专利名称：：改进释放的镇痛悬浮液的制作方法改进释放的镇痛悬浮液本发明涉及一种改进释放的药物制剂，该制剂适用于给予至少两种活性成分的液体剂型。更具体说，所述剂型释放活性成分的速率能使其中包含的所有活性成分在类似的时间范围内提供药学上合适的血浆浓度。
背景技术：
：用于治疗疼痛、炎症和发热的治疗剂包括镇痛药、抗炎药和解热药。非甾体抗炎药(NSAID)是这种治疗剂中的一种。它们包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、柳联苯羧酸(biphenylcarbodylicacid)衍生物、昔康类和环氧化酶-2(COX-2)选择性NSAID。丙酸衍生物包括例如布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到广泛使用，是具有镇痛解热性质的公知的NSAID。其已作为非处方药以许多形式市售多年。布洛芬的化学结构是2-(4-异丁基苯基)-丙酸。速释NSAID通常大约每4-6小时给药一次。一般来说，NSAID的日剂量约为50-2000毫克，优选约100-1600毫克，最优选约200-1200毫克。许多其他的活性成分因为其较短的作用时间而更频繁地给药。例如，解充血药苯肾上腺素的治疗有效血浆浓度约为2.5小时t7小时，因而通常每2-4小时给药一次。为了给予包含NSAID和药学上合适的血浆浓度的持续时间较短的另一种活性成分的单一产品，必须控制后者的释放。众所周知可降低药物或其他活性成分从剂型释放进入患者胃肠(GI)液的速率，特别是为了延长药物在体内的作用。口服递送的药物到达体内作用部位时的速率取决于许多因素，包括药物通过胃肠粘膜吸收入血的速率和程度。然而，在药物吸收入血之前，其必须先溶解在胃肠液中。对于许多药物来说，与溶解到胃肠液中相比，穿过胃肠粘膜的吸收相对较快，所以药物溶解成为药物吸收的限速步骤。因此，配方设计师可通过改进药物溶出速率而有效控制药物吸收入血的速率。因为药物治疗效果的起效和持续时间与其各自的吸收、分布、代谢和消除一样变化较大，已知可以不同方式改进不同药物的释放，或者第一药物从剂型速释，而第二药物以"改进"方式(例如延迟或受控)释放。剂型以改进速率(例如持续释放、延长释放、长期释放或阻释)递送药物的剂型的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。设计联用上述机制的剂型来实现对于特定活性成分尤其理想的改进释放曲线往往是可行的。然而，许多改进释放领域采用最终大尺寸和重量的固体剂型单位。这种单位剂型的给予存在问题，尤其是对于吞咽困难的患者，例如儿童和老人。因此，还希望提供可咀嚼或口服可崩解的固体形式或液体形式的改进释放药物。对于许多患者，更优选液体口服剂型，因为它们能够吞服而不需要额外的咀嚼步骤。口服液体剂型已广泛使用许多年来递送具有速释特征的药物。参见例如，美国专利号5,374,659;4,788,220;4,975,465和5,183,829。然而，将改进释放的药物掺入液体剂型中存在巨大的配制困难。具体说，通常采用包衣或化学键合的颗粒负载药物的改进释放部分。例如，美国专利5,980,882揭示了联用药物-树脂复合物与螯合剂来延迟药物的释放速率。美国专利4,847,077揭示了在药物-树脂复合物颗粒上使用可渗透水的扩散阻挡包衣来提供药物的延长连续释放。这种颗粒、以及用于悬浮它们的液体运载体的性质必须相容，使得颗粒可维持在均一分散状态。一个具体的挑战在于，在患者摄取之前，在液体剂型的储存期间防止药物从悬浮颗粒过早释放进入悬浮介质。此外，维持液体剂型所需的溶出曲线以及在整个储存期过程中所需的剂量均一性是配制口服、液体改进释放的悬浮剂产品中另一个急需解决的问题。不幸的是，在配制包含例如速释布洛芬和改进释放的第二活性成分(例如苯肾上腺素)的产品时，由于布洛芬与本领域已知的改进释放包衣试剂之间的相互作用常常遇到上述问题。美国专利申请20060057205揭示了一种液体剂型，其包含苯肾上腺素和至少一种诸如镇痛药的药物，所述剂型包含两种药物与离子交换树脂的复合物颗粒，并用改进释放的包衣如聚甲基丙烯酸酯对所述颗粒进行包衣。然而，我们发现，未包衣的丙酸衍生物如布洛芬可能与半渗透的改进释放包衣，例如含乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯的包衣相互作用。不幸的是，这种相互作用常常损害包衣药物的释放速率和所需的改进释放特性。因此，需要一种包含布洛芬颗粒和另一种活性成分(例如苯肾上腺素)的改进释放颗粒的改进释放的剂型，该剂型不仅可口而且稳定以确保给药后所需的释放曲线。具体说，还需要一种镇痛药产品，该产品向使用者提供速释剂量的布洛芬和缓释剂量的第二活性成分，而不存在布洛芬与缓释包衣之间的相互作用。发明概述本发明提供了一种药物剂型以及本文所述的给药方法，例如适用于以液体混悬剂形式给予NSAID的剂型，所述剂型包含、由以下组分构成和/或基本上由以下组分构成a)包含诸如NSAID等第一活性成分的第一部分，该剂型与溶出介质接触后，所述第一活性成分基本上以即刻方式从剂型释放；和b)第二部分，其包含i)具有第二活性成分的离子交换树脂颗粒，所述第二活性成分可与第一活性成分相同或不同，在一个实施方式中可以是结合在树脂颗粒上的苯肾上腺素以形成药物-树脂复合物颗粒；ii)基本上覆盖每一个所述药物-树脂复合物颗粒的半渗透的包衣层；和iii基本上覆盖每一个ii)中所述颗粒的保护性包衣层，其中，所述剂型与溶出介质接触后，所述第二活性成分以改进释放的方式从第二部分释放，从剂型第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间与第一活性成分的疗效持续时间基本上相同。附图简要说明图1描绘了根据实施例4制备的用乙基纤维素半渗透包衣层包衣的颗粒中的苯肾上腺素在三种不同介质中相对于时间的释放(即溶出)百分率。图2描绘了根据实施例5制备的用乙基纤维素半渗透包衣层和肠溶外包衣层包衣的颗粒中的苯肾上腺素在三种不同介质中相对于时间的释放(即溶出)百分率。图3描绘了根据实施例7制备的用乙基纤维素包衣层包衣的颗粒中的苯肾上腺素在包含速释布洛芬的悬浮液中相对于时间的释放(即溶出)百分率。图4描绘了根据实施例8制备的用乙基纤维素包衣层和肠溶外包衣层包衣的颗粒中的苯肾上腺素在包含速释布洛芬的悬浮液中相对于时间的释放(即溶出)百分率。发明详述据信根据本说明书的描述，本领域技术人员可充分利用本发明。以下具体实施方式仅是示例，并不在任何方面限定公开内容。除非另有限定，在此使用所有技术和科学术语均与本发明所属领域的技术人员的通常理解一致。同时在此提到的所有出版物、专利申请、专利或其它参考文献均通过引用而纳入本申请。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊说明之外)均指重量百分比。此外，本文中提及的所有范围指包括两个端点间的值的任意组合。术语"实质性覆盖"或"实质性连续"表示包衣通常是连续的且通常覆盖芯体或下层的整个表面，使得没有或几乎没有活性成分或下层暴露在外。本文所用术语"ATDAIRD"表示有效速释剂量的特定活性成分的平均治疗作用持续时间。例如，速释剂量的布洛芬或酮洛芬的典型作用持续时间，即疗效持续时间约为4-6小时。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD为5小时。速释剂量的萘普生的典型作用持续时间约为8-12小时。因此，萘普生的ATDAIRD为10小时。速释剂量的苯肾上腺素的典型作用持续时间约为2-4小时。因此，苯肾上腺素的ATDAIRD为3小时。具体活性成分的治疗作用持续时间从含该特定活性成分的速释产品的标签上所注明的给药说明不难确定。本文所用"改进释放"适用于活性成分在溶出介质(例如GI液)中的释放或溶出改变。以改进方式释放的一种或多种活性成分可包含在剂型中、包衣中或颗粒中、或它们的任意部分中，例如在分散在整个液体悬浮介质的颗粒中。改进释放的类型包括l)延长释放，或2)延迟释放。一般，改进释放的剂量可配制成使得活性成分在摄取后长期可用，从而与相同活性成分的常规剂型的给药相比，给药频率降低。改进释放的剂型也允许采用活性成分的组合，其中一种活性成分的持续时间与另一种活性成分的持续时间不同。"延长释放"表示，给药后活性成分以基本上连续、受控的方式从剂型释放，活性成分从剂型完全释放的时间(即耗竭)比相同活性成分的速释剂型更长。延长释放的类型包括控制释放、持续释放、延缓释放、零级释放等。"延迟释放"表示给药后，至少一段时间内活性成分不从剂型释放，即活性成分的释放不是在口服给药后立即发生的。本文所用术语"溶出介质"表示其中可溶解本发明悬浮剂型的任何合适的液体环境，例如用于测定产品的体外溶出介质或胃肠液。用于测定一种或多种活性成分从本发明悬浮剂型溶出的合适体外溶出介质包括USP23第786页(1995)所述的那些，该文献通过引用纳入本文。本文所用术语"实质性包衣"表示小于约20%，例如小于约15%，或小于约1.0%的颗粒表面积暴露，例如未覆盖有所需包衣。"肠溶"表示能够在大于约5.0或大于约5.5或大于约6.0的pH或者小肠中所见pH下溶解。"液体剂型"非排他地包括悬浮液或酏剂，其中一种或多种活性成分溶解、部分溶解或者是不溶或悬浮状态。本文所用"药物-树脂复合物"表示任何活性成分，包括但不限于药学活性成分与离子交换树脂的结合形式。药物-树脂复合物在本领域中也称为"树脂酸盐(resinate)"。本文所用术语"速释"表示至少一种活性成分的溶出特征符合含该活性成分的速释片的USP规定。具有速释特性的活性成分可溶解在胃肠内容物中，而不要延迟或延长该活性成分的溶出。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH5.8的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式)，50rpm，在投药后30分钟内剂型中所含至少80%的对乙酰氨基酚释放，对于布洛芬片剂，USP24规定，在pH7.2的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式)，50rpm，在投药后60分钟内剂型中所含至少80%的布洛芬释放。参见USP24,2000版,19-20以及856(1999)。此外，利用pH5.6的醋酸盐缓冲液，使用USP装置2(桨式)，50rpm来分析布洛芬悬浮液的溶出，在投药后60分钟内剂型中所含至少80%的布洛芬释放。本文所用的药物"释放率"表示每单位时间内从剂型释放的药物量，例如每小时释放的药物毫克数(mg/h)。在本领域已知的体外剂型溶出试验条件计算药物释放率。如本文所用，"给药后"在规定时间获得的药物释放率表示合适的溶出试验开始后，在规定的时间获得体外药物释放率，例如USP24中所述。本文所用术语"治疗效果"表示旨在诊断、治疗、治愈、缓和或防止疾病，或者影响身体结结或任何功能的活性成分的任何效力或作用。本文所用"半渗透"表示当膜与合适的溶出介质，例如胃肠液或体外溶出介质接触时，水可透过，包括盐和本文所述活性成分在内的其他分子能够缓慢扩散透过该膜。本文所用术语"不溶于水的"表示根据美国药典第24版，组合物在水中基本上不溶，几乎不溶或者仅仅微溶。为实现这些组合物的完全溶出，每份所述组合物需要至少约IOO份溶剂。本文所用术语"可溶蚀的"表示当组合物与合适的溶出介质接触时可经通过表面溶蚀而溶解。本文所用术语"保护性包衣"表示不会与剂型的干运载体，例如基质，或者液体剂型情况下的液体运载体介质中的其他颗粒或其他活性成分发生反应的包衣。本文所用术语"苯肾上腺素"表示苯炔甲醇3-羟基-a-[(甲基氨基)甲基]，包括但不限于其药学上可接受的盐、酯、异构体或衍生物。如本文所用，"颗粒"是晶体、粒子、团块或任何未溶解的固体材料。本发明的其他实施方式涉及适合给予活性成分的改进释放的药物剂型，其包含a)速释部分，例如包含从剂型立即释放的至少一种活性成分的部分；和b)改进释放的部分，例如包含在改进的时间范围内以基本上连续的方式释放入血流的至少一种活性成分。在一个实施方式中，一旦所述剂型与溶出介质相接触，活性成分以改进释放的方式从第二部分释放，使得从剂型第二部分释放的所述第二活性成分的改迸释放的疗效的持续时间与第一活性成分的速释疗效的持续时间基本上相同。"与所述第一活性成分的速释疗效的持续时间基本上相同"表示第二活性成分的疗效的持续时间与第一活性成分的持续时间相同或者在约1小时内，即例如约K小时内或约15分钟内或约IO分钟内。在另一个实施方式中，从剂型第二部分释放的第二活性成分的改进释放的疗效可以在剂型初次给药后例如至少约4-6小时，或约4-8小时，或约4-12小时。速释部分可包含一种或多种活性成分，该活性成分可以在分子水平分散，例如融化或溶解在剂型中，或者活性成分可以为颗粒形式，进而被包衣或不包衣。在活性成分为颗粒形式的实施方式中，该颗粒(无论包衣或不包衣)的平均粒径通常为约1微米至约2000微米。在一个实施方式中，该颗粒是平均粒径为约1微米至300微米的晶体形式。在另一实施方式中，颗粒是平均粒度约为25微米至2000微米的颗粒剂或丸剂，例如从25微米至1000微米，或者从25微米至400微米。改进释放的部分在多个具有改进释放特性的颗粒中可包含至少一种活性成分。在一个实施方式中，改进释放部分中的这些颗粒的芯体可包含纯的、结晶形式的活性成分，用改进释放的组合物对该芯体进行实质性包衣。或者，颗粒芯体可包含由一种或多种活性成分与本领域已知的任选成分，例如粘合剂、赋形剂等构成的粒子的混合物，所述颗粒也用改进释放的组合物实质性包衣。在另一个实施方式中，活性成分颗粒可分散在由改进释放的组合物构成的整个基质中。在又一个实施方式中，一种或多种活性成分可以化学键合或"复合"到树脂(例如离子交换树脂)上，形成药物-树脂复合物颗粒(或活性成分树脂颗粒)，首先用半渗透的包衣层对其进行实质性包衣，然后用保护性包衣层进行实质性包衣。本领域技术人员无需过多实验即可理解，该实施方式中使用的特定离子交换树脂取决于诸如活性成分的离子电荷等一些因素。用于NSAID活性成分的合适离子交换树脂的一个例子包括但不限于苯乙烯/二乙烯苯共聚物和消胆胺，可以商品名"Duolite⑧AP143"从罗姆哈斯公司(Rohm&Haas)购得。用于正电荷活性成分(例如苯肾上腺素或伪麻黄碱)的合适离子交换树脂的一个例子包括但不限于衍生自磺酸化苯乙烯/二乙烯苯共聚物的磺酸阳离子交换树脂，例如以通用商品名"Amberlite"从罗姆哈斯公司购得的商品，例如"AmberliteIRP69"，以及以商品名"Dowex"从陶氏化学品公司(DowChemicalCompany)购得的商品，例如"DowexMarathon"、"DowexMonosphere，，禾口"DowexXYS-40010.00"。AmberliteIRP60禾卩DowexXYS-40010.00产品是由聚苯乙烯与约8%二乙烯苯交联形成的磺酸化聚合物，其离子交换容量约为4.5-5.5毫当量/克干树脂(11+-形式)。AmberliteIRP-69产品由不规则形状的颗粒构成，粒径约为47-149pm，而DowXYS-40010.00产品由球形颗粒构成，粒径约为45-150pm。另一种合适的离子交换树脂"DowXYS-40013.00"是由苯乙烯与约8%二乙烯苯交联形成并用季铵基团官能化的聚合物，其交换容量范围通常约为3-4毫当量/克干树脂。另一种合适的离子交换树脂包括聚克立林钾(polacrilinpotassium),也称为甲基丙烯酸聚合物与二乙烯苯的钾盐。合适的聚克立林钾的例子包括但不限于以商品名"AmberliteIRP-64'，购自罗姆哈斯公司的产品，它是一种衍生自甲基丙烯酸和二乙烯苯的共聚物的阳离子交换树脂。与聚合物树脂复合作用的其他细节是本领域公知的，例如参见美国专利4,221,778;5,980,882;4,847,077和6,001,392。离子交换树脂通常分为各种类型，包括强酸阳离子、强碱阳离子、弱酸阳离子和弱碱阳离子。通常，将药物与合适树脂的水性悬浮液混合，然后洗涤并干燥该树脂-药物复合物。可通过分析洗涤的流出介质的pH或者通过测定洗涤液中钠离子浓度的变化来证明药物与树脂的结合。在需要使苯肾上腺素通过水性混合液结合到离子交换树脂的实施方式中，可首先混合盐酸苯肾上腺素(PHE-HC1)和树脂以形成混合物。然后，用苯肾上腺素的质子化形式(PHE-H+)交换树脂的钠离子。通常，所得药物-树脂复合物中苯肾上腺素与树脂的重量比约为20:80到约80:20，即约30:70到约70:30。在一个具体的实施方式中，剂型的改进释放部分基本上不含离子交换树脂。"基本上不含离子交换树脂"表示以剂型中所有活性成分颗粒的总重量计，离子交换树脂的量小于约1%，例如小于约0.5%，或小于约0.1%。根据本发明，药物-树脂复合物颗粒被半渗透的包衣实质性包衣。"实质性包衣"表示约80%，例如约85%或约99%的颗粒表面被包裹。合适的半渗透包衣的例子包括但不限于聚合物，例如醋酸纤维素、乙基纤维素、非肠溶聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物和混合物。示例性的非肠溶聚甲基丙烯酸酯包括但不限于聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1，可以商品名"EUDRAGITNE"从罗姆制药公司(RohmPharma)购得；聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)7:3:1，可以商品名"EUDRAGITFS"从罗姆制药公司购得；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三乙铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物(triethylammonioethylmethacrylatechloride))1:2:0.2，可以商品名"EUDRAGITRL"从罗姆制药公司购得；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三乙铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1，可以商品名"EUDRAGITRS"从罗姆制药公司购得，以及它们的共聚物和混合物。醋酸纤维素，本领域也称为乙酰基纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素的通用术语，可从伊斯曼化学品公司(EastmanChemicalCompany)购得。乙基纤维素，本领域中也称为纤维素乙基醚，可以商品名"ETHOCEL"从陶氏公司购得。在一个实施方式中，半渗透的包衣可选自醋酸纤维素、乙基纤维素以及它们的混合物。然后可用保护性包衣对包衣的药物-树脂复合物颗粒进行实质性包衣。"实质性包衣"表示约80%，例如约85%或约99%的包衣颗粒表面被保护性包衣层包裹。合适的保护性包衣的例子包括由肠溶聚合物构成的包衣，包括但不限于邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(也称为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、虫胶、肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物、以及它们的共聚物和混合物。合适的肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物的例子包括但不限于聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名"EUDRAGITS"聚合物从罗姆制药有限公司(RohmPharmaGmbH)购得；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1，可以商品名"EUDRAGITL-100,L-30D,L12.5和L12.5P"聚合物从罗姆制药有限公司购得；和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)l:l，可以商品名"EUDRAGITL30-D55和L-100-55"从罗姆制药有限公司购得，以商品名"Eastacryl30D"从伊斯曼化学公司购得，以商品名"Acryl-EZE"从卡乐康公司(ColorconCorporation)购得，以商品名"KollicoatMAE30D"从BASF精细化学公司购得。在一个实施方式中，肠溶聚合物可选自非丙烯酸酯化合物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、虫胶以及它们的共聚物和混合物。在一个实施方式中，保护性包衣也可以脂质，例如脂肪酸酯、蜡或其混合物的形式提供。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；山嵛酸甘油酯；棕榈酰硬脂酸甘油酯；三硬脂酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；肉豆蔻酸甘油酯；GLYCOWAX-932;月桂酰基聚乙二醇(macrogol)-32甘油酯；硬酯酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸酯，例如链长约C,。-C4o的脂肪酸酯；以及它们的混合物。合适的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、坎纽巴蜡(camubawax)、蜂蜡、微晶蜡和石蜡等，以及它们的混合物。任选地，半渗透的包衣和/或保护性包衣可包含增塑剂。合适的增塑剂的例子包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、芸苔油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和十六烷基磺基琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋精；柠檬酸乙酰基三丁酯；草酸二乙酯；马来酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸盐二辛酯；琥珀酸二丁酯；三丁酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯；氢化蓖麻油；取代的甘油三酯和甘油酯；以及它们的混合物。在一个实施方式中，以半渗透包衣的总干重计，合适的增塑剂的用量约为0.1-40%，例如约1-30%或约5-20%。在一个实施方式中，以保护性包衣的总干重计，合适的增塑剂的用量约为0.1-40%，例如约1-30%或约5-20%。在一个实施方式中，改进释放的颗粒中半渗透包衣层与保护性肠溶包衣层的重量比约为10:90到约90:10，或约20:80到约80:20。在一个实施方式中，改进释放的颗粒基本上不含肠溶聚合物，即以改进释放的颗粒的总重量计，改进释放的颗粒中肠溶聚合物的含量小于约1%或小于约0.25%。在一个实施方式中，可在混合活性成分和树脂时或者在活性成分结合树脂后加入溶剂化试剂或浸渍试剂来处理药物-树脂复合物。合适的浸渍试剂的例子包括但不限于山梨糖醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、甘露醇、乳糖醇、乳糖、甲基纤维素以及它们的混合物。每单位重量干树脂的浸渍剂用量约为5份到约50份。在一个实施方式中，可将螯合剂加入剂型中，通过抑制药物-树脂复合物的氧化来稳定药物-树脂复合物。合适的螯合剂的例子包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)和EDTA的盐，包括但不限于依地酸钙二钠、依地酸三钠、依地酸四钠和依地酸钠。以最终剂型的重量计，螯合剂的含量约为0.005-10%。在第二保护性包衣层下方包含第一半渗透包衣层的活性成分-树脂复合物颗粒产生改进释放的组合物，以改进释放的组合物的总干重计，该组合物包含约1-99%，例如约5-80%的第一半渗透包衣层和约5-99%，例如约10-90%的第二保护性包衣层。两种包衣层的厚度各自可根据所需的改进释放性质、所选择的活性成分等因素变化，但通常约为0.01-500微米，例如约0.1-100微米。颗粒上每单位表面积的第一包衣层的干重约为0.1-10mg/cm2，即例如约0.5-5mg/cm2。颗粒上每单位表面积的第二包衣层的干重约为0.1-10mg/cm2，即例如约0.5-8mg/cm2。以未包衣的活性成分-树脂复合物颗粒的干重计，加入第一半渗透包衣层之后活性成分-树脂复合物颗粒的重量增加约为1-200%，例如约20-150%。以用第一半渗透包衣层包裹的活性成分-树脂复合物颗粒的干重计，加入第二保护性包衣层之后活性成分-树脂复合物颗粒的重量增加约为25-400%，例如约40-400%。包衣的活性成分颗粒可通过本领域己知的任何合适的方法进行制备。合适的颗粒形成和包衣方法包括高剪切造粒法、流化床造粒法(例如旋转造粒法)、流化床包衣法、沃斯特包衣法(wurstercoating)、凝聚法、喷雾干燥法、喷雾凝结法等，例如在HerbertA.Lieberman和LeonLachman编纂的《药物剂型片剂》(PharmaceuticalDosageForms:Tablets),第3巻，第2、3禾口4章(1982)中描述。在一个实施方式中，通过将活性成分结合到离子交换树脂上形成药物-树脂复合物来形成颗粒，所得复合物颗粒先采用沃斯特流化床包衣法用半渗透层包衣，然后采用沃斯特流化床包衣法包裹肠溶层。包衣材料可通过含溶剂的溶液或分散体喷射到颗粒上，所述溶剂包括但不限于水、乙醇、甲醇、丙酮、己垸、环己烷、二氯甲烷、异丙醇以及它们的混合物。参见例如，美国专利4,847,077。在一个实施方式中，药物-树脂复合物的平均直径约为20-400微米，或约20-300微米。在一个实施方式中，用第一包衣层包衣的药物-树脂复合物颗粒的平均直径约为20-800微米，例如约50-400微米，用第一和第二包衣层包衣的药物-树脂复合物颗粒的平均直径约为50-1000微米，例如约100-400微米。本发明剂型包含一种或多种活性剂或成分。活性成分可广泛地包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛剂、抗炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿药、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂以及它们的混合物。合适的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它们的组合等。合适的胃肠剂的例子包括如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠等抗酸剂；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物等刺激性缓泻剂；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等H2受体拮抗剂；如奥美拉唑或兰素拉唑等质子泵抑制剂；如硫糖铝和米索前列醇等胃肠细胞保护剂；如普卡必利等胃肠促动药，用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；如地芬诺酯和洛哌丁胺等止泻剂；甘罗溴铵；如昂丹司琼等镇吐药；如美沙拉秦等镇痛剂。合适的聚二甲基硅氧烷的示例包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260，其各自的内容通过引用特意纳入本文。如本文所用，术语"西甲硅油"指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。在本发明的一个实施方式中，至少一种活性成分可选自比沙可啶、沙丁胺醇、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂以及它们药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。在另一个实施方式中，至少一种活性成分选自镇痛药、抗炎药和解热药，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)灭酸衍生物，例如甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；d)柳联苯羧酸(biphenylcarbodylicacid)衍生物，例如二氟尼柳、氟苯柳等；e)昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；f)环氧化酶-2(COX-2)选择性NSAID;g)阿斯匹林和h)上述物质药学上可接受的盐。在一个具体的实施方式中，至少一种活性成分选自丙酸衍生物NSAID，它是药学上可接受的镇痛药/非甾体抗炎药，具有游离-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或药学上可接受的盐基团，例如-CH(CH3)COO-Na+或CH^H2COO-Na+的，与环系统(优选芳香环系统)通常直接连接或通过羰基官能团连接。有用的丙酸衍生物的例子包括布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、芬布芬、氟比洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、芬布洛芬(fenb叩rofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸以及它们药学上可接受的盐、衍生物和组合。在一个实施方式中，丙酸衍生物选自布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它们药学上可接受的盐和组合。在另一个实施方式中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-异丁基苯基)丙酸或它们药学上可接受的盐，例如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。布洛芬的其他药学上可接受的盐在美国专利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中描述，其内容通过引用纳入本文。在本发明另一个具体的实施方式中，至少一种活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞米考昔以及它们药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。在发明的另一个实施方式中，至少一种活性成分可选自伪麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、氯苯达诺、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪以及它们药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。在一个具体的实施方式中，结合到树脂复合物上的活性成分选自苯肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏以及它们的混合物。在一个实施方式中，用苯肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏及其混合物的盐酸盐或氢溴酸盐结合树脂基颗粒。在另一个具体的实施方式中，至少一种活性成分是NSAID或其药学上可接受的盐，结合到药物-树脂复合物上的另一种活性成分是苯肾上腺素和/或伪麻黄碱。在一个实施方式中，治疗有效量的一种或多种活性成分可以"单位剂量体积"存在，可以是粉末或水性悬浮液的形式。本文所用术语"治疗有效量"表示口服给药后产生所需治疗反应的活性成分用量。本领域技术人员通过考虑以下因素不难确定对于给定患者的活性成分的"治疗有效量"，这些因素包括给予的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、所需的剂量方案、患者的年龄和体重等。如本文所用，"单位剂量体积"可以是口服给予患者一剂给定产品的任何常规体积。在该实施方式中，"单位剂量体积"通常随有给药说明，该说明指导患者根据，例如该患者的年龄或体重摄取一定量的活性成分，该用量可以是多个单位剂量体积。通常，单位剂量体积的悬浮液包含对最小患者治疗有效的活性成分的量。例如，合适的单位剂量体积可包括一茶匙(约5毫升)、一汤匙(约15毫升)、一滴、或一毫升。根据本发明，包含NSAID的剂型可以单次给药给予需要治疗，尤其是疼痛缓解治疗的哺乳动物，提供的活性成分可在血液中长期(例如约4-6小时)释放。在零时，提供NSAID的初次剂量，即经由速释剂量部分中的活性成分给予哺乳动物。然后第二活性成分经由改进释放剂量部分中的活性成分在初次给予含活性成分的制剂后约4-6小时释放入血液。换言之，初次给药后约4-或约6小时后制剂仍然存在未溶解的第二活性成分。在实施变本发明的过程中，以活性成分的总重量计，剂型可包含约0.01-40%第一活性成分的速释剂量颗粒部分；和约0.01-40%，即约0.01-10%的双重包衣的第二活性成分的改进释放剂量部分。如本文所用，"部分"表示所鉴别的活性成分与任何其他组分的量，但不包括混入速释剂量颗粒的液体运载体，或在固体剂型中不包含基质或其他干运载体。速释剂量部分与改进释放的剂量部分可与合适的运载体组合形成l)需要时临时混悬的干混物；2)现成的液体剂型，例如酏剂或悬浮液；或3)固体或半固体剂型。合适的运载体构成组分包括但不限于溶剂；结构化试剂；溶胀剂；表面活性剂；糖；缓冲物质，例如柠檬酸和柠檬酸钠；甘氨酸和盐酸、磷酸钠、磷酸钾；防腐剂和抑菌剂，例如对羟基苯甲酸酯；着色剂；以及各种药学上常用的食用香料和甜味剂。合适的甜味剂的例子包括但不限于任何已知的甜味剂，例如糖、糖醇、高强度甜味剂以及它们的混合物。合适的糖包括但不限于蔗糖、右旋糖、高果糖玉米糖浆和麦芽糖。合适的糖醇包括但不限于山梨糖醇、木糖醇和甘露醇。合适的高强度甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精和乙酰泛舒钾。在一个实施方式中，使用有效量的缓冲剂以使液体混悬剂型的改进释放部分中所含的至少一种活性成分的pKa大于整个液体混悬剂的pH。此外，运载体也可包含水，或水与本领域已知的药学上可接受的与水混溶的共溶剂，例如二醇、醇和甘油的混合物。在某些实施方式中，剂型可包含本领域已知的任何混悬体系，例如通常包括一种或多种结构化试剂和/或一种或多种溶胀剂。在一个实施方式中，以液体混悬剂型的总重量计，剂型包含约0.1-10%的混悬体系。合适的混悬体系包括例如美国专利5,374,659、5,621,005和5,409,907所述的体系，这些专利通过引用全文纳入本文。适用于本发明的结构化试剂包括亲水聚合物如水胶体。合适的水胶体的例子包括藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、刺梧桐胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的组合。在本发明的一些实施方式中，结构化试剂是黄原胶。黄原胶是一种高分子量天然糖，具体说是多糖。适用于本发明的黄原胶是由野油菜黄单胞菌产生的高分子量多糖。产生这种多糖的技术和菌株见述于美国专利4,752,580和3,485,719(其内容通过引用纳入本文)。在一个实施方式中，在25。C用LV型Synchro-Lectric布式粘度计以60rpm、3号转轴的条件下测定，黄原胶在1%盐溶液中的粘度约为1000-1700cP(mPa-sec)。合适的黄原胶包括例如以商品名"Keltrol"、"KeltrolTF"和"Keltrol1000"从CPkelco公司购得产品。溶胀剂在接触合适的水性环境时膨胀而不形成网络系统。预胶化淀粉是尤其优良的溶胀剂。预胶化淀粉也称为"速溶"淀粉，经预煮使其溶胀并在加入冷水时立即开始变稠。一种尤其合适的预胶化淀粉通过经改性的稳定且蜡状的玉米食用淀粉制备，以速溶淀粉超级斯皮尔斯M(INSTANTSTARCH，ULTRASPERSE-M)从国家淀粉公司(NationalStarchCompany)购得。其它合适的溶胀剂包括但不限于微晶纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在一个实施方式中，混悬体系包含黄原胶结构化试剂和预胶化淀粉溶胀剂。在另一个实施方式中，以液体混悬剂的总重量计，混悬体系包含约0.01-1%或约0.05-0.40%黄原胶和约1-10%或约0.5-3.0%预胶化淀粉，例如以商品名"速溶淀粉超级斯皮尔斯M"从国家淀粉公司购得的产品。在一个实施方式中，剂型为液体形式，例如悬浮液或酏剂，液体剂型的pH应优化以尽可能降低溶解性及尽可能提高其中包含的任何未包衣活性成分的化学稳定性。在一个实施方式中，未包衣活性剂是碱性的(例如碳酸钙)，则剂型的pH尽可能比该碱性未包衣活性成分的pKa高2个pH单位。在其中未包衣活性剂是酸性(例如布洛芬)的实施方式中，则剂型的pH尽可能比该酸性未包衣活性成分的pKa低2个pH单位。在某些采用布洛芬作为未包衣活性剂的实施方式中，剂型的pH约为1.0-5.0，例如约1.0-4.0。剂型可用已知的pH调节剂进行缓冲以使悬浮液的pH维持在所需的pH范围内。剂型中合适的pH调节剂的用量应足以提供所需的pH缓冲程度。pH调节剂的用量通常约为0-1克/100毫升剂型。在包含布洛芬作为未包衣活性剂并且混悬体系含有碱性聚合物(例如羧甲基纤维素钠)的实施方式中，pH调节剂可选自具有适用于味道掩蔽口服悬浮液的可接受味道特征的有机弱酸，例如柠檬酸、苹果酸、谷氨酸等。在一个实施方式中，剂型可任选地包含在剂型所需的pH范围内具有活性的抗微生物防腐剂。这种药物悬浮液中使用的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸，或EDTA的盐，如依地酸二钠)和对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)。上述防腐剂是示例性的，但必须根据经验评价每种制剂中的各种防腐剂以确保防腐剂的相容性和效力。评估药物制剂中防腐剂效力的方法是本领域技术人员己知的。在某些任选的实施方式中，本发明剂型可采用表面活性剂作为润湿剂以帮助某些疏水活性剂的分散。在某些其他实施方式中，本发明剂型可基本上不含表面活性剂。本文所用术语"基本上不含表面活性剂"表示该悬浮液中表面活性剂的含量小于约0.1%，例如小于约0.05%。合适的表面活性剂的例子包括但不限于失水山梨糖醇油酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，也称为聚山梨酯80。在一个实施方式中，剂型是水性药物悬浮液组合物的形式，以每体积水性药物悬浮液中活性成分的总重量计(w/v或g/100ml)，包含大于约0%到约30%,例如约0.05-20%，或约0.5-10%，或约0.5-5%的第一活性成分，和大于约0%到约10%，例如约0.01-10%，或约0.03-5%的第二改进释放的活性成分。在第一活性成分是布洛芬的另一个实施方式中，以每体积水性悬浮液剂型中第一活性成分的总重量计(w/v),悬浮液剂型的速释部分中第一活性成分的量约为每茶匙水性悬浮液剂型25-400mg，例如约50-200mg，或者每lmL水性悬浮液剂型约20mg第一活性成分，相当于以每体积悬浮液剂型中第一活性成分的总重量计(w/v)，约为0.25-4%;第二活性成分是苯肾上腺素或伪麻黄碱，以每体积水性悬浮液剂型中第二活性成分的总重量计(w/v)，悬浮液剂型的改进释放部分中第二活性成分的量约为每茶匙水性悬浮液剂型1-20mg，例如约1-10mg，或者每lmL水性悬浮液剂型约1.5mg第二活性成分，相当于以每体积悬浮液剂型中第二活性成分的总重量计(w/v)，约为0.01-0.3%。本发明的一个实施方式涉及一种可检测的液体混悬液组合物，以悬浮液的总重量计，包含a)约0.05-40%的第一速释活性成分；b)约20-80y。的水；c)约0.1-10%的混悬体系；d)约0-40%，例如约20-40%的甜味剂；e)约0-0.5%的赋形剂；和约0.01-10%改进释放颗粒的第二部分。在另一个实施方式中，以剂型的总重量计，本发明剂型包含约0.1-10%，例如约0.1-5%的第一速释部分，和约0.05-10%,例如约0.05-5%的第二改进释放的部分。在一个实施方式中，以第二部分的总干重计，剂型的第二改进释放部分包含约5-80%，例如约5-70%的第一半渗透包衣层；约10-90%，例如约10-80%的第二保护性包衣层;和约1-50%，例如约1-30%的药物-树脂复合物颗粒。根据本发明，以剂型的总重量计，剂型包含约0.1-5%，例如约0.5-3%的第一活性成分，和约0.005-1%，例如约0.01-0.5%的第二活性成分。在某些实施方式中，在约25'C的温度条件下采用31号转轴和12rpm的速率，以DV-I+布式粘度计测定本发明悬浮液的粘度约为400-1500cps。本发明剂型旨在在一次给药中递送有效量的第一活性成分(例如NSAID，其ATDAIRD约为5)和相同剂型的有效量的第二活性成分(例如苯肾上腺素或伪麻黄碱，其ATDAIRD约为3)，使得两种活性成分可在较长在ATDAIRD范围内从剂型释放。镇痛药的"有效量"是指能够缓解患者疼痛的剂量。例如，典型的布洛芬成人剂量约为每4-6小时给予2.9-12毫克/千克患者体重，通常日剂量约为11.6-72毫克/千克/天。因此，对于典型体重70公斤的成人来说给予有效量的布洛芬可包括每天一次或两次给予包含例如约40毫克/毫升布洛芬的约5-60毫升的本发明制剂。典型的布洛芬儿科剂量可约为每4-6小时给予5-10毫克/千克，通常日剂量约为20-60毫克/千克/天。对于典型体重15千克的儿童来说给予有效量的布洛芬可包括每天一次或两次给予包含例如约20毫克/毫升布洛芬的约5-60毫升的本发明制剂。解充血药的"有效量"是指能够有效缓解充血(即驱散淤血)的剂量，例如通过减轻肿胀驱散鼻腔和/或鼻窦的充血。例如，典型的苯肾上腺素成人剂量可为每6小时给予约0.14-0.29毫克/千克患者体重，或者对于典型的成人来说每6小时给予约10-20毫克，对于典型的成人，典型日剂量约为0.60-1.0毫克/千克/天，或者约0.86毫克/千克/天，或者约60毫克苯肾上腺素/天。因此，给予典型体重70公斤的成人有效量的苯肾上腺素可包括每天给予包含例如约3毫克/毫升苯肾上腺素的约2.5-10毫升或约5毫升的本发明制剂1到4次。例如，典型的苯肾上腺素儿科剂量可为每2-4小时给予约0.25-0.75毫克/千克，或者对于典型的儿童每6小时给予约3.75-11.25毫克，对于典型的儿童，典型日剂量约为1.0-2.7毫克/千克/天，或者约2毫克/千克/天，或者约30毫克苯肾上腺素/天。给予典型体重15千克的儿童有效量的苯肾上腺素可包括每天给予包含例如约1.5毫克/毫升苯肾上腺素的约2.5-10毫升的本发明制剂1-4次。在一个实施方式中，口服给予本发明剂型向使用者提供改进释放剂量的第一活性成分(例如NSAID)，改进释放剂量继续释放第二活性成分，使其疗效的持续时间与第一活性成分相当。在一个实施方式中，液体剂型包含含有布洛芬和苯肾上腺素的速释部分以及含有额外量的苯肾上腺素的改进释放部分。在该实施方式中，布洛芬速释剂量约为25-200毫克/5毫升悬浮液，例如约50-200毫克/5毫升悬浮液，苯肾上腺素速释剂量约为2.5-15毫克速释苯肾上腺素/5毫升悬浮液，例如约2.5-10毫克速释苯肾上腺素/5毫升悬浮液。在该实施方式中，苯肾上腺素的改进释放剂量可约为2.5-20毫克改进释放的苯肾上腺素/5毫升悬浮液，例如约5-15毫克改进释放的苯肾上腺素/5毫升悬浮液。本发明的另一个实施方式涉及以口服给予伪麻黄碱或苯肾上腺素在需要的人中缓解鼻腔和呼吸道充血以及缓解相关症状，例如头痛、关节痛、流鼻水、流泪、鼻窦充血和疼痛、咳嗽、粘液渗出过度，和支气管炎的方法，其方式是给予这些人所述的本发明剂型。我们有利地意外发现如何在产品的整个储存过程和整个治疗过程中有效稳定剂型的改进释放部分的释放特征的方法，而无论剂型设计成液体剂型(例如悬浮液)或在临用前用水重建的干燥剂型。具体地说，我们克服了防止活性成分在摄取前从产品的颗粒中释放的难题，同时能改进活性成分从这些颗粒释放入胃肠液。我们还发现通过克服第一活性成分与第二活性剂的半渗透包衣之间的相互作用可将第二包衣活性成分的疗效持续时间延长至与未包衣的第一活性成分所具有的时间相当，有益的是，本发明制剂可以多种形式使用，包括例如(i)可精确计量的单剂量干燥制剂或液体混悬剂；(ii)多剂量颗粒制剂，该制剂能根据需要通过检测待重悬的不同颗粒量而获得显著剂量灵活性；(iii)多剂量液体混悬剂；和(iv)活性成分悬浮其中的浓縮滴剂，尤其适用于儿科应用。此外，由于制剂便于给药和吞咽并且减少了活性成分的每日给药次数，从而实现了患者的总体顺应性。由于吞咽和给药容易，在儿科实践中预计有其他有益效果。以下实施例进一步阐述本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。实施例l:制备苯肾上腺素-树脂复合物颗粒在合适的不锈钢容器中，将2125.0克盐酸苯肾上腺素溶解在2000.0克去离子水中。加入2500.0克从罗姆哈斯公司购得的AmberliteIRP-69离子交换树脂，用实验混合器以100RPM搅拌至少12小时。釆用真空过滤，用Wattman4号滤纸过滤所得浆液。将所得固体空气干燥1-2小时，产生湿润的树脂颗粒，然后在Glatt流化床GPCG-1干燥器中以50'C干燥IO分钟。所得干燥颗粒包含约32.0%苯肾上腺素。剩余未结合的苯肾上腺素保留在滤过的浆液中。实施例2:制备乙基纤维素半渗透第一包衣液包衣液的制备过程如下环境条件下，将690克从陶氏化学品公司以商品名"Ethocd10CPS"购得乙基纤维素、150克乙酰基三丁基柠檬酸酯(ATBC)和20毫克硬脂酸镁USP分散在以溶剂总重量计，包含3780克丙酮和3780克异丙醇(50:50混合物)的溶剂中。将该溶液用实验混合器以75RPM混合至少60分钟。以总的湿包衣液计，所得包衣液包含8.19%乙基纤维素、1.78%乙酰基三丁基柠檬酸酯、0.24%硬脂酸镁、44.89%丙酮和44.89%异丙醇。溶液包含10%固体。以干包衣液的总重量百分比计，固体的相对量为80.23%乙基纤维素、17.44%ATBC和2.33%硬脂酸镁。实施例3:制备保护性(肠溶)第二包衣液包衣液的制备过程如下环境条件下，将4193.1克以商品名"EudragitL30D-55"从罗姆制药公司(RohmPharma)购得的甲基丙烯酸酯共聚物分散体(30%固体)分散在2396.0克纯化水中，以25RPM混合5分钟。加入50.8克单硬脂酸甘油酯和126.8克柠檬酸三乙酯，以50RPM搅拌至少30分钟。以总的湿包衣液计，所得包衣液包含61.97n/。EudragitL30D-55(其中30%是固体)、0.75%单硬脂酸甘油酯、1.87%柠檬酸三乙酯和35.41%纯化水。以干包衣液的总重量百分比计，固体的相对量为87.63%EudragitL30D-55、3.53%单硬脂酸甘油酯和8.83%柠檬酸三乙酯。实施例4:制备用半渗透乙基纤维素单层包衣的药物-树脂苯肾上腺素复合物将1000.0克实施例1制备的药物-树脂复合物颗粒置于GlattGPCG-1/3包衣装置中，用实施例2制备的乙基纤维素包衣液包衣，包衣过程包括在约37-42。C的产品温度条件下，以约15.0克/分钟的速率喷洒包衣液，雾化气压约为2巴。以包衣苯肾上腺素颗粒的总干重计，所得包衣的苯肾上腺素颗粒包含约47.9%半渗透包衣。实施例5:制备用半渗透层和肠溶外层包衣的药物-树脂苯肾上腺素复合塱将750.0克实施例4制备的苯肾上腺素包衣颗粒置于GlattGPCG-1/3包衣装置中，用实施例3制备的肠溶EudragitL30D包衣液包衣，包衣过程包括在约54-7rC的产品温度条件下，以约15.0克/分钟的速率喷洒包衣液，雾化气压约为2巴。以苯肾上腺素双重包衣颗粒的总干重计，所得苯肾上腺素包衣颗粒包含约65.7%保护性肠溶外包衣。最终干燥的双重包衣颗粒中各成分的含量如表l所示。表1:干燥的包衣颗粒制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例6:制备含速释布洛芬剂量的悬浮液基剂量表2:悬浮液基的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*灭菌冲洗用水USP如上表2所示，将1300.0克纯化水USP加入配备ScottTurbon高剪切混合器的混合罐中，约500-1000rpm混合以形成良好涡旋。然后将预胶化淀粉和黄原胶加入混合罐中，混合20分钟。然后加入甘油，混合5分钟。然后加入蔗糖，混合12分钟。依次加入聚山梨酯-80NF、柠檬酸无水USP和乙酰泛舒钾，然后将所得混合物混合10分钟。将布洛芬USP加入批料中，以约500-1000rpm混合20分钟。然后加入剩余的纯化水，混合10分钟。实施例7:制备含速释剂量布洛芬和用半渗透单层包衣的苯肾上腺素-树脂复合物的悬浮液将600毫克根据实施例4制备的苯肾上腺素包衣颗粒加入合适的100毫升容量瓶中，用实施例6制备的悬浮液基稀释至100.0毫升，然后上下倒置手动混合直到所得悬浮液在视觉上均一。所得悬浮液包含100毫克/5毫升速释剂量的布洛芬和5毫克/5毫克苯肾上腺素剂量。实施例8:制备含速释剂量布洛芬和用半渗透层和保护性肠溶外层包衣的苯肾上腺素-树脂复合物的悬浮液将1724.0毫克根据实施例5制备的苯肾上腺素包衣颗粒加入合适的100毫升容量瓶中，所述颗粒包含5.7%活性盐酸苯肾上腺素。然后用根据实施例6制备的悬浮液基将所得混悬液稀释至100.0毫升，上下倒置手动混合直到所得悬浮液均一。最终所得悬浮液包含100毫克/5毫升速释剂量的布洛芬和5毫克/5毫克改进释放剂量的苯肾上腺素。实施例9:实施例7和实施例8的悬浮液的溶出分析溶出介质pH1(U1NHC1)介质:将1000毫升(UNHC1分别加入带有搅拌桨的USPII型装置的三个容器中。然后将5.0毫升实施例7制备的最终悬浮液独立地加入各三个容器中，在37X:以50rpm的速度混合直到混合物在视觉上均一。重复该过程，但用实施例8的样品代替实施例7的样品。再重复该过程两次，但分别替换以约20.5毫克实施例4的颗粒和约133.0毫克实施例5的颗粒。这些根据约4.1毫克游离碱形式的苯肾上腺素的剂量计算。l小时pH改变介质:将750毫升0.1NHC1分别加入带有搅拌桨的USPII型装置的另外三个容器中。然后将5.0毫升实施例7制备的最终悬浮液独立加入各三个容器中，37°。以50rpm的速度混合直到混合物均一。1小时后，从容器中取出IO毫升样品，然后加入250毫升0.2MNa3P04，将介质组成更换成pH约为6.8的约990毫升0.05M磷酸钠缓冲液。重复该过程，但用实施例8的样品代替实施例7的样品。再重复该过程两次，但分别替换以20.5毫克实施例4的颗粒和约133.0毫克实施例5的颗粒。这些根据以约4.1毫克游离碱形式的苯肾上腺素的剂量计算。pH7.2(磷酸盐缓冲液)介质:将1000毫升用NaOH调节至pH7.2的0.05MKH2P04缓冲液分别加入带有搅拌桨的USPII型装置的另外三个容器中。然后将5.0毫升实施例7制备的最终悬浮液独立加入各三个容器中，37。C以50rpm的速度混合直到混合物在视觉上均一。重复该过程，但用实施例8的样品代替实施例7的样品。再重复该过程两次，但分别替换以约20.5毫克实施例4的颗粒和约133.0毫克实施例5的颗粒。这些根据约4.0毫克游离碱形式的苯肾上腺素的剂量计算。取样和分析1、2、3、4、6、7和8小时后，分别从各容器中独立取出IO毫升悬浮液/缓冲液混合物的样品。然后用配备WatersAlliance2695分离模块和波长设定为270nm的Waters2996PDA检测器的高压液相色谱(HPLC)独立分析各10毫升样品的布洛芬和苯肾上腺素含量，从而分别获得苯肾上腺素和布洛芬在1、2、3、4、6、7和8小时的溶出曲线。将各溶出样品与含有0.004毫克/毫升苯肾上腺素(游离碱)和0.10毫克/毫升布洛芬(游离酸)的混合标准品进行比较，从而与苯肾上腺素游离碱和布洛芬游离酸100%释放所需的理论浓度建立关联。HPLC中所用的流动相是用0.2%H3PO4/甲醇/乙腈(40/35/25)配制的20mM十二垸基硫酸钠(SDS)制备的。进样体积为50pL，运行时间约10分钟，泵流速1,0毫升/分钟。分析用柱为PhenomenexLunaC8(2),3,4.6X75mm。HPLC分析的结果在图l-4中示出，绘出的每个点表示三个容器中溶解的苯肾上腺素的平均百分比。比较图1-3显示，将颗粒置于含布洛芬的悬浮液中时，苯肾上腺素从乙基纤维素包衣颗粒释放的速率显著增加。相反，比较图2-4表明，当将颗粒置于含布洛芬的悬浮液中时，苯肾上腺素从乙基纤维素内层和肠溶聚合物外层包衣颗粒释放的速率保持基本相同。权利要求1.一种液体药物剂型，其包含a)包含NSAID和/或其药学上可接受的盐构成的第一活性成分的第一部分，该剂型与溶出介质接触后所述第一活性成分以基本上即刻的方式从该剂型释放；和b)第二部分，其包含i.其上结合有第二活性成分以形成药物-树脂复合物颗粒的离子交换树脂颗粒；ii实质性覆盖所述药物-树脂复合物颗粒以形成包衣颗粒的半渗透包衣层；和iii实质性覆盖所述包衣颗粒的保护性包衣层，其中，所述剂型与溶出介质接触后所述第二活性成分以改进释放的方式从第二部分释放，从所述剂型的第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间与所述第一活性成分的疗效持续时间基本上相同。2.如权利要求1所述的剂型，所述剂型还包含用于给予所述第一部分和第二部分的运载体。3.如权利要求2所述的剂型，其特征在于，所述运载体选自下组溶剂、结构化试剂、溶胀剂、混悬体系、表面活性剂、甜味剂、缓冲剂、防腐剂、抑菌剂、着色剂、调味剂以及它们的混合物。4.如权利要求2所述的剂型，其特征在于，所述运载体包含水，所述剂型是液体混悬剂的形式。5.如权利要求2所述的剂型，其特征在于，所述运载体选自水或水与药学上可接受的水可混溶的共溶剂的混合物，所述共溶剂选自二醇、醇、甘油以及它们的混合物。6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第二部分中的所述离子交换树脂颗粒由苯乙烯/二乙烯苯共聚物、消胆胺、聚克立林钾或它们的混合物构成。7.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述半渗透的包衣层由一种或多种选自以下的试剂构成醋酸纤维素、乙基纤维素、非肠溶聚甲基丙烯酸酯以及它们的混合物。8.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述保护性包衣层由选自以下的肠溶聚合物构成邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、虫胶、肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物、以及它们的共聚物和混合物。9.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述保护性包衣层由脂质、蜡或它们的混合物构成。10.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述保护性包衣层选自下组蔗糖脂肪酸酯；甘油单酯；甘油二酯；甘油三酯；山嵛酸甘油酯；棕榈酰硬脂酸甘油酯；三硬脂酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；肉豆蔻酸甘油酯；GLYCOWAX-932;月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯；硬酯酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸链长约Qo-C4o的脂肪酸酯；以及它们的混合物。11.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述保护性包衣层由选自下组的蜡构成巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、坎纽巴蜡、蜂蜡、微晶蜡和石蜡，以及它们的混合物。12.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以所述半渗透包衣层的总干重计，所述半渗透包衣层还包含约0.1-40%的增塑剂。13.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以所述保护性包衣的总干重计，所述保护性包衣还包含约0.1-40%的增塑剂。14.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述半渗透包衣层与所述保护性包衣层的重量比约为10:90到约90:10。15.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以所述第二部分的总干重计，所述第二部分包含a)约5-80%的第一包衣层；a)约10-90%的第二包衣层；和c)约1-50%的药物-树脂复合物颗粒。16.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以所述剂型的总重计，所述剂型还包含约0.1-5%的第一部分和约0.05-5%的第二部分。17.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以所述剂型的总重量计，所述剂型还包含a)约0.1-5M的第一活性成分；和b)约0.005-in/。的第二活性成分；禾口18.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述第一活性成分是丙酸衍生物或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分是苯肾上腺素或其药学上可接受的盐。19.一种在有此需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括给予有效量的如权利要求1所述剂型，从而在给予所述剂型后至少约4-6小时的时间内缓解所述哺乳动物的疼痛。20.—种在有此需要的哺乳动物中治疗鼻窦充血的方法，所述方法包括给予有效量的如权利要求1所述剂型，从而在给予所述剂型后至少约4-6小时的时间内缓解所述哺乳动物的疼痛。21.—种将NSAID和解充血剂以某种药物剂型给予有此需要的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物提供所述剂型，使得所述哺乳动物在给药后接受速释剂量的所述NSAID或其药学上可接受的盐，以及在给予所述剂型后约4-6小时的时间内接受改进释放剂量的所述解充血剂，所述时间范围内不再提供NSAID或解充血剂。22.—种液体混悬液剂型，其包含a)包含NSAID或其药学上可接受的盐的第一部分，所述剂型与溶出介质接触后，NSAID或其药学上可接受的盐即以基本上即刻的方式从该剂型释放；禾口b)包含解充血剂的颗粒的第二部分，所述剂型与溶出介质接触后所述解充血剂即以改进的方式从所述颗粒释放；和c)水或者水与药学上可接受的与水混溶的共溶剂的混合物，所述共溶剂选自二醇、醇、甘油以及它们的混合物，其中，所述剂型与溶出介质接触后，所述解充血剂即以改进释放的方式从所述第二部分释放，从所述剂型的第二部分释放的解充血剂的疗效持续时间与所述NSAID的疗效持续时间基本上相同。23.—种液体药物剂型，其包含a)包含由NSAID和/或其药学上可接受的盐构成的第一活性成分的第一部分，所述剂型与溶出介质接触后，所述第一活性成分以基本上即刻的方式从所述剂型释放；和b)第二部分，其包含i.其上结合有第二活性成分以形成药物-树脂复合物颗粒的离子交换树脂颗粒；ii实质性覆盖所述药物-树脂复合物颗粒以形成包衣颗粒的半渗透包衣层；和iii实质性覆盖所述包衣颗粒的保护性包衣层，其中，所述剂型与溶出介质接触后，所述第二活性成分即以改进释放的方式从第二部分释放，所述第二活性成分与所述第一活性成分相同或不同。24.—种液体药物剂型，其包括a)包含NSAID或其药学上可接受的盐构成的第一活性成分的第一部分，所述剂型与溶出介质接触后，所述第一活性成分以基本上即刻的方式从所述剂型释放；和b)第二部分，其包含i其上结合有第二活性成分以形成药物-树脂复合物颗粒的阳离子交换树脂颗粒，所述第二活性成分由苯肾上腺素或其药学上可接受的盐构成，所述阳离子交换树脂颗粒由苯乙烯与二乙烯苯的磺酸化共聚物或甲基丙烯酸与二乙烯苯的共聚物构成；ii实质性覆盖所述药物-树脂复合物颗粒以形成包衣颗粒的半渗透包衣层，所述半渗透包衣层由乙基纤维素或非肠溶聚甲基丙烯酸酯构成；和iii实质性覆盖所述包衣颗粒的保护性包衣层，其中，所述剂型与溶出介质接触后，所述第二活性成分以改进释放的方式从第二部分释放，从所述剂型的第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间约为4-6小时，所述第一活性成分的疗效持续时间约为4-6小时。全文摘要提供了一种药物剂型，其包含非甾体抗炎药，具体是丙酸衍生物如布洛芬；和治疗有效的血浆浓度持续时间较短的第二活性成分，例如苯肾上腺素；以及所述剂型的给药方法。该方法在延长的时间范围内改善了疗效，具体是缓解疼痛和减轻充血。文档编号A61K9/10GK101534795SQ200780042940公开日2009年9月16日申请日期2007年11月20日优先权日2006年11月21日发明者D·-Y·李,J·陈,R·沈,V·陈申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司