)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出《50nM的Ki值；(w)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出《5nM的KH直；(x)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出S500nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更低的Ki);(y)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出《50nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更低的Ki);(z)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出《5nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更4氐的Ki);和/或(aa)相对于一些已知的CRF拮抗剂(例如，CP154526和NBB0775)而言，具有优良的生物利用度和药动学性质的具体例举的化合物，如实施例15。本发明的化合物优选被配制为通过各种途径施用的药物组合物的形式。该类组合物优选用于口服施用。该类药物组合物和制备该类药物组合物的方法在本领域中是众所周知的(参见例如/^附/"gtow..77^S"Vwce/V""/ce尸/ifl/7Wflqv,A.Gennaro等人编l辱，第19版，MackPublishingCo.,1995)。式I化合物一般在宽的剂量范围内都有效。例如，每天的剂量通常落在约0.0001至约30mg/kg体重范围内。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能就远远足够了，而在另一些情况中，可以使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，因此，上述剂量范围并非旨在以任何方式对本发明的范围进行限制。应当清楚的是，实际施用的化合物的量将由医师根据相关的情况来确定，所述情况包括所治疗的病症、所选择的施用途径、被施用的实际化合物或化合物组合、各患者的年龄、体重和响应情况以及患者的症状的严重程度。式I化合物是CRF-1拮抗剂并且因此可用于治疗能通过降低CRF1受体的品质(tone)或兴奋性(stimulation)来治疗的病症。已经表明促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)(—种41个氨基酸的肽，其是垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调节物)[J.Rivier等人，7Va".爿ow/.(T/SJ)80:4851(1983);W.Vale等人，213:1394(1981)j与许多医学病症有关。例如，除其对垂体的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定其在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广谦自律、电生理和行为作用W.Vale等人，Wee.Prag.好w附.7d39:245(1983);G.F.Koob，尸er^.&/muAM.2:39(1985);E.B.DeSouza等人，/7Vew簡d5:3189(1985)j。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学应激物的响应方面具有重要作用[参见例3口J.E.Blalock，尸/y;wWog/cfl//^v&m^69:1(1989);J.E.Morley，丄^5W.41:527(1987)j。及CRF[D.M.Nielsen,h/e78:909-919;H.E.Kunzel等人，/尸^W/"^/d37:525-533;D.R.Gehkrt等人，/.T^"r附""/.509:145-153。认为CRF还参与下列疾病的病因学和病理生理学阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化，因为这些疾病涉及中枢神经系统中CRF神经元功能障碍关于综述，参见E.B.DeSouze，尸m"/ce23:59(1988)j。已经表明长期施用CRF产生多巴胺系统损害，这表明其在帕金森病中起作用[E.Izzo等人，尸/r"/7m^0/.B"c/ie附.J5e/^v.81:701-708(2005)j。其中有CRF参与的其它神经病学障碍包括癫癎[T.Z.Baram等人，Bm/"770:89-95(1997)I和偏头痛[T.C.Theoharides等人，￡>/oc77Vio/ow136:5745-5750(1995)1。已经表明CRF参与酒精和物质滥用以及相关的戒断症状[D.H.Overstreet等人，尸/i"r附"a/.i/ocAe附.Be/iflv.77:405-413;Y.Shaham等人，尸5^/^/7/^f附""/05jW"/」137:184-190j。此外，有迹象表明CRF在各种内分泌障碍和心血管疾病如肥胖[E.Timofeeva和D.Richard,/Vewraert^cW朋^g^66:327-340(1997)1、代谢综合征A.M.Ward等人，Afeto^似附53:720-726(2004)]、先天性肾上腺增生[D.P.Merke和G.B.CutlerJr.,￡m^ct,7io/.M""6.C7/w.TVoW/i爿附.30:121-135(2001)1、库欣病[M.Labeur等人，Cwr.7^g"s/附附聰e￡>i^/oct.Z)&on/.4:335-342(2004)1，高血压R.J.Briscoe等人，Bm/"881:204-207(2000)和中风[S.L.Stevens等人，J.F/ow23:1151-1159(2003)I中起作用。已经表明胃紊乱如肠易激惹综合征[Y.Tache等人，/.Swg.S叩pl:16-22(2002)I和应激诱导的胃溃疡K.E.Gabry等人,Afo/.7:474-483，433(2002)1与CRF有关。此外，还表明CRF在女性健康的各个领域例如经前期综合征[F.Facchinetti等人，尸sjc/^^挑,Me".56:418-422(1994)1、不孕L.Ghizzoni等人，五w^cn"o/o^;138:4806-4811(1997)1、性功能障碍[J.E.Jones等人，爿附.丄/"fegr.Owi/;.283:R591-597(2002)j和早产[P.D.Wadhwa等人，J附./.06W".G^w"o/.191:1063-1069(2004)1中起作用。还有迹象表明CRF在12免疫系统中具有重要作用，表明其有治疗炎性障碍[A.Gravanis和A.N.Margioris，Cwr.Af^/.C7^附.12:1503-1512(2005)1、变态反应[L.K.Singh等人，5m,"5e/mv,/附附ww.13:225-239(1999)1、多发性硬化和其它自身免疫性障碍[C.Benou等人，丄174:5407-5413(2005)l的潜能。除前述疾病夕卜，还表明在内脏痛M.Nijsen等人,7VewragflWnew^w/.3/o"7117:423-432(2005)1、睡眠障碍[T,M.Buckley和A.F.Schatzberg，/C7k￡>i^cnVio/.tW^"6.卯:3106-3114(2005)]、垂体肿瘤或异位垂体源胂瘤[K.D.I)ieterich等人，/.C"w.M"a6.83:3327-3331(1998)、慢性疲劳综合征和纤维肌痛[G.Neeck和L.J.Crofford，及&"附.Z)kC7/".A^幼J附.26:989-1002(2000)1中也涉及CRF。已经鉴定了CRF受体亚型CRF1和CRF2，其在脑中的分布不均[D.T.Chalmers等人，17:166-72(1996)1，从而表明其可能的功能多样性[S.C.Heinrichs等人，尸e/mVtes71:15(1997)1。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈参与与环境应激物接触时伴随的情绪性[G.Liebsch等人，尸印"V/^59:229-39(1995);D.W.Schulz，/WAS93:10477-82(1996)j。显然，是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦虑样行为[Heinrichs等人，1997。更离散的间隔/下丘脑分布[D.T.Chalmers等人，丄A^wwsc/.15(10):6340-50(1995)j和供替代选择的内源性配体的可用性[J.Vaughan等人，AWw^378:287-92(1995)1表明CRF2受体具有不同的功能角色[Heinrichs等人，1997。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新CRF-族神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食欲(H.Tezval等人，尸M4S101(25):9468-9473(2004)1。在一些情况中，CRF2激动作用产生与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作用相似的作用[S.C.Heinrichs，7>emfe&尸/mnMflco/og/cfl/Sdewc^20(8):311國5(1999)。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖而言也可能是一种重要的治疗C.Contoreggi等人，A^wnwi&cnVio/og);80(2):111画23(2004)J。制备本发明的化合物本发明的所有化合物都可以化学制备，例如，通过按照下面所述的合成途径来制备。但是，下面的讨论并非旨在以任何方式对本发明的范围进行限制。例如，所述各途径的特定合成步骤可以以不同方式组合，或者与来自不同流程图的步骤联合，从而制备另外的式I化合物。各步骤的产物可以用常规方法来回收，所述方法包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶等。在下面的流程图中，除非另有说明，否则所有取代基均如前面所定义，适宜的试剂在本领域中是众所周知和可理解的。流程图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可以按照流程图1中所述的反应来形成式(6a，b)、(7)或8(a-c)的化合物。一种适宜的式(6a,b)、(7)或(8a-c)的化合物是其中基团定义如下的化合物R1和112如式I中所定义，R3a=H或CH3，R3b=Br或CH3，R3c=H、CH3或Br。在流程图1的步骤1中，用氯氧化磷(phosphorousoxychloride)和二曱基苯胺在惰性溶剂如曱苯中在溶剂的回流温度下将式(l)的吡唑并[l，5-aj嘧啶-7-酮转化成7-氯-2，5-二甲基-吡唑并l，5-al嘧啶。在步骤2中，使式(3)的格氏试剂(X=CI或Br)与式(2)的氯化物在惰性溶剂如曱苯中在回流温度下反应，得到式(4)的7-烷基吡唑并嘧啶。或者，可以如步骤3、4和5中所示的那样获得式(4)的7-烷基吡唑并嘧啶。在步骤3中，将乙酰乙酸乙酯用式(4a)的酰卣在存在氯化镁的情况下进行酰化，得到式(4b)的二酮基-S旨。将式(4b)的二酮基-酯在Krapcho条件下脱羧，得到式(4c)的二酮。例如，将(4b)在二甲基亚砜中在约130至170。C的温度下加热以进行脱羧。在步骤5中，将式(4c)的二酮与3-氨基-5-甲基吡唑在质子溶剂如曱醇、乙醇或乙酸中环化，得到式(4)的7-烷基吡唑并嘧啶。优选的条件在约0至60。C的温度下使用乙酸。在步骤6中，用过量的N-碘琥珀酰亚胺在乙腈中将式0)的吡唑并嘧啶官能化成式(5)的碘代吡唑并嘧啶。在流程图1的步骤7或8中，使式(5)的碘代吡唑并嘧啶与噻唑卣化锌在Negishi交叉偶联反应中反应，得到式(6a)或(6b)的噻唑基吡唑并嘧啶(Jensen，J.;Skjaerbaek,N.;Vedso，P.Sj;"^ew、2001，128)。所述噻唑卤化锌是用本领域技术人员众所周知的方法产生的。例如，在步骤7中，将2-三曱基硅烷基噻唑用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处理，然后用ZllCl2进行锂-锌交换。将有机锌试剂与式(5)的碘代吡唑并嘧啶在存在钯催化剂例如二氯li，i，-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(n)二氯甲烷的情况下在惰性溶剂如THF中在回流温度下偶联约12至36小时，得到式0a)的噻唑吡唑并嘧啶。或者，在步骤8中，用5-溴-4-曱基噻唑和锌金属产生噻唑溴化锌并基本如步骤7中所述的那样将其用于Negishi交叉偶联中，得到式0b)的噻唑15P比唾并嘧淀。在流程图1的步骤9中，将式(6a，b)的噻唑溴化，得到式(7)的溴代或二溴代噻唑，其中R3b=Br或CH3。根据R3a是CH3还是H,将噻唑分别用1或2叫N-溴琥珀酰亚胺溴化。式(8a-c)的烷基噻唑是在步骤11中由式(6a，b)的蓉唑获得的或者在步骤10中由式(7)的溴代瘗唑获得的。在步骤10中，用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂进行卣素-锂交换，得到噻唑锂试剂，随后使其与亲电子试剂如烷基卣如碘曱基曱基醚或碘丁烷反应。在步骤ll中，通过用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂去质子化和随后与亲电子试剂如碘曱基曱基醚或碘丁烷反应来形成蓬哇锂试剂。本领域技术人员应当意识到，可以容易地对噻唑环系进行官能化，可以容易地制备噻唑中间体如2-三甲基硅烷基-噻唑(Dondoni，A.等人/Org.C7^附.1988，5J，1748)。5-渙-4-曱基噻唑是通过用溴在乙酸中对4-曱基噻唑进行溴化来获得的(Collins,I.J.等人，WO2003093252,2003年11月13曰)。通过使乙酰乙酸乙酯与5-曱基-27/-吡唑-3-基胺在回流的乙酸中进行缩合可容易地制得2，5-二曱基-4好-吡唑并[l，5-al嘧啶-7-酮(1)。流程图2可以按照流程图2中所述的反应来形成式(9)、(10)或(11)的化合物。一种适宜的式(9)、(10)或(11)的化合物是其中基团定义如下的化合物R1、R2、Ra和Rb如式I中所定义，R3b=Br或CH3,R4a=-NRaRb或-N-吗啉基，"het"具有所述的定义。在步骤1中，使式(7)的溴代噻唑与杂环锌试剂在Negishi交叉偶联反应中偶联，得到式(9)的噻唑杂环。例如，将1-甲基-1，2，4-三唑在约-80至-65。C下用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处理、然后用氯化锌处理，并且在原位与式(7)的溴代噻唑反应。该反应优先在惰性溶剂如THF中在存在钯催化剂如二氯[l，l，-双(二苯基-膦基)二茂铁l钇(II)二氯曱烷或四(三苯基膦)4巴(0)的情况下进行。将反应温热至回流温度。或者，杂环锌试剂由卤代杂环如4-碘吡啶和锌金属形成。在流程图2的步骤2中，中间体2-曱酰基噻唑是通过用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂进行离素-锂交换、然后与N-甲酰基吗啉反应来形成的。使甲酰基噻唑在存在有机胺如吗啉的情况下进行还原胺化，得到式(10)的吗啉基甲基塞唑。还原胺化在本领域中是众所周知的，通常使用无机硼氢化物试剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选的条件在惰性溶剂如二氯曱烷或THF中使用三乙酰氧基硼氢化钠。在步骤3中，用式-NRaRb的胺或用吗啉使式(7)的溴代噻唑进行置换反应，得到式(ll)的氨基噻唑。该反应在惰性溶剂如THF或二噁烷中用无机碱如碳酸铯在70至ll(TC下进行。流程图3可以按照流程图3中所述的反应来形成式(13)、(14)或(15)的化合物。一种适宜的式(13)、(14)或(15)的化合物是其中R1、R"和R"如式I中所定义的化合物。本领域技术人员应当意识到，可以容易地将4-溴噻唑如式(12)的4-溴蓬唑处理成具有其它官能团。例如，在步骤1中，可以用氯化亚铜将该溴化物脱卣素化，得到式(13)的噻唑，随后用N-氯琥珀酰亚胺将其氯化，得到式(14)的4-氯噻唑。在流程图3的步骤3中，在存在处于曱醇中的碘化亚铜(I)的情况下在约100至120。C下在惰性溶剂如二甲基曱酰胺中用甲醇钠对式(12)的舡溴噻唑进行置换，得到式(15)的4-曱氧基噻唑。(20a〉CF3~^fJ可以按照流程图4中所述的反应来形成式(17)、(18)、(19)、(20)、(20a)或(21)的化合物。一种适宜的式(17)、(18)、(19)、(20)、(20a)或(21)的化合物是其中基团定义如下的化合物R1、R2、Ra和Rb如式I中所定义，R4a是-NRaRb或-N-吗啉基，"het"具有所述的定义。在流程图4的步骤1中，使式(5)的硪代吡唑并嘧咬和式(6)的5-溴噻唑进行Negishi交叉偶联，形成式(17)的二曱基吡咯基瘗唑。例如，将式(16)的5-溴遙唑在约-80至-65。C下用正丁基锂、仲丁基锂或^又丁基锂处理、然后用氯化锌处理。将有机锌试剂在原位与式(5)的碘代吡唑并嘧啶反应。该偶联反应优先在惰性溶剂如THF中在回流温度下在存在钯催化剂如双(三-叔丁基膦)把(O)的情况下进行。在步骤2中，将式(17)的二曱基吡p各基噻唑去保护，得到式(19)的氨基噻唑。将二甲基吡咯用羟胺在乙酸中在约60至100。C的温度下处理约4至流程图4het=8小时，优选约6小时。在步骤3中，为了形成式(18)的噻唑乙酰胺，使用与步骤2中所用条件相同的条件，不同的是反应持续约72小时。在流程图4的步骤4中，用改进的Sandmeyer反应将式(19)的2-氨基噻唑转化成式(20)的2-溴噻唑。优选的条件在约60至80。C的温度下在乙腈中使用亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)。在步骤5中，用式-NlTRb的胺或用吗啉使式(20)的2-溴噻唑进行置换反应，得到式(21)的氨基噻唑。该反应在惰性溶剂如甲醇、THF或二噁烷中进行，或者在不使用溶剂的情况下进行，使用过量的胺，反应温度为约70至110。C。或者，用反应胺和过量的三乙胺或无才几碱如碳酸铯进行该反应。在式(21)的氨基噻唑的合成中，也考虑各种去保护步骤，如除去氨基甲酸ik丁酯(BOC)，因为在-NRaRb携带式I中所定义的其它胺官能团的情况下，为了进行上述反应，这样的步骤可能是需要的或有益的。适宜的保/VW"力7ig/"OgflmV*5);w^51/51，TheodoraGreene(Wiley画Interscience》。在流程图4的步骤6中，以与流程图2的步骤1中所述方式相似的方式使式(20)的2-溴噻唑与杂环锌试剂在Negishi交叉偶联反应中偶联，得到式(20a)的塞唑杂环。本领域技术人员应当意识到，式(16)的官能化的噻唑可用本领域中已知的方式来制备。例如，将硫脲与溴代酮如3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮环化，得到4-三氟甲基-漆唑-2-基胺。随后用己烷-2，5-二酮对该胺进行溴化和保护，得到(16)。流程图5R，\乂(5)c〗(22>NR4b=O广NTNJ,,或20可以按照流程图5中所述的反应来形成式(23)的化合物。一种适宜的式(")的化合物是其中基团定义如下的化合物W和I^如式I中所定义，R"具有所述定义。使式(5)的碘代吡唑并嘧啶与例如式(22)的4-氯-2-吗啉代-噢唑进行交叉偶联，形成式(23)的吡唑并嘧啶噻唑。例如，将所述反应物在存在硪化铜、醋酸钯和三苯基膦的情况下用碱如碳酸铯偶联。该偶联反应优先在惰性溶剂如DMF中在约100國150。C下进行4-24小时。本领域技术人员应当意识到，式(22)的官能化的噻唑可用本领域中巳知的方式来制备。例如，可以使2，4-二氯噻唑与吗啉反应，得到式(22)的2-吗啉代-噻唑。也可以将2，4-二氯噻唑耗竭性溴化，得到2，5-二溴-4-氯噻唑。随后用正丁基锂在THF中在-90。C下进行溴-锂交换并用水淬灭，得到2—溴-4-氯镓唑[丄C7w附.尸^Ai"7>"附/..Og丑/卯rg.C/^附.(1972-1999)(2):215-219(1992)。可以用杂环锌试剂使2-溴-4-氯噻唑进行Negishi交叉偶联反应，得到噻唑-2-基三唑或吡啶。流程图6可以按照流程图6中所述的反应来形成式(27)的化合物。一种适宜的式(27)的化合物是其中基团定义如下的化合物Ri和W如式I中所定义，"het"分别具有步骤1或步骤3中所述的定义。21的碘代吡唑并嘧啶与式(24)的溴代噻唑反应获得杂环噻唑，例如式(25)的杂环蓉唑。该反应在存在溴化N-丁基铵和碱如醋酸钾的情况下用钯催化剂如具有三(2，4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(phosphane)的醋酸把在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在约100-150。C的温度下进行。或者，在步骤2中，将式(6a)的噻唑基吡唑并嗜啶碘化，得到式(26)的2-碘噻唑。将该噻唑用二异丙基氨基锂在-70至-80。C的温度下处理约1小时，然后用N-碘琥珀酰亚胺在大约相同的温度下在惰性溶剂如THF中处理。然后进行步骤3，在该步骤中，用与流程图2的步骤1中所述条件相似的Negishi交叉偶联条件形成式(25)的三唑基或4-吡^定基參唑。在流程图6的步骤4中，将式(25)的噻唑基吡唑并嘧啶溴化，得到式(27)的溴代噻唑。该溴化是用N-溴琥珀酰亚胺在存在少量乙酸的情况下在惰性溶剂如乙腈中进行的。可以如流程图4的步骤2、3、4和5中所述的那样进一步对其中het-2，5-二甲基-吡咯-l-基的式(27)的化合物进行修饰，从而获得本发明的化合物。本领域技术人员应当意识到，可以用本领域中已知的方法容易地制备式(24)的杂环噻唑类。例如，可以用l，l-二曱氧基-N，N-二曱基-曱胺将噻唑-2-曱酰胺环化成三唑，然后用N-曱基-肼处理，获得三唑基噻唑，随后可以用N-溴琥珀酰亚胺将其溴化。根据文献操作可得到4-噻唑-2-基-吡啶，可将其溴化，得到4-(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶。5-溴-2-(2，5-二曱基-吡咯-1-基)-瘗唑可以通过使2-氨基-5-溴噻唑与己烷-2，5-二酮反应来容易地获得。本文所用的"TLC，，是指薄层色谱；"HPLC，，是指高效液相色谱；"LC/MS"是指液相色谱/质语；"GC/MS"是指气相色谦/质谱"；"HR-ToF，是指高分辨率的飞行时间(highresolutiontime-of-flight);"APCI"是指大气压化学电离；"5，，是指从四甲基硅烷向低磁场的百万分数；"THF，，是指四氬呋喃；"EtOAc"是指乙酸乙酯;"MeOH"是指曱醇;"EtOH"是指乙醇;"DMF"是指二甲基甲酰胺。22实施例无需进一步加工，认为本领域技术人员可以用前面的描述来充分实施本发明。用下面的制备例和实施例来对本发明进行进一步详细说明。它们旨在进行举例说明，而不是要以任何方式对本发明进行限制。其中的试剂和起始材料可容易地获得或者可被本领域普通技术人员容易地合成。实施例1-35提供了代表性的化合物并说明了其制备。实施例A-D说明了可用于测定本发明化合物的生物学性质的各种生物学测定法。本领域技术人员将迅速意识到实施例中所述的操作的适宜变型。本发明的化合物的名称是用ChemDrawUltra7.0.1版提供的。盐是以游离碱加共轭酸的形式来进行命名的。制备例12，5-二曱基-4H-吡唑并1，5-flj嘧"定-7-酮将乙酰乙酸乙酯(128g，0.98mol)滴加到5-曱基-2/f-吡唑-3-基胺(100g,0.95mol的乙酸溶液(500mL)中，同时保持其温度为25-28°C。将混合物在回流下加热10小时，然后将其冷却至室温。将反应加入到被冷却至5。C的炎-丁基甲基醚(5L)中，同时保持其温度低于10°C。将其在5°。下搅拌1小时，过滤。将所得物质真空干燥过夜，得到白色固体(158g，96y。)。制备例27-氯-2,5-二曱基-吡唑并1，5-1嘧啶向2，5-二甲基-4^-吡唑并1，5-"1嘧啶-7-酮(10.0g，61.3mmol)在甲苯(150mL)中的混悬液中加入AyV"二甲基苯胺(9.7mL，76.7mmol)。向这种白色混悬液中滴加三氯氧化磷(phosphorusoxychloride)(11.2mL，122.6mmol)。将其在惰性气氛下回流3小时，冷却至室温并将反应减压浓缩成棕色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯(250mL)中并用1.0NNaOH碱化。分离出有机相，用乙酸乙酯对碱性水相进行萃取(2x100mL)。将有机相合并，用无7jO克酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体。将该物质用快速色i普进行纯化，用80。/o己烷/20。/。(30。/。THF/己烷)至0%己烷/100%(30%THF/己烷)以20%的增量逐步梯度洗脱，得到浅绿色固体(6.65g，59%)。ES/MSm/z(35C1)182.3(M+l)+。另一种操作将2，5-二甲基吡唑并l，5-a嗜啶-7-酮(20g，122mmol)加入到1，4-二悉烷(60mL)中。将混合物在22。C下搅拌10分钟，然后加入N，N-二乙基苯胺(20.8mL,128mmol)。将其再搅拌5分钟，然后历经15分钟加入三氯氧化磷(11.7mL，126mmo1)。将混合物在22。C下搅拌15分钟，然后历经35分钟加热至80-85。C并将反应在这一温度下保持1.5小时。将被冷却的反应混合物緩慢加入到一皮冷却至0-5。C的磷酸氢二钾(106.7g，612.82mmol)在水(325mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低于5°C。将混合物在22。C下进行搅拌，然后加入甲基-叔-丁基醚(150mL)。分离有机层，用甲基-叔-丁基醚对水层进行萃取(2x100mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/l)进行洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(20.7g，88%)。ES/MSm/z(35C1)182(M+l)+。向一个配有回流冷凝器的烘箱千燥的烧瓶中加入无水THF(40mL)、石典(催化量)、镁条(1.92g，78.9mmol)和4-溴庚烷(9.4mL，52mmol)。将反应在油浴中加热至回流。当格氏反应开始时，反应温度迅速升高。将反应在90。C下再搅拌4小时，冷却至室温。使镁金属沉降(也可以进行离心)，在正氩气压下通过套管将格氏试剂加入到装有7-氯-2，5-二曱基吡唑并|1，5-"1嘧啶(4.80g，26.3mmol)(位于无水曱苯(20mL)中)的烧瓶中。将反应7-(l-丙基-丁基)-2制备例35-二曱基-吡唑并[l，5-aj嘧啶在惰性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温并用水淬灭。用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后加入水(100mL)和饱和氯化铵(50mL)。将水相分离出来并用二氯曱烷(75mL)萃取。将有机相合并，用无7jC硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残佘物用快速色语进行纯化，用80%己烷/20%(20%乙酸乙酉旨/己烷)至0%己烷/100%(20%乙酸乙酯/己烷)以20%的增量逐步梯度洗脱，得到黄色晶体(3.08g，48。/。)。ES/MSm/z246.3(M+l)+。另一种操作将镁屑(3.5g，144mmol)和催化量的碘(100mg)在THF(IOOmL)中的混合物在氮气气氛下加热至65°C。加入几滴纯4-溴庚烷并将混合物加热至反应开始。然后，历经在2小时加入4-溴庚烷(17.6mL，94.9mmol)在THF(42mL)中的溶液，同时保持温度为65-70。C。将混合物再回流l小时，然后将反应冷却至22。C。在氮气气氛下，将制得的格氏试剂加入到被冷却至0。C的7-氯-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"j嘧啶(10.2g;53.3mmol)在THF(60mL)中的溶液中。历经45分钟，通过套管加入镁试剂溶剂，同时保持温度低于l(TC。然后将混合物在5。C下再搅拌30分钟。向这种混合物中加入1()。/。氯化铵水溶液(wt/wt)(125mL)并将其在22。C下搅拌30分钟。分离有机层并用乙酸乙酯对水层进行萃取(2x25mL)。将有机层合并并用疏酸钠干燥。对混合物进行过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/l)进行洗脱，得到标题化合物(8g,62%)。ES/MSm/z246(M+l)+。制备例3a7-(l-丙基-丁基)-2，5-二曱基-吡唑并l，5-"I嘧啶另一种路径步骤l:3-乙酰基-3-氧代-4-丙基-庚酸乙酯将氯化镁(14.63g，153.70mmol)加入到二氯甲烷(500mL)中，然后一次性加入乙酰乙酸乙酯(19.55mL，20.00g，153.79mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将混合物在水水浴中冷却并滴加吡啶(24.86mL，24.32g，307.39mmol)。在0。C下在氮气下向该白色浆液中滴加二-正丙基乙酰氯(25.00g，l53.70mmoles)。在完全加入后，除去冷却浴，温热至环境温度并将其搅拌16小时。将反应用1NHCl(400mL)淬灭并分离出底层。将有机部分用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物(34g，86W)。将该物质不进行进一步純化地直接用于下一步。步骤2:5-丙基-辛烷-2，4-二酮将3-乙酰基-3-氧代-4-丙基-庚酸乙酯(32，4g，126.39mmol)溶解于二甲基亚砜(IOOmL)和水(5mL)中。将该溶液在150。C下加热6至8小时或者用GC/MS对反应进行追踪。将反应冷却，用庚烷萃取(3xl00mL)。将合并的有4几部分用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在50。C下真空浓缩以除去大部分庚烷。得到23.29g油状物并将其直接用于下一步。步骤3:7-(l-丙基-丁基)-2，5-二甲基-吡唑并ll,5-"l嘧啶将5-丙基-辛烷-2，4-二酮(15g，81.40mmol)混合到乙酸(15mL)中并将其在冰浴上进行冷却。分批加入5-氨基-3-曱基吡唑(7,91g,81.40mmol)并在环境温度下进行搅拌。在3小时后，用GC/MS检查是否反应完全。GC表明与真实样品相比存在正确的区域异构体。蒸馏掉过量的乙酸。加入水(50mL)并用庚烷(50mL)萃取。用盐水(50mL)对庚烷部分进行洗涤。将有机层用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品油状物(15.8g，79。/。)。'H誦R(CDC13):6.39(s，1H);6.31(s，1H);3,75(m，1H);2.55(s，3H);2.45(s，3H);1.71(q，4H);1.23(m，4H);0.85(t，6H)。基本如制备例3中所述的那样用任何一种操作制备下面的化合物。用3-溴戊烷来制备格氏试剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制备例57-(l-丙基-丁基)-3-碘-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"j嘧啶将7-(l-丙基-丁基)-2，5-二曱基-吡唑并口，5-fl]嘧啶(3.08g，12.5mmol)溶解于无水乙腈(25mL)中并以10分钟的时间间隔加入6份(每份0.70g)N-碘琥珀酰亚胺(4.2g，18.7mmol)。在室温下搅拌过周末。除去乙腈，用二氯曱烷(IOOmL)对剩下的油状物进行稀释。用饱和氯化铵溶液(2x50mL)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到深红色的油状物。用快速色谱对该油状物进行纯化，用100%己烷/0%(20%乙酸乙酉旨/己烷)至0%己烷/100%(20%乙酸乙酉旨/己烷)以50%的增量逐步进行梯度洗脱，得到橙色油状物(10.97g，87%)。'HNMR(400MHz，CDC13):6.42(s,1H),3.74-3.70(m，1H)，2.58(s，3H),2.46(s，3H),1.74岡1.68(m，4H)，1.28-1.14(m，4H)，0.84(t，/=7.0Hz，6H)。基本如制备例5所述的那样制备下面的化合物。制备例号化学名物理数据67-(l画乙基-丙基)-3曙碘-2,5-二曱基-吡唑并[1,5-1嘧啶1H匿R(400MHz，CDC13):6.44(s，1H)，3.59(m,1H)，2.61(s,3H)，2.49(s，3H)，1.86-1.76(m，4H)，0.85(t，/=7.5Hz，6H)。制备例6的另一种操作将乙酸(lmL)和N-碘琥珀酰亚胺(6.7g，29.9mmol)—次性加入到7-(l画乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并l，5-tfj嘧啶(6g，27.5mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中。将混合物在22。C下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，将残余物吸收于水(50mL)和曱基-叔丁基醚(lOOmL)中。将有机部分分离出来，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(9.2g，96%)。ES/MSm/z344(M+l)+。制备例72-三甲基硅烷基-噻唑将正丁基锂(20.4mL，51.0mmol，2.5M的己烷溶液)与乙醚(50mL)在一个配有滴液漏斗和温度计的三颈烧瓶中混合到一起。冷却至-78。C，滴加27噻唑(4.25g,50.0mmoI)在乙醚(50mL)中的溶液。在完全加入后，将反应混合物在-78。C下搅拌30分钟，然后加入三曱基氯硅烷(5.4g，50.0mmol)。在-78。C下搅拌l小时，然后温热至室温。通过加入饱和碳酸氬钠来将反应淬灭。用乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，得到残余物。通过蒸馏进行纯化，得到8.33g(52-56°C/15mmHg)标题化合物。'H匪R(400MHz，CDC13)8.13(d，1H，/=2.6Hz)，7.54(d，1H，/=2.6Hz)，0.43(s，9H)。制备例85-溴-4-甲基塞哇在0。C下，向4-甲基噻唑(15.0g，152mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中加入溴(9.27mL，182mmol)。将反应混合物緩慢温热至室温并搅拌过夜。用二氯曱烷稀释并用1NNaOH和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠千燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(9.94g,37%)。NMR(400MHz,CDC13):58.69(s，1H)，2.43(s，3H)。制备例9瘗唑-2-甲酸乙酯历经15分钟，向2-三曱基硅烷基噻唑(135g，858.1mmol)在甲苯(1350mL)中的混合物中加入氯曱酸乙酯(98.4mL，1.03mol)在甲苯(1350mL)中的溶液。将反应在22。C下搅拌2小时。将该溶液加到25。/。(wt/wt)碳酸钠水溶液(5L)上并搅拌30分钟。分离有机层，用二氯甲烷(2x1L)反萃取水层。将有机层合并并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(134g，99%)。ES/MSm/z158(M+l)+。制备例10瘗唑-2-曱酰胺将噻唑-2-曱酸乙酯(150g,0.9mol)加入到甲醇(75mL)和30%氢氧化铵水溶液(750mL)的混合物中，将混合物在回流下加热1小时。然后冷却至22。C，在真空下蒸发掉曱醇。将混合物在室温下搅拌30分钟，滤出固体。将分离出来的固体真空干燥，得到标题化合物(98g，85。/。)。ES/MSm/z129(M+l)+。制备例111画甲基-5-噻唑画2-基画1H-[1，2,4三哇将1，l-二甲氧基-AVV-二甲基-曱胺(240mL)冷却至10。C并分三份加入瘗唑-2-甲酰胺(60g，421mmol)。将混合物在10。C下搅拌30分钟。然后将混合物在45分钟内逐渐加热至回流。蒸馏掉所形成的甲醇，然后将反应加热至IO(TC达1.5小时。将混合物冷却至6(TC并通过真空蒸馏除去过量的1，l-二曱氧基-N,N-二甲基-曱胺。将残余物冷却至22。C，加入己烷(200mL)。将混合物研磨15分钟，过滤，将固体干燥至恒重，然后用于下一步。将上面分离出来的固体(68g)加入到乙酸(680mL)中并将混合物冷却至10°C。以保持温度低于15。C的速度加入7V-甲基-肼(27mL，509mmol)。将混合物在30分钟内温热至20。C,然后逐渐加热至90。C。在卯。C下搅拌3()分钟，然后冷却至22。C。通过真空蒸馏除去乙酸。将残余物加到水上，通过加入25。/。氬氧化钠水溶液调至pH=8。用曱基-叔丁基醚对水层进行萃取(3x600mL)。将有机层合并，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化，用己烷/异丙醇(9/l)进行洗脱，得到标题化合物(49g，70。/。)。ES/MSm/z167(M+l)+。制备例125-(5-溴-噻唑-2-基)-l-甲基-l仔-l，2，4I三唑历经1小时分三批向曱基-5-噻唑-2-基-lH-[l，2,4I三唑(6.55g;39.4mmoI)和二甲基甲酰胺(32mL)的混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(14g，78.8mmol)。将混合物在22。C下搅拌18小时，然后加入到被冷却至0-5。C的水29(300mL)中。分离出水层，用甲基-叔丁基醚(2x200mL)萃取。将有机层合并，用7%碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(9.5g，93。/。)。ES/MSm/z(79Br/81Br)245/247(M+l)+。制备例132，5-二曱基-3-[2-(2-曱基-2好-[1，2,4三唑-3-基)-噻唑-5-基卜7-(1-丙基-丁基)-吡唑并l，5-司嘧啶将5-(5-溴-噻唑-2-基)-l-曱基-lH-[l，2，4三唑(6.5g,23.8mmol)和2,5-二曱基-7-(l-丙基-丁基)-吡唑并l，5-ff]嘧啶(6g，24.5mmol)合并到N-曱基吡咯烷酮(58mL)中并将其在氮气下搅拌至完全形成溶液。然后，加入溴化四隱N-丁基铵(5.47g，16.7mmol)和醋酸钾(11.8g，119mmol)并将混合物在氮气气氛下加热至100°C。通过用真空/氮气清洁三个循环对该热混合物进行脱气。然后加入醋酸4巴(216mg，0.94mmol)和三(2，4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(787mg，1.2mmol)。将混合物在125。C下在氮气下加热4小时。将混合物冷却至22。C并加入到水(750mL)中。用曱基-叔丁基醚(3x200mL)对水层进行萃取，将有机部分合并，蒸发。通过用硅胶垫过滤纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4/l)进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(7g,72%)。ES/MSm/z410(M+l)+。制备例142，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-"1嘧啶向一个烘箱干燥的烧瓶中加入被溶解于无水THF(30mL)中的2-三曱基硅烷基噻唑(1.765g，11.24mmol)并将其在惰性气氛下冷却至-78。C。緩慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.5mL，11.24mmol)并在-78。C下搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(2.26g，16.58mmol)并在-78。C下搅拌30分钟。使反应升至室温，搅拌30分钟，加入7-(l-丙基-丁基)-3-碘-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-fl嘧啶(1.624g，5.18mmol)和二氯[l，l，-双(二苯基膦基)二茂铁H巴(n)二氯甲烷(0.423g，0.518mmol)。在油浴(90。C)中在惰性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释。将水相分离出来并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色i普进行纯化，用100%己烷/0%(30%THF/己烷)至0%己烷/100%(30%THF/己烷)以10%的增量逐步进行梯度洗脱，得到白色固体(0.720g，420/。)。ES/MSm/z329，0(M+l)+。基本如制备例14中所述的那样来制备下面的化合物。制备例号化学名物理数据157-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基画3-漆唑-5-基-吡唑并[l，5-aj嘧咬1H醒R(400MHz，CDC13):d8.75(s，1H)，8.75(s，1H)，8,28(s，1H)，6.47(s，1H)，3.62-3.55(m，1H)，2.65(s，3H),2.61(s，3H)，1.89-1.75(m，4H)，0.85(t，6H，/=7，5Hz)，0.85(t,6H，/=7.5Hz)。制备例15的另一种操作在-78。C下，在氮气下，将正丁基锂(76.5mL，191mmol，2.5M的己烷溶液)加入到2-三曱基硅烷基噻唑(30g，191mmol)在THF(450mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低于-74。C。将该混合物在-78。C下搅拌30分钟，然后一次性加入氯化锌干粉(39.9g，286mmol)并将混合物历经1小时温热至22°C。加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-"1嘧啶(30g，87mmol)和1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(11)(6.5g，8mmol)并将混合物在氮气下加热至回流达8小时。将混合物冷却至22。C并加入10%氯化铵水溶液(45t)mL)。分离有机层并用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2x100mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(20.4g，78%)。ES/MSm/z301(M+l)+。制备例167-(l-乙基-丙基)-3-(2-碘-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-fl嘧啶在-78°〇下，在氮气气氛下，将新制备的二-异丙基氨基锂溶液(150ml;62.4mmol,0.6M的THF溶液)加入到7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-漆唑-5-基-吡唑并1，5-"嘧咬(17.8g，62.4mmol)在THF(IOOmL)中的混合物中，在加入期间保持温度低于-74。C。将该混合物在-78。C下搅拌1小时，然后加入N-碘琥珀酰亚胺(15g，63mmol)在THF(IOOmL)中的溶液，同时保持温度低于-74。C。将反应逐渐温热至22°C，然后加入10%氯化铵水溶液(300mL)。分离有机层，用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2x200mL)。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶色镨对所得的残余物进行纯化，用己烷/丙酮(5/l)进行洗脱，得到标题化合物(15g，60%)。ES/MSm/z427(M+l)+。实施例17-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-(4-曱基-噻唑-5-基)-吡唑并[l，5-"l嘧啶将Rieke⑧锌(10g，位于100mLTHF中，13.2mL，18.48mmol)加入到5-澳-4-甲基噢唑(2.13g,18,48mmol)中并在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，通过离心使锌沉降。向位于千燥四氢呋喃(IOmL)中的7-(l-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"I嘧啶(900mg，2.62mmol)中用氮气鼓泡，加入有机溴化锌溶液，然后加入l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁卜二氯钯(11)(106mg，0.13mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应混合物中加入氯化铵溶液并用二氯甲烷萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/l)进行洗脱，得到标题化合物(652mg，79。/Q)。！11NMR(400MHz,CDC13):58.80(s，1H)，6.48(s，1H)，3.63(m，1H)，2.57(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t,6H，《/=7.3Hz)。ES/MSm/z315(M+l)+。制备例173-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(l-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-flj嘧啶将2，5-二甲基-7-(l-丙基-丁基)-3-噻唑-5-基-p比唑并[l，5-fl嘧啶(3.15g，9.59mmol)溶解于乙腈(IOOmL)中并一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(4.27g，24.0mmo1)。在惰性气氛下搅拌过夜并用TLC证实反应进行完全。减压浓缩，用二氯曱烷(150mL)稀释油状物，用水(75mL)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得的油状物用快速色谱进行纯化，用100%己烷/0%(30%THF/己烷)至0%己烷/100%(30%THF/己烷)逐步梯度洗脱(O-l0-15-20-25-30-35-40-45-50-100%的30。/oTHF/己烷)，得到黄色晶体(3.70g，79%)。ES/MSm/z(79Br81Br)486.7(M+l)+。基本如制备17中所述的那样制备下面的化合物，不同的是用二氯曱烷作为溶剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>使用l.leqNBS,搅拌3天。实施例43_(4_溴_2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-"1嘧咬向一个烘箱干燥的烧瓶中加入3-(2，4-二溴噻唑-5-基)-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-tfj嘧啶(0.973g,2,00mmol)、无水二巧恶烷(20mL)、吗啉(0.872g，10.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.00mmol)。在油浴(105。C)中在惰性气氛下回流过夜。用LC/MS证实反应完全。用乙酸乙酯(IOOmL)稀释，用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)反萃取水相。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100%己烷/0%(40%二氯甲烷/20%乙酸乙酯/2%7N氨的甲醇溶液/38%己烷)至0%己烷/100°/。(40°/。二氯甲烷/20%乙酸乙酯/2%7N氨的甲醇溶液/38%己烷)以10%的增量逐步梯度洗脱，得到灰白色固体(0.878g，89。/。)。ES/MSm/z(79Br)491.7(M+l)+。基本如实施例4中所述的那样用2.0二曱基胺/THF或吗啉作为胺、用THF或二,、烷作为溶剂制备下面的实施例。这些反应是在密封的容器或Schlenk管中进行的。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>使用6叫碳酸铯。实施例103一4_澳_2-(2-甲基-2//-[1，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-"l嘧咬向一个烘箱干燥的烧瓶中加入1-甲基-1，2，4-三唑(0,498，6.00mmol)和无水THF(20mL)，在惰性气氛下冷却至-78。C。緩慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.4mL，6.0mmol)并搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(1.36g，10.0mmol)并在-78。C下搅拌30分钟。4吏反应温热至室温，搅拌30分钟，加入3-(2,4-二溴噻唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(l-丙基-丁基)-吡唑并[l,5-"j嘧啶(0.973g，2.00mmol)和二氯[l，l，-双(二苯基膦基)二茂铁H巴(II)二氯曱烷(0.163g，0.200mmol)。将反应在油浴(90。C)中在惰性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离出含水部分，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100%己烷/0%(10%乙腈/40%THF/50。/。己烷)至0%己烷/100%(10%乙腈/40%THF/50。/。己烷)以10%的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体(0.090g，9V。)。ES/MSm/z(79Br)487.7(M+l)+。另一种制备方法向2，5-二甲基-3-2-(2-甲基-211-[1，2，4三唑-3-基)-噻唑-5-基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-"1嘧啶(6g，14.65mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(2.74g,15.4mmol)并在22。C下搅拌10小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解于水(50mL)和曱基-叔丁基醚(100mL)的混合物中。分离有机层，用另外的曱基-叔丁基醚对水层进行萃取(2x50mL)。将有机部分合并，蒸发掉溶剂。通过用硅胶垫过滤来对所得物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/l)进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶剂。加入庚烷(25mL)并对固体进行研磨。将固体滤出，真空干燥，得到标题化合物(5.5g,77%)。ES/MSm/z(79Br/81Br)488/4卯(M+l)+。实施例10a3-4一溴_2_(2_甲基_2仏[1，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-fl嘧啶，盐酸盐将3-[4-渙-2-(2-曱基-2好-[1，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-fll嘧啶(750mg，1.54mmol)溶解于丙酮(5mL)中并加入1MHC1的乙醚溶液(1.84mL，1.84mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。将残余物溶解于乙醚/己烷=1/1(5mL)中，4吏所需的HC1盐结晶(526mg，65%)。ES/MSm/z(81Br)4卯(M+l)+;'H-NMR(CDC13):8.20(s，1H)，6.82(s，1H)，4.21(s，3H)，3.64(m，1H)，2.49(m，3H)，2.44(s，3H)，1.75(m，4H)，1.96(m，4H)，0.81(m,6H)。基本如实施例10中所述的那样来制备下面的化合物。实施例编号化学名物理数据11*7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-3卄曱基-2-(2-曱基-211-11,2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基j-吡唑并l，5-fll嘧啶ES/MSm/z396(M+l)+用0.5M位于THF中的氯化锌代替无水氯化锌。在80。C下加热3天。实施例123-(4-溴-2-(2-曱基-2H-[l，2，4j三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并l，5-fl嘧啶36在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)加入到1-甲基-1，2，4-三唑(124.5mg，1.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中并搅拌30分钟。加入无水氯化锌(409mg，3.0mmol)，继续搅拌30分钟，温热至室温并搅拌2小时。加入3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-"1嘧啶(229mg，0.5mmol),然后加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)并回流过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色镨对粗品物质进行纯化，用己烷乙酸乙酯(10:2.5)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的标题化合物(77mg)。MS(APCI)m/z(79Br)460.4(M+l)+。从实施例21开始的另一种制备方法将乙酸(lmL)和N-溴琥珀酰亚胺(4.1g，22mmol)加入到7-(l-乙基画丙基)-2，5-二曱基-3-[2-(2-曱基-2H-[l，2,41三唑-3-基)-噻唑-5-基-吡唑并[l，5-W嘧啶(8g，21mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中。将混合物在22。C下搅拌2小时。然后蒸发掉溶剂，向所得的残余物中加入水(50mL)和甲基-叔丁基醚(IOOmL)。将有机部分分离出来，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。将所得的残余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物(8.7g,90%)。ES/MS(m/z):(79Br/81Br)460/462(M+l)+。实施例12a3画(4-溴-2-(2-曱基-2H-l，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并l，5-司嘧啶，对-曱苯磺酸将3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-l，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-"1嘧啶(50mg，0.109mmol)溶解于丙酮(3mL)中。加入0.25M对-曱苯磺酸水溶液(434.4nL，0.109mmol)，将所得混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(12mL)以使固体部分溶解。加入甲醇(lmL)以获得澄清溶液。通过緩慢蒸发来对该溶液进行浓缩，直至观察到晶体。通过过滤分离出晶体并在25'C下真空干燥，得到约50mg标题化合物。用使用下列HPLC条件的离子色谦测定该盐的化学计量柱PhenomenexPhenosphereSAX，4.6x150mm，30。C;流动相50%乙腈/50%0.025M磷酸钠緩沖液，pH=4.5;流速=1.5mL/min;检观'J:UV，205nm;进样体积=5运行时间=3分钟。理论量计算值27.2%甲苯磺酸根；实测值28.4%曱苯磺酸根(三次HPLC运行的均值)。实施例13{4-氯-5-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-"1嘧啶-3-基1-噻唑-2-基}-二甲基胺向一个烘箱干燥的烧瓶中加入{4-溴-5-2，5-二曱基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-fl嘧啶-3-基-噻唑-2-基-二曱基胺(0.20，0.44mmol)和无水THF(3.0mL)并在惰性气氛下冷却至-78。C。緩慢加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.42mL,0.67mmol)并搅拌30分钟。一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(0，120g，0.889mmol)并在-78。C下搅拌30分钟。使反应温热至室温，搅拌5小时，用LC/MS检查反应进程。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化铵(50mL)洗涤，用二氯甲烷(50mL)反萃取水相。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100%己烷/0%(25%THF/己烷)至0。/。己烷/100。/。(250/。THF/己烷)以10。/。的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体(0.087g，48。/。)。ES/MSm/z(35C1)406.0(M+l)+。基本如实施例13所述的那样用上面制得的适宜溴代噻唑来制备下面的实施例。实施例号化学名物理数据143-(4-氯-2-吗啉-4-基-瘗唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-aj嘧啶ES/MSm/z(35C1)448.0(M+l)+15{4陽氯-5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"嗜啶-3-基l-瘗唑-2-基}-二甲基-胺MS(APCI)m/z(35C1)378.0(M+l)+制备例182，4-二氯噻唑将噻唑烷-2，4-二酮(50g，0.43mol)在三氯氧化磷(240mL)中的混合物冷却至5。C，历经15分钟加入吡啶(34mL，0.43mol)。将混合物加热至125°C达4小时，然后冷却至22。C。通过真空蒸馏除去过量的三氯氧化磷并将残余物加入到被冷却至5。C的水(1L)中。将混合物用二氯曱烷(3x400mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(50g，76。/。)。EI/MSm/z:(35C135C1/35C137C1/37C137C1)153/155/157(M+l)+。制备例194-氯-2-吗啉代-噻唑向2，4-二氯瘗唑(34g，0.22mol)在乙腈(425mL)中的混合物中加入碳酸钾(60.9g,0.44mol)，然后历经30分钟滴加吗啉(21.2mL，0.225mol)。将混合物在40。C下回流，然后冷却至22。C。对混合物过滤并蒸发滤液。将残余物用异丙醇(60mL)在22。C下研磨l小时。将固体滤出并真空干燥至恒重，得到标题化合物(34.5g,76%)。ES/MSm/z(35C1)205(M+l)+。实施例163-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-"I嘧咬在氮气气氛下，将3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-flj嘧啶(116mg，0.25mmol)溶解于THF(1.5mL)中并冷却至-78。C。加入正丁基锂(O.lmL.2.5M己烷溶液，0.25mmol)并在-78。C下搅拌30分钟。加入N-氯琥珀酰亚胺(33.4mg，0.25mmol)并再搅拌30分钟，同时緩慢温热至室温。在搅拌过夜后，通过加入饱和氯化铵溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涂有机层，用硫酸钠千燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷:二氯曱烷乙酸乙酯(5:5:2)洗脱，得到标题化合物(54mg)。MS(APCI)m/z(35C1)420.6(M+l)+;'H醒R(400MHz,CDC13):6.44(s,1H)，3.79(t，4H,/=4.8Hz),3.63-3.56(m,1H)，3.47(t,4H，/=4.8Hz)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，0.87(t，6H，/=7.5Hz)。从制备例6开始的另一种制备方法将7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并1，5-"1嘧啶(9g，26.2mmol)和4-氯-2-吗啉代-遙唑(7.5g，36.7mmol)合并到之前用氮气进行了脱气的二甲基甲酰胺(卯mL)中。加入碳酸铯(17.8g，55mmol)、硪化亚铜(250mg，1.31mmol)、三苯基膦(550mg，2.09mmol)和醋酸4巴(117mg，0.52mmol)。将混合物加热至125。C达16小时，然后冷却至22°C。加入水(卯0mL)并用曱基-叔丁基醚(3x200mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉溶剂。用硅胶色语进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/l)进行洗脱，得到标题化合物(6.4g，62%)。ES扁m/z(35C1)420(M+l)+。实施例16a3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡哇并[l，5-flj嘧，定，盐酸盐在50。C下，将3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2,5-二曱基-p比唑并[l，5-"j嘧啶(1.40g，3.33mmol)溶解于丙酮(10mL)中并冷却至室温。加入氯化氬(2M乙醚溶液，2.0mL，4.0mmol)并在超声波仪中充分搅拌。将溶液浓缩少量，加入最低限度的乙醚以使HC1盐结晶。将混合物在冷藏器中冷却过夜。加入另外的氯化氬(2M乙醚溶液，2.0mL,4.0mmo1)，在冷藏器中冷却。将结晶性物质滤出，干燥，得到标题化合物(1.15g，75%)。ES/MSm/z(35C1)420(M+l)+;NMR(CDC13):9.18(br，1H)，6.86(s，1H)，3.72(m，4H)，3.49(m，1H)，3.39(m，4H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，1.79(m，4H)，0.79(m，6H)。实施例173-(4-溴-2-丁基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并l，5-flj嘧啶在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.2mL，0.5mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并fl,5-tfj嘧啶(230mg，0.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在30分钟后，加入1-石舆丁烷(138mg，0.75mmol)并继续搅拌1小时。温热至室温并搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)进行洗脱，得到橙色泡沫形式的标题化合物(78mg)。ES/MSm/z(81Br)437.4(M+l)+。基本如实施例17所述的那样制备下面的实施例。实施例号化学名物理数据183-(4-溴-2-曱氧基曱基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-fl嘧啶MS(APCI)m/z(81Br)424.6(M+l)+实施例197-(1-乙基-丙基)-3-(2-曱氧基曱基-噻唑-5-基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-司嘧啶在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.4mL，1.0mmol)加入到7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-噻唑-5-基-吡唑并[l，5-aj嘧啶(300mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟，加入1-碘甲基甲基醚(205mg，1.2mmo1)。继续搅拌l小时，然后緩慢温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得残余物。用快速色傳对该粗品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的标题化合物(184mg)。MS(APCI)m/z345.3(M+l)+。实施例203-(4-氯-2-甲氧基甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-"嘧咬在-78。C下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，174mL,0.43mmol)加入到进行着搅拌的7-(1-乙基-丙基)-3-(2-曱氧基曱基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并ll，5-aj嘧啶(150mg，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟并加入N-氯琥珀酰亚胺(87mg，0.653mmol)。搅拌30分钟，然后将反应緩慢温热至室温，使反应继续进行过夜。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到标题化合物(7mg)。MS(APCI)m/z(35C1)379.3(M+l)+。实施例217-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-3-2-(2-甲基-2H-[l，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)画吡唑并[l，5-"j嘧啶将3-(4-溴-2-(2-曱基-2H-ll，2,4I三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并l，5-"I嘧啶(175mg,0.38mmol)和氯化亚铜(1)(132mg，1.33mmol)在DMF(5mL)中进行混合并加热至120。C达24小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。用快速色谱进行纯化，用己烷、然后用己烷/EtOAc(1()/1.8)进行洗脱，得到黄色-橙色固体(45mg)。ES/MSm/z382，0(M+l)+。另一种制备方法在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，57.6mL，144mmol)加入到7V-甲基三唑(11.95g，144mmol)在THF(600mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低于-74。C。然后一次性加入氯化锌干粉(26g，192mmol)并将混合物在1小时内温热至22°C。一次性加入7-(l-乙基-丙基)—3-(2-碘-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-"嘧啶(12.5g，29mmol)和四(三苯基)膦钯催化剂(1,15g，0.01mol)，将混合物在氮气下加热至回流达8小时。将混合物冷却至22。C并加入水(300mL)。分离有机层并用甲基-4又丁基醚萃取水层(2x200mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。通过硅胶垫来进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/l)进行洗脱，得到标题化合物(8g，72%)。ES/MSm/z382(M+l)+。实施例223-(4-氯-2-(2-甲基-2H-[l，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-fll嘧啶将7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-3-[2-(2-曱基-2H-[l，2，4三唑-3-基)-噻唑_5-基)-吡唑并[1，5-"1嘧啶(20mg，0.052mmol)和N'氯琥珀酰亚胺(7.6mg，0.0569mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和乙腈(0.5mL)中的混合物在室温下在一个小瓶中搅拌过夜。浓缩，获得残余物。用快速色谱进行纯化，用己烷、然后用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)洗脱，得到标题化合物(16mg)。ES/MSm/z(35C1)416.0(M+l)+。实施例237-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-"嘧咬将3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并fl，5-"j嘧啶(162mg，0,35mmol)、曱醇钠(57mg，1.05mmol)和碘化亚铜(1)(67mg，0.35mmol)在曱醇(3mL)中的混合物在一个密封的4-mL小瓶中在120'C下搅拌15小时。冷却至室温，通过过滤除去固体，将滤液真空浓缩。用快速色语对残余物进行纯化，用己烷/THF(10/2)进行洗脱。用曱醇将该物质重结晶，得到标题化合物(20mg)。ES/MSm/z416.0(M+l)+。制备例204-溴-5-l7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-p比唑并[l，5-"l嘧啶-3-基卜噻唑-2-甲醛在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.312mL，0.50mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并1，5-fl嘧啶(230mg，0.50mmol)的THF溶液(2.5mL)中并搅拌30分钟。加入N-曱酰基吗淋(58mg，0.50mmol)的THF(0.5mL)溶液。搅拌1小时，然后将反应在-20。C下储存过夜。将反应温热至室温，用醚稀释，通过加入4NHC1(4mL)将其淬灭。将有机相分离出来并用4NHC1(2x4mL)萃取。将含水部分合并，用碳酸氢钠固体处理至pH^8至9，然后用乙醚萃取。将所有的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/二氯曱烷/乙酸乙酯(5/5/1)洗脱，得到标题化合物(154mg)。MS(APCI)m/z(81Br)409.0(M+l)+。实施例243-(4-溴-2-吗啉-4-基-甲基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-"1嘧啶将4-溴-5-[7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-fll嘧啶-3-基l-噻唑-2-甲醛(150mg,0.368mmol)、吗啉(35mg，0.405mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)合并到二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.5mL)中。搅拌过夜，再加入一些吗啉(35mg，0.405mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)，再搅拌4小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得的物质用快速色谱进行纯化，用二氯甲烷:2M氨的甲醇溶液(10:l)洗脱，得到一种混合物。用反相柱对混合物进行纯化，用水/乙腈(80/20)至水/乙腈(10/卯)洗脱，得到标题化合物(20mg)。ES/MSm/z(81Br)480.0(M+l)+。实施例253-(4-溴-2-吡啶-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，S-aj嘧P定在-78。C下，在氮气气氛下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.312mL，0.5mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并|1，5-"1嘧梵(229mg，0.5mmol)在THF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入无水氯化锌(264mg，1.5mmol)，继续搅拌30分钟。将反应温热至室温并搅拌1小时。加入4-碘吡啶(103mg，0.5mmol)，然后加入l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(二氯甲烷加合物)(0.40.8mg，0.05mmol)。将反应加热至回流过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用二氯曱烷:2N氨的甲醇溶液(10:0.75)洗脱，得到一种混合物。用反相柱对混合物进行纯化，用水乙腈=80:20至水乙腈=10:卯进行洗脱，得到标题化合物(19mg)。ES/MSm/z(79Br)456.0(M+l)+。制备例214-三氟甲基-噻唑-2-基胺将硫脲(4.0g，52.3mmol)和3-溴-l，l，l-三氟丙画2-酉同(5.5mL，10g，52.3mmol)加入到乙醇(100mL)中并在50。C下加热2小时。冷却至室温，浓缩至干。将残余物溶解于水中并用2MNaOH将pH调至>12。用乙醚萃取(4x)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱对所得材料进行纯化(《12<:12)，得到标题化合物(6.9g，79%)。ES/MSm/z169(M+l)+。制备例225-溴-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺，氢溴酸盐将溴(2.0mL，6,28g，39.3mmol)滴加到水浴冷却的4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(6.0g，35.7mmol)在乙醚(60mL)中的溶液中。在完全加入后搅拌1小时，然后温热至室温。通过过滤收集固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物(10.5g，90%)。ES/MSm/z(79Br/81Br)247/249(M+l)+。制备例235-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-l-基)-4-三氟曱基-噻唑将己烷-2，5-二酮(3.5mL，3.4g，30.2mmol)加入到5-溴-4-三氟曱基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(9.0g，27.4mmol)在曱醇(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。加入磷酸盐緩冲液(50mL，pH:7)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤。将滤饼溶解于CH2Cl2t，用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(8.2g，92%)。!H醒R(400MHz,CDCl3)d5.91(s，2H)，2.27(s，6H)。实施例263-12-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-基1-7-(1-乙基-丙基)_2，5-二曱基-吡唑并l，5-"l嘧啶将5-溴-2-(2，5-二曱基-吡咯-l-基)-4-三氟曱基-噻唑(2.2g,6.6mmol)在THF(25mL)中的溶液在干冰浴中进行冷却。滴加叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，8.5mL，14.5mmol)。搅拌45分钟，然后滴加氯化锌(0.5M的THF溶液，14.6mL，7.3mmol)。搅拌5分钟并除去冷却浴。搅拌30分钟，然后加入7-(l-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-flj嘧啶(1.5g，4.4mmol)和双(三-叔丁基膦)把(0)(450mg，0.9mmol)。回流24小时。将反应冷却，将混合物倾倒到乙醚中，用水(2x)洗涤。将合并的水层用乙醚洗涤。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(75-100%CH2C12的己烷溶液)，得到标题化合物(1.47g，72%)。HR-ToF-MSm/zC23H26F3N5S+H^々计算值462.1939，实测值462.1915。实施例275-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并1，5-"1嘧啶-3-基1-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺将幾胺(2mL，50。/。的水溶液)加入到3-[2-(2，5-二曱基-吡咯-l-基)-4-三氟曱基-噻唑-5-基-7-(l-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并l,5-fll嘧啶(1.1g，2.3mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将反应加热至8(TC达6小时。冷却至室温。倾倒到乙醚中，用2MNaOH洗涤2次，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(40°/。乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.76g，87%)。ES/MSm/z384(M+l)+。制备例243-(2-溴-4-三氟曱基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-tfj嘧咬将溴化铜(11)(540mg，2.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.36mL，310mg，3.0mmoI)在乙腈(20mL)中的混合物加热至60°C。加入固体形式的5-[7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基I-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(755mg，2.0mmol)。将反应加热至80。C达2小时。将反应冷却，倾倒到乙醚中，用水萃取(3x)。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(CH2Cl2)，得到标题化合物(0.77g,87%)。ES/MSm/z(79Br/81Br)447,449(M+l)+。实施例28(5-[7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"I嘧啶-3-基j-4-三氟曱基-噻唑-2-基}-二曱基-胺将一个包含位于曱醇(4mL)中的3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-fll嘧啶(313mg，0.7mmol)和二曱胺(2M的THF溶液，4mL，8mmol)的密封管加热至80。C达2小时。将反应冷却并真空浓缩。用硅胶色i脊对所得的残余物进行纯化，用0-30%乙酸乙酯的CH2C12溶液洗涤，得到标题化合物(0.28g，97%)。HR-ToF-MSm/zC,9H24F3NsS+H+的计算值412.1770，实测值412.1783。基本如实施例28中所述的那样制备下面的实施例，不同的是将反应回流8小时。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>实施例30/V"5-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-tf嘧啶-3-基l-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺将羟胺(50%的水溶液，5mL)加入到3-2-(2，5-二曱基-吡咯-l-基)-4-三氟曱基-噻唑-5-基l-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-"I嘧啶(2.4g，5.2mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中。将反应加热至80。C达72小时。将反应冷却至室温，倾倒到乙醚中，用2MNaOH(2x)洗涤，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。用柱色谱对所得残余物进行纯化，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.28g，13。/0)。HR-ToF-MSm/zC19H22F3N5OS+H+的计算值426.1575，实测值426.1565。实施例31(2-{5-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-"1嘧啶-3-基1-4-三氟曱基-噻唑-2-基氨基}-乙基)-氨基曱酸叔丁酯将(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5mL，506mg，3.2mmol)加入到3-(2-溴-4-三氟曱基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-"I嘧咬(IOOmg，0.22mmol)和三乙胺(0.3mL，222mg，2.2mmol)在曱醇(lmL)中的溶液中。蒸发掉甲醇并加热至80。C过夜。将反应冷却至室温并真空浓缩。用柱色傳对所得残余物进行纯化，用10-50%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(O.llg，97%)。ES/MSm/z527.2(M+l)+。用适宜的胺基本如实施例31中所述的那样制备下面的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>在EtOH中在回流下加热过夜。蒸发掉EtOH，在110。C下加热24小时。在EtOH中在80。C下加热过夜。k制备该HCI盐，用EtOAc/己烷重结晶。实施例33/V、(5-7-(l-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[l，5-"j嘧啶-3-基j-4-三氟曱基-噻唑-2-基}-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐将(2-{5-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-"1嘧啶-3-基卜4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.192mmol)加入到1MHCl的曱醇溶液(lmL)中。将反应在70。C下加热过夜。将反应冷却并由曱醇/乙酸乙酯真空浓缩。用乙酸乙酯对所得的残余物进行研磨，得到标题化合物(64mg，78%)。ES/MSm/z427.0(M+l)+。基本如实施例33中所述的那样制备下面的实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>实施例A用离体结合进行的体内效力评估为了评估体内效力，用离体结合对本发明的化合物进行评价。使用D.R.Gehlert等人，fJ尸509:145-153(2005)中所提供的操作，通过口服途径将化合物施用于大鼠。然后如Gehlert等人所述的那样对1251-蛙皮降压肽与小脑的离体结合进行评估。例如，实施例15在10mg/kg下提供65%的抑制。实施例BCRF1滤膜结合测定法在产生具有足够受体密度以开展结合测定法的重组细胞系方面，通过使用由Stanford许可的Phoenix逆转录病毒表达系统克服了以质粒为基础的人CRF1表达的限制。用稳定的HEK-hCRFl细胞系制备膜，如下建立结合反应(200jiL):50jiL1251-蛙皮降压肽(终浓度为0.2nM)、50jiL化合物和100nLCRFl膜(25fig/反应)。将反应在室温下孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用水冷的测定緩沖液(50mMtris，12.5mMNaCl，1mMEDTA，10mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.2)洗涤两次，风千过夜，用100pLMicroscint40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在0.5未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。通常一式三份地进行测定，用GraphPadPrism对中值数据点作图。用这种测定法，本发明具体给出的化合物以低于1的Ki(抑制常数)抑制滚动(roller)/粘附细胞中'"I-蛙皮降压肽(4nM)的结合。例如，实施例15表现出6.2nM的Ki。实施例CCRF2滤膜结合测定法在产生具有足够受体密度以开展结合测定法的重组细胞系方面，通过使用由Stanford许可的Phoenix逆转录病毒表达系统克服了以质粒为基础的人CRF2表达的限制。用稳定的HEK-hCRF2细胞系制备膜，如下建立结合反应(200nL):501251-蛙皮降压肽(终浓度为0.2nM)、50jiL化合物和100^LCRF2膜(25^g/反应)。将反应在室温下孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用冰冷的测定緩沖液(50mMtris，12.5mMNaCl，1mMEDTA，10mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.2)洗涤两次，风干过夜，用100jiLMicroscint40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在0.5未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。或者，用闪烁亲近测定法来对化合物进行评价。如下建立该测定法50^1/251-蛙皮降压肽(终浓度为0.2nM)、50化合物或未标记的蛙皮降压肽(NSB)和100jiL含250pg麦胚凝集素(WGA)的SPA小珠和CRF2膜(1.5jig/反应)。将板在室温下孵育4-5小时，然后在200Xg下离心10分钟。用WallacTrilux闪烁计数器来对结合的放射性进行评估。通常使用一式三份的测定来对结合进行评估，用GraphPadPrism对中值数据点作图。首先在固定浓度下对化合物进行筛选，如果注意到足够的活性，则随后产生浓度-响应曲线。在所述CRF2结合测定法中对本发明的具体给出的化合物进行了试验，它们对CRF2受体表现出弱亲合性。例如，实施例15在50^M的浓度下表现出11%的抑制。这一结果表明本发明的化合物对CRF1受体具有选择性(相对于CRF2而言)。实施例D生物利用度和药动学性质分布容积(Vdist)是指药物在机体中的量与药物在血液或血浆中的浓度之比。分布容积指的是在与血液或血浆中的浓度相同的浓度下，包含机体中的全部药物量所需的体液体积Vdist=机体中的药物量/血液或血浆中的药物浓度(GoodmanandGihnan，s)。对于10mg的剂量和10mg/L的血浆浓度而言，分布容积将为l升。分布容积反映了药物在血管外组织中的存在程度。大的分布容积反映了与血浆蛋白结合相比化合物倾向于与组织组分结合。在临床情况中，可以用Vdist来确定获得稳态浓度的负荷剂量。为了测定分布容积，给雄性SpragueDawley大鼠(N-3)施用1mg/kg的化合物静脉内单剂量。在给药后0.08至24小时，在一些时间点收集多个血浆样品。用LC/MS/MS对血浆样品进行分析以测定血浆浓度。进行血浆药动学计算以确定包括Vdist和血浆清除率(Clp)在内的药动学参数。本发明的化合物优选具有良好的生物利用度。例如，大部分可商购的CNS和心血管药物表现出<10L/Kg的人Vdist。与CRF拮抗剂CP154526(Schulz等人，TV",/.爿c"d广CA^4人93:10477(1996))和NBI30775(Chen等人，Z)rwgDeve/o/7附^^/^^fl^d，65:216(2005))相比(当单独进行分析时，CP154526和NBI30775分别表现出114L/Kg和76L/Kg的大鼠Vdist)，当单独进行分析时，本发明的实施例15在给予1mg/kg的静脉内单剂量后仅表现出7.2L/Kg的大鼠Vdist。此外，血浆清除率(CLp)是药物由机体除去速率的量度。按照静脉内剂量和一级动力学，可以用下列方程确定血浆清除率CLp=剂量/AUC，其中AUC是描述血浆药物浓度与从0至无穷大时间的函数关系的曲线下总面积。当单独进行分析时，在单次静脉内剂量后，参比物CRF拮抗剂CP154526和NBI37582分别表现出83和306mL/min/kg的大鼠清除率(CLp),而当单独进行分析时，本发明的实施例15仅表现出23.6mL/min/kg的大鼠CLp。权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐式I其中R1和R2独立地是乙基或正丙基；R3是氢、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4是氢、Br、RaRbN-、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、id="icf0002"file="A2007800351450002C2.tif"wi="110"he="21"top="119"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>Ra和Rb独立地是氢、C1-C3烷基、H2NCH2CH2-、(CH3)3COC(O)NHCH2CH2-或CH3CH2CH2NHCH2CH2-。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R"是Cl、Br、甲基或三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1或Br。4，根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的-7/N、盐，其中R4是lTRbN-、吡啶-4-基、吗啉-4-基或N」。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的义A盐，其中R"是吗啉-4-基或N」。6.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R"是RaRbN-，Ra和Rb独立地是C，-C3烷基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是3-4-溴-2-(2-甲基-27/-1，2，41三唑-3-基)-噻唑-5-基卜2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[l，5-"嘧啶。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-1，2,4j三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并[1，5-"1嘧。定。9，根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是3-(4-氯-2-吗淋-4-基-塞唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二曱基-吡唑并1，5-1嘧啶。10.—种药物组合物，其包含权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。11.一种治疗患者的抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。12.—种治疗患者的焦虑或抑郁的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。13.—种治疗患者的酒精或物质滥用的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用在治疗中。15.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体胂瘤或异位垂体源胂瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化。16.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗焦虑或抑郁。17.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗酒精或物质滥用。全文摘要本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐以及其作为促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体拮抗剂在治疗精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征中的用途。文档编号A61P29/00GK101516887SQ200780035145公开日2009年8月26日申请日期2007年9月17日优先权日2006年9月20日发明者C·H·哈姆杜迟,E·J·亨布雷,J·K·迈尔斯,J·L·托特,P·A·希普斯金德,Z·陈,高赤贵子申请人:伊莱利利公司