专利名称：含有过氧化苯甲酰、至少一种萘甲酸的衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或 ...的制作方法
专利说明含有过氧化苯甲酰、至少一种萘甲酸的衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物及其用途 本发明涉及用于局部施用的组合物，以及它们作为美容或药物产品的用途，所述组合物为特别地用于治疗痤疮。
痤疮是一种在富含皮脂腺的皮肤(脸、肩部区域、手臂和intertrigineuses区域)发作的常见的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病。下面5个发病机理因素在痤疮的形成中起决定性作用 1.遗传易感性； 2.皮脂(皮脂溢)的过产生； 3.男性激素； 4.毛囊角质化紊乱(黑头粉刺生成(comédogenèse))；以及 5.细菌定殖(colonisation)和发炎因素。
存在多种痤疮形式，它们全部通常伤害毛囊皮脂腺。特别可以提及聚合性痤疮(acnéconglobata)，颈背的瘢痕瘤痤疮(acné
)，药物性痤疮(acnémédicamenteuse)，复发性栗粒状痤疮(acnémiliairerécidivante)，坏死性痤疮(acnénécrotique)，新生儿痤疮(acnéneonatorum)，经期前痤疮(acnéprémenstruelle)，职业性痤疮(acnéprofessionnelle)，酒渣鼻痤疮(acnérosacée)，老年性痤疮(acnésénile)，日晒痤疮(acnésolaire)和寻常性痤疮(acnévulgaire)。
寻常性痤疮，也称为多态性青少年痤疮(acnéjuvénile polymorphe)是最为常见的。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段 -第1阶段对应着黑头粉刺性痤疮(acnécomédonienne)，其特征是大量开放和/或封闭的黑头粉刺(comédons)和细小囊肿(microkystes)； -第2阶段，或丘疹脓疱型痤疮(acnépapulopustuleuse)，其严重程度从轻微到中等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺、小囊肿，还存在红色丘疹(papules)和脓疱(pustules)。其主要出现在脸部并留下少许疤痕； -第3阶段，或丘疹黑头粉刺型痤疮(acnépapulocomédonienne)，其更为严重，并延伸到背，胸和肩。其伴随有更大量的疤痕； -第4阶段，或结节囊肿性痤疮(acnénodulokystique)，其伴随有大量疤痕。其出现结节和疼痛的和淡紫色的大体积脓疱。
如上所述的不同痤疮形式的可用活性剂如抗脂溢性剂和抗感染剂，例如过氧化苯甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的产品
)，用类视黄醇如维甲酸(尤其是Galderma公司出售的产品
)或用异维甲酸(由Laboratoires Roche出售的产品
)，或用萘甲酸的衍生物进行治疗。萘甲酸的衍生物，特别如6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(通常被称作阿达帕林(adapalène)(Galderma公司出售的产品
))，被广泛地描述并已知为与维甲酸同样有效的治疗痤疮的活性成分。
几种局部治疗(抗生素、类视黄醇、过氧化物、锌)的组合还用于皮肤病学以便可以增强活性成分的效果和减少它们的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(suppl2)，S13-S14)。
不同皮肤病学产品的多重施用对于患者可能是相当麻烦和要求技能的。
因此可以理解在稳定的组合物中寻求获得对所述皮肤病学状态的新的治疗效果的益处，该组合物提供优良的美容性并可以单次施用和对于患者来说轻松使用。
在由本领域的技术人员提出的整套治疗中，没有促使将过氧化苯甲酰和类视黄醇组合在同一组合物中。
然而，这样的组合物的配制具有几个问题。
首先，过氧化苯甲酰的效果与当它与皮肤接触时它的分解有关。因为，是在该分解期间产生的自由基的氧化性质导致所期望效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰的最优效果，防止它在使用之前(即在储存期间)的分解是重要的。
既然，过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使得它在最终产品中难于配制。
过氧化苯甲酰的溶解性和稳定性已经由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和聚乙二醇400(PEG400)与水的不同混合物中进行了研究(Chellquist E.M.和Gorman W.G.，Pharm.Res.，1992，Vol 91341-1346). 过氧化苯甲酰特别地可溶于PEG400和乙醇中，如下表所示 该文件而且精确说明了过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到制剂的化学组成和贮存温度的影响。过氧化苯甲酰是极其活性的并且在低温溶液中由于它的过氧键的不稳定性而被降解。
作者因此证实溶液形式的过氧化苯甲酰在所研究的溶剂中根据溶剂类型和它的浓度较快或较慢地被降解。
在40℃过氧化苯甲酰在PEG 400中(0.5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解时间分别地是1、4、29和53天。这样的降解使得不能制备用于销售的产品。
因此，为了限制过氧化苯甲酰在溶液中的快速不稳定性的问题，有利地发现了以分散形式配制过氧化苯甲酰。然而，这类制剂不是完全地令人满意的，因为仍然观测到过氧化苯甲酰在最终制品中的降解。
另一个对于制备同时包含过氧化苯甲酰和类视黄醇的组合物要克服的困难是大多数类视黄醇对自然氧化作用、可见光和紫外线是特别敏感的，过氧化苯甲酰是强氧化剂，在同一制剂中的这些化合物的化学相容性从物理和化学角度提出了许多稳定性问题。
对两种类视黄醇的稳定性的研究通过组合两种销售产品来进行，其中一种包含类视黄醇(维甲酸或者阿达帕林)和第二种基于过氧化苯甲酰(B.Martinetal等人.，Br.J.Dermatol.(1998)139，(suppl.52)，8-11)。
基于过氧化苯甲酰的制剂的存在引起对氧化作用敏感的类视黄醇非常快速的降解测量出在2小时内50％的维甲酸被降解，在24小时内95％被降解。在其中类视黄醇是阿达帕林的组合物中，在24小时期间没有测量到阿达帕林的降解。该研究证实过氧化苯甲酰随着时间通过在最终产品中逐渐盐析出苯甲酸而被降解和降解对氧化作用敏感的类视黄醇。
然而，明显的是过氧化苯甲酰和类视黄醇的降解不是所希望的，这是因为它损害包含它们的组合物的效果。
既然通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使这类组合物在化学上和物理上不稳定，没有动机促使将这两种活性剂组合以获得乳状液类型的稳定组合物。
另外，寻求开发出组合物，这些组合物通过在组合物中包括聚氨酯聚合物类型的化合物或者其衍生物可以提高某些活性剂的局部渗透(专利EP0299758)。其一个例子是由Bertek Pharmaceuticals Inc.公司出售的产品
。该产品尤其含有相对于组合物总重量0.025重量％的维甲酸，该维甲酸溶解于乳膏或凝胶类型组合物中并含有聚氨酯聚合物(由Bertek Pharmaceuticals Inc.公司出售的2-型多元醇预聚物)以限制皮肤的脱落、刺激和干燥。
巧合的是本申请人令人惊讶地证实了聚氨酯聚合物可以促进分散或者悬浮在药物组合物中的不可溶化合物的局部渗透，特别地如过氧化苯甲酰和萘甲酸的衍生物。
考虑上述内容，本发明提出要解决的问题是获得稳定的并且比现有技术更低刺激性的组合物，其包括过氧化苯甲酰与至少一种萘甲酸的衍生物的并用，其中所述活性剂是分散形式的，和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或者其衍生物，所述组合物应该促进分散形式的活性成分的局部渗透。
因此，本发明的第一个目的是组合物，优选地为药物组合物，尤其用于局部施用，其在生理学上可接受的介质中至少包含 (i)过氧化苯甲酰， (ii)萘甲酸的衍生物，和 (iii)聚氨酯聚合物类型的化合物或者其衍生物， 所述萘甲酸的衍生物和所述过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散的形式。
根据本发明，对于“呈分散形式的活性剂”，理解为被悬浮在给定的载体中的固体颗粒的活性成分。这样的颗粒的尺寸尤其大于10μm。
有利地，类视黄醇和过氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在数量上80％的颗粒，优选地在数量上至少90％的颗粒具有低于25μm的直径和在数量上至少99％的颗粒具有低于100μm的直径。
对于“在生理学上可接受的载体”，理解为与皮肤，粘膜和/或表皮性组织相容的载体。
本发明的第二个目的是如上所述的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防与涉及细胞分化和增殖的角(质)化紊乱(désordre de la kératinisation)相关的皮肤学病症，尤其用于治疗选自寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮(acnés comédoniennes)、丘疹脓疱性痤疮(acnés papulopustuleuse)、丘疹黑头粉刺性痤疮(acnespapulocomédoniennes)、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮(acnes nécrotiques)、新生儿痤疮(acnes neonatorum)、职业性痤疮、多态性痤疮、酒渣鼻痤疮(acnesrosacées)、老年性痤疮、日晒痤疮以及药物性痤疮。
根据本发明的组合物包含过氧化苯甲酰、至少一种萘甲酸的衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或者其衍生物。
萘甲酸为下式的化合物
对于“萘甲酸的衍生物”，理解为式(I)的化合物
其中R表示氢原子、羟基、具有1-4个碳原子的支链或非支链的烷基、具有1-10个碳原子的烷氧基或取代或未取代的脂环族基团。
对于“具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基”，理解为优选甲基、乙基、丙基和丁基。
对于“具有1-10个碳原子的烷氧基”，理解为优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基和癸氧基。
对于“脂环族基团”，理解为优选单环或多环基团，如1-甲基-环己基或1-金刚烷基。
在可用于根据本发明的组合物中的萘甲酸的衍生物中，有利地选择6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
前面的萘甲酸的衍生物一般是以分散在本发明的组合物中的形式存在。因此，不溶的萘甲酸的衍生物均匀地分布在本发明的组合物中。
在本发明的组合物中，萘甲酸的衍生物以小于或等于相对于组合物总重量的10重量％，优选地相对于组合物总重量的0.001重量％-10重量％，优选地0.01重量％-5重量％，更优选0.03重量％-2重量％，特别优选相对于组合物总重量0.1重量％-0.3重量％的浓度进行使用。
在本全文中，当给出了浓度范围时，除非特别指明，理解为它们包括所述范围的上限和下限。
有利地，在本发明组合物中使用的萘甲酸的衍生物为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)。这时，在本发明组合物中使用的阿达帕林的浓度为0.01％-0.5％，更优选地0.05％-0.03％和0.1％-0.3％，特别地为0.1％和0.3％的浓度。
在根据本发明的组合物中，过氧化苯甲酰以相对于该组合物的总重量的1-10重量％，更特别地2-7％，更优选地2.5-5％的浓度进行使用。
过氧化苯甲酰还可以以游离形式或者以包封的形式(formeencapsulée)以被吸附在任何多孔载体上或者被吸收到任何多孔载体中的形式进行使用。
它可以是，例如包封在聚合物体系中的过氧化苯甲酰，所述聚合物体系由多孔微球体(如，例如由Cardinal Healthcare公司以名称Microsponges P009A Benzoyle peroxyde销售的微海绵)构成。
本发明的组合物还含有聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。对于“聚氨酯聚合物”，理解为在专利EP0299758中描述的聚亚烷基二醇，其由Bertek Pharmaceuticals Inc.出售。本发明的聚氨酯聚合物具有独特的性质，该性质赋予它们对于在美容和药物领域中的应用有利的性质。这是因为，聚氨酯聚合物通过它们的高分子量而显著影响某些试剂在皮肤上或皮肤内的沉积。并且，聚氨酯聚合物优选地留在皮肤的上面层(couches supérieures)中。
在那些可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物中，可提及以下通式的聚氨酯聚合物
其中 R为CH3或H； n为所选择的整数以使聚氨酯聚合物具有至少等于1000的分子量，有利地，n为5-55； 以及m是1-6的数字(包含端值)。
作为可包含在本发明组合物中的单独使用或作为混合物使用的聚氨酯聚合物的非限制性例子，可提及多元醇预聚物-2(PP-2)和多元醇预聚物-14(PP-14)(被称为聚[氧基(甲基-1，2-乙二基)]，α-氢-ω-羟基-，与1，1′-亚甲基-双[4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，和多元醇预聚物-15(PP-15)(被称为聚(氧基-1，2-乙二基)，α-氢-ω-羟基-，与1，1′-亚甲基-双[4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，它们可单独使用或作为混合物使用。这三种聚合物由Bertek Pharmaceuticals Inc.公司出售，并对应于上面通式，同时m为1-4，并且分别对于它们来说，对于PP-2，n＝12，对于PP-14，n＝51，对于PP-15，n＝8。
在可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物中，有利地选择多元醇预聚物-2(PP-2)。
在本发明组合物中，所述聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物以小于或等于相对于组合物总重量的20％，优选地0.5％-20％，更优选地1％-10％，优选地以小于7％的浓度，特别地为1％、3％或5％的浓度进行使用。这样的低浓度聚氨酯聚合物可以有利地降低本发明组合物的毒性和非特异刺激(irritation générale)。
在根据本发明的组合物中的聚氨酯聚合物具有抗刺激的性质和增加湿度的性质，其在阿达帕林和过氧化苯甲酰制剂情况下可以特别有利的。事实上，萘甲酸的衍生物和过氧化苯甲酰可能是刺激性的并且对皮肤可能具有干燥作用。因此有利的是减少所引起的刺激以便能够增加剂量。
本发明的组合物可以以任何通常用于局部施用的任何盖仑制剂形式存在，特别是水分散体、水-醇分散体或油分散体形式，洗液类型的分散体形式，含水、无水的或亲脂性凝胶形式，通过将脂肪相分散在水相中(H/E)或相反地(E/H)而获得的奶(lait)类型的液体或半液体稠度(consistance)的乳状液的形式，或乳膏、凝胶-乳膏或软膏类型的、半液体或固体的软稠度的悬浮液或乳状液形式，或者是离子和/或非离子类型的微乳状液形式、微胶囊形式、微粒形式或小泡状分散体(dispersionsvésiculaires)形式。
优选地，本发明的组合物以洗液、凝胶-乳膏，凝胶或乳膏形式存在。
本发明技术人员将能够根据期望的盖仑制剂形式和以不损害本发明组合物的有利性质来选择组成本发明的组合物的赋形剂。
本发明的组合物另外可包含以下成分的一种或多种 a)一种或多种胶凝剂或悬浮剂， b)一种或多种螯合剂， c)一种或多种润湿剂， d)一种或多种防腐剂， e)一种或多种乳化剂， f)一种或多种润湿表面活化剂， g)一种或多种构成脂肪相的亲脂性赋形剂， h)含水相， i)一种或多种添加剂。
在本发明的一个优选方面中，该组合物以凝胶形式存在。在一种优选的实施方式中，用于实施本发明的胶凝剂是非pH依赖的试剂。
对于“非pH依赖的胶凝剂”，理解为能够为组合物提供足够粘度以使类视黄醇和过氧化苯甲酰维持悬浮状态，甚至在由于苯甲酸的盐析(relarguage)(通过过氧化苯甲酰)引起的pH变化的影响下也如此的胶凝剂。
作为可包含在本发明组合物中的胶凝剂或悬浮剂的非限制性例子，可提及由Noveon公司以名称Pemulen TR-1或Pemulen TR-2进行销售的丙烯酸酯/丙酸酸C10-30烷基酯交联聚合物、由FMC Biopolymer公司销售的Avicel CL-611，由Noveon公司以名称Ultrez
1382或Carbopol
进行销售的所谓的“对电解质不敏感的”卡波姆(carbomersdits non sensibles aux électrolytes)，多糖，举例而言黄原胶(如Kelco公司出售的Xantural
)、瓜尔胶、壳聚糖、纤维素和其衍生物如羟丙甲基纤维素，特别地由Dow Chemical公司以名称Methocel E4M premium销售的产品，或者羟乙基纤维素，特别是由Aqualon公司以名称NatrosolHHX
出售的的产品，硅酸铝镁种类，如由Vanderbilt公司销售的Veegum K，与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，如以名称Aculyn 44进行销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少包含具有150或180mol环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(SMDI)作为要素的缩聚物，其为在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中35重量％)，改性淀粉类，如以名称Structure Solanace进行销售的改性马铃薯淀粉或者其混合物和聚丙烯酰胺类胶凝剂，如由Seppic公司以名称Simulgel 600PHA进行销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80的混合物，聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/laureth-7混合物如，例如，由Seppic公司以名称Sepigel 305进行销售的那些，角叉菜聚糖类，其特别地分为四个主要种类κ，λ，β，ω，如由IMCD公司销售的
和
如上所述的胶凝剂可以以0.1-15％的优选浓度，更优选地0.5-5％的浓度进行使用。
作为优选的胶凝剂，可以提到卡波姆、聚丙烯酰胺、与疏水链偶合的丙烯酸聚合物、纤维素和它的衍生物如羟丙基甲基纤维素或者羟乙基纤维素、多糖，特别地为黄原胶，特别地以名称Simulgel 600、PEG-150/癸基/SMDI共聚物、Methocel E4M premium、Natrosol HHX
Xantural
Carbopol Ultrez 20出售的那些。
在螯合剂中，非限制性例子可提及乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺双(O-羟苯基乙酸)(EDDHA)，羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙基二胺双(O-羟基对甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和乙二胺双(5-羧基-2-羟苯基)乙酸(EDDCHA)。
作为优选的螯合剂，可提及尤其以名称Titriplex
销售的乙二胺四乙酸(EDTA)。
在用于起降低表面张力和可以使液体展开得更大的作用的润湿剂中，优选地使用如以下的化合物丙二醇，一缩二丙甘醇，丙二醇二壬酸酯，lauroglycol和乙氧基二甘醇(éthoxydiglycol)，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(如以Synperonic PE/L44，Synperonic PE/L62销售的那些)，它们单独或以混合物进行使用，但不限于这些名单。
作为优选的润湿剂，可提及丙二醇。
在防腐剂中，作为非限制性例子可提及苯甲酸及其与苄醇的衍生物、苯扎氯铵(chlorure de benzalkonium)、苯甲酸钠、溴硝丙醇(bronopol)、氯己定、氯甲酚及其衍生物、乙醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、山梨酸钾、重氮烷基咪唑脲、对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯，它们单独或以混合物进行使用。
作为优选的防腐剂，可提及对羟基苯甲酸酯类和苯氧基乙醇或苯扎氯铵，它们单独或以混合物进行使用。
本发明组合物可包含一种或多种乳化剂。
表面活性乳化剂是两性化合物，其含有对油有亲和力的疏水部分和对水有亲和力的亲水性部分，从而在两相间产生连接。因此离子型或非离子型乳化剂通过吸附在界面并形成薄层状液体结晶层而稳定油/水乳状液。
非离子型表面活性剂的乳化能力与分子极性密切相关。该极性通过HLB(亲水性/亲脂性平衡)进行限定。
高的HLB说明亲水性部分占优势，反之，低的HLB说明亲脂性部分占优势。例如，大于约10的HLB值对应于亲水型表面活性剂。
表面活性剂可根据它们的结构被分类为通用术语“离子型”(阴离子型，阳离子型或两性离子型)或“非离子型”。非离子型表面活性剂是在水中不离解成离子的表面活性剂，从而对pH变化不敏感。
非离子型表面活性剂特别适合于制备本发明目的的水包油型乳状液。因此，构成本发明乳状液的乳化体系包括至少一种具有亲水性优势部分的非离子型表面活性剂，即其具有大于约10的高的HLB。
作为具有高HLB的非离子型表面活性剂的实例，可提及脱水山梨醇酯如以名称“Tween 80”销售的POE(20)脱水山梨醇单油酸酯(HLB＝15)；以名称“Tween 60”(HLB＝14.9)销售的POE(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；脂肪醇醚，如POE(21)硬脂基醚(HLB＝15.5)或由Cognis以名称“Eumulgin B2”销售的ceteareth 20(HLB＝15.5)。
优选地，所述的高HLB的非离子型表面活性剂的HLB为10-18。
作为低HLB(亲脂性的)非离子型表面活性剂的例子，将提及脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(由Uniqema以名称Span 60出售)，甘油酯(由Cognis以名称Cutina GMSVPH出售)如甘油单硬脂酸酯(来自Cognis的Cutina GMS)，低HLB的蔗糖酯，如蔗糖二硬脂酸酯。
优选地，所述的具有低HLB的非离子型表面活性剂具有小于10的HLB。
非离子型表面活性剂可单独地或以它们中的两种或多种的混合物形式进行使用以形成构成本发明乳状液的乳化体系。
优选地，将使用一种或多种“高HLB的非离子型表面活性剂”/“低HLB的非离子型表面活性剂”对作为乳化体系，特别地它可以是含有至少一种具有大于约10的HLB的非离子型表面活性剂和至少一种具有小于约10的HLB的非离子型表面活性剂的非离子型乳化体系。
形成上述对(couple)的两种表面活性剂每种的比率最通常通过计算所使用的脂肪相所要求的HLB来确定。
作为优选的乳化剂，可提及由Uniqema公司以名称Arlacel
出售的Tween 80，Glyceryl Monostearate & POE Stearate类型的亲水性乳化剂；由Gattefosse公司以名称Tefose1500出售的PEG 6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯，由Amerchol出售的Glucate SS(甲基葡糖倍半硬脂酸酯)和Glucamate SSE 20(PEG 20甲基葡糖倍半硬脂酸酯)类型的亲脂性乳化剂，由Uniqema公司以名称
出售的Polyoxyethylene(21)StearylEther。
本发明的组合物还可包含脂肪相。该脂肪相可包含例如，植物油、矿物油、动物油或合成油、硅油，以及它们的混合物。
作为矿物油的例子，可提及例如不同粘度的石蜡油，如由Esso公司出售的Primol
，Marcol
和Marcol
作为植物油，可提及甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油和向日葵油。
作为动物油，可提及羊毛脂、角鲨烯、鱼油、貂油与作为衍生物的由Laserson公司出售的名称为
的角鲨烷。作为合成油，可提及酯，如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(cetearylisononanoate)(如由Cognis France公司以名称Cetiol
出售的产品)，己二酸二异丙酯(如由ISF公司以名称Ceraphyl
出售的产品)，棕榈酸异丙酯(如由Croda公司以名称Crodamol
出售的产品)，以及辛酸癸酸甘油三酯，如Huls/Lambert Rivière公司以名称Miglyol
出售的产品。
作为挥发性或非挥发性硅油，可提及聚二甲基硅氧烷，如以名称Q7-9120Silicone fluid出售的粘度为20-12500cst的产品，或由DowCorning公司以名称ST-Cyclomethicone 5NF
出售的产品。
也可使用如天然或合成蜡的固体脂肪物质。在此种情况下，本领域技术人员将根据存在或不存在这些固体而调整该制备的加热温度。对于本发明的组合物，矿物油和硅油，更特别地Marcol
和ST-Cyclomethicone 5NF为优选的。
根据本发明的组合物还可以包含软化剂(agents émollients)。作为软化剂的实例，可以提到甘油、山梨糖醇、糖类(举例来说葡萄糖、乳糖)、PEG类(举例来说Lutrol E400)、脲、氨基酸(举例来说丝氨酸、瓜氨酸、丙氨酸)。
本发明的组合物另外可含有任何通常用于美容或药物领域中的添加剂，如表面活性剂、中和剂(举例来说，三乙醇胺、10％氢氧化钠溶液、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液、琥珀酸/琥珀酸钠缓冲液)、防晒剂、抗氧化剂、填料、电解质、染料、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆品活性剂、保湿剂、维生素、必需的脂肪酸(acids gras essentiels)、鞘脂类、自晒黑化合物(composés autobronzants)(如DHA)、润肤剂(agentsapaisants)和皮肤保护剂(如尿囊素)、促渗透剂，或它们任意的混合物，过氧化苯甲酰的稳定剂(举例而言，多库酯钠(sodium docusate)、C14-16烯烃磺酸钠)。当然，本领域的技术人员将小心地选择这种或者这些任选的附加化合物和/或它们的量，这样使得根据本发明的组合物的有利性质不被显著地损害。
这些添加剂可以在组合物中按相对于组合物总重量的0.001重量％-20重量％存在。
在本发明的一种特别的实施方式中，组合物以洗液、乳膏或凝胶-乳膏类型的水包油(H/E)乳状液形式存在，并含有 -0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物； -1％-10％的过氧化苯甲酰； -1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物； -0.1％-7％，更特别地0.1％-3％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂； -0％，优选地0.01％-1.5％的一种或多种螯合剂； -0.1％-10％的一种或多种润湿剂； -0.1％-20％的软化剂； -0.1％-30％的脂肪相； -0％-3％，特别地0.01％-3％的防腐剂； -0％-10％的乳化剂； -0％-2％的稳定剂。
在本发明的另一种特别的实施方式中，组合物以凝胶形式存在，并含有 -0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物； -1％-10％的过氧化苯甲酰； -1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物； -0.1％-7％，特别地0.1％-3％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂； -0％，优选地0.01％-1.5％的一种或多种螯合剂； -1％-10％的一种或多种润湿剂； -0.1％-20％的软化剂； -0％-3％，更特别地0.01％-3％的防腐剂； -0％-2％的稳定剂。
在本发明的另一种特别的实施方式中，组合物以凝胶乳膏形式存在，并含有 -0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物； -1％-10％的过氧化苯甲酰； -1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物； -0.1％-7％，特别地0.1％-3％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂； -0％-1.5％的一种或多种螯合剂； -1％-10％的一种或多种润湿剂； -0.1％-20％的软化剂； -0.1-30％的脂肪相； -0.01％-3％的防腐剂； -0％-2％的稳定剂。
在本发明的一种特别实施方式中，组合物以洗液形式存在，并含有 -0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物； -1％-10％的过氧化苯甲酰； -1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物； -0.1％-7％，特别地0.1％-3％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂； -0％-1.5％的一种或多种螯合剂； -1％-10％的一种或多种润湿剂； -0.1％-20％的软化剂； -0.1％-30％的脂肪相； -0.01％-3％的防腐剂； -0％-10％的乳化剂； -0％-2％的稳定剂。
在本发明的一种特别实施方式中，组合物以乳膏形式存在，并含有 -0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物； -1％-10％的过氧化苯甲酰； -1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物； -0.1％-7％，特别地0.1％-3％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂； -0.01％-1.5％的一种或多种螯合剂； -1％-10％的一种或多种润湿剂； -0.1％-20％的软化剂； -0.1％-30％的脂肪相； -0.01％-3％的防腐剂； -0％-10％的乳化剂； -0％-2％的稳定剂。
本发明的目的还为如上所述的组合物的制备方法。这种方法特征在于它包括使含有至少一种萘甲酸的衍生物的在生理学上可接受的载体与过氧化苯甲酰和与至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物混合的步骤，所述萘甲酸的衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散的形式。
其它任选的赋形剂和添加剂的加入将根据化合物的化学性质和选择的盖仑制剂形式而进行。
本发明组合物的制备是根据所选择的盖仑制剂形式在3或5步中进行，所述2个额外步骤仅在制备乳状液类型的形式(如乳膏，洗液或凝胶-乳膏)时进行。
在所述步骤中的一步或另一步中引入多元醇预聚物取决于多元醇预聚物的亲脂或亲水性质。因此，将亲脂性质的PP-2型多元醇预聚物引入到脂肪相中以获得乳状液和在中和步骤后引入以获得凝胶。亲水性的PP-15型多元醇预聚物被引入到活性水相中。
因此本发明组合物的制备按以下主要方法进行 a)使萘甲酸的衍生物与至少一种润湿剂在水中混合，直至所述萘甲酸的衍生物被完全分散，以获得活性相1； b)使过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中混合，直至所述过氧化苯甲酰被完全分散，以获得活性相2； c)将一种或多种胶凝剂(除聚丙烯酰胺之外)，任选地螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种软化剂、一种或多种乳化剂、悬浮剂和稳定剂溶解在水中，必要时加热。维持搅拌并任选加热直到均匀以获得水相。
d)任选地为获得乳状液，使至少亲脂性乳化剂、油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相； e)将分别在a)和b)中获得的所述两个活性相混合。获得单活性相。
f)任选地将在d)中获得的脂肪相引入到在c)中获得的水相中，以获得乳状液； g)将在e)中获得的单活性相加入到在f)中获得的相中以获得乳状液或在c)中获得的相中以获得凝胶和凝胶乳膏。
h)任选地，在搅拌下将聚丙烯酰胺引入到在g)中获得的相中。维持搅拌直到完美的均匀性。
i)任选地，为获得凝胶乳膏，在搅拌下将油引入到在步骤g)或h)中获得的混合物中。
j)必要时，引入胶凝剂的中和试剂。在乳状液情况下，将其引入到在步骤g)获得的相中。在凝胶情况下，将其引入到在步骤g)或h)获得的相中。在凝胶乳膏情况下，将其引入到在i)获得的相中。将聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物根据它的亲脂性或亲水性引入到在a)或b)获得的水活性相中或者引入到在步骤d)中或在步骤j)之后获得的脂肪相中。
根据本发明的组合物的制备因此根据以下可替换的方法而进行 在如上所述的方法的第一步骤中混合所述活性成分；步骤a)和b)因此用步骤a’)替代 a’)将萘甲酸的衍生物、过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中混合，直到所述过氧化苯甲酰和所述萘甲酸的衍生物被完全地分散以获得单活性相。
然后如描述地从步骤c)继续该方法。
更确切地，本发明组合物的制备的主要方法包括以下步骤 步骤a活性相1的制备 在搅拌下将纯化水、活性成分(阿达帕林)和润湿剂(SynperonicPE/L62、Synperonic PE/L44、丙二醇类型)引入到烧杯中。搅拌直到完全分散。
步骤b活性相2的制备 在搅拌下将纯化水、活性成分(过氧化苯甲酰)和润湿剂(如Synperonic PE/L62、Synperonic PE/L44、丙二醇类型)引入到烧杯中。搅拌直到完全分散。
步骤c水性相的制备 在搅拌下，将纯化水和所述一种或多种胶凝剂(除Simulgel 600PHA之外)，任选地螯合剂(EDTA类型)、软化剂(甘油类型)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯类型)、乳化剂、悬浮剂(Avicel类型)、稳定剂(多库酯钠类型)引入到烧杯中，必要时进行加热。
步骤d(任选的)脂肪相的制备 在搅拌下将乳化剂(Glucate SS，Glucamate SSE 20，Brij 721，Téfose，Arlacel 165FL，Tween 80类型)、油性化合物(olépal isostéarique，Cetiol SN，Crodamol DA，Speziol C18，Miglyol 812，Cosbiol，Marcol 152，ST-Cyclomethicone 5NF类型)和防腐剂(苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸丙酯类型)引入到备用烧杯中。加热该混合物直到均匀化并引入挥发性硅酮，如果后者存在于该组合物中的话。
步骤e混合活性相 在低于40℃的温度，混合两个分别地在a)和b)中获得的活性相，维持搅拌直到完全均匀化。
步骤f(可任选的)乳化 在60℃的温度和在搅拌下，将脂肪相小心地引入到水相中以进行乳化。维持加热5分钟，然后使产物慢慢冷却。根据粘度调节搅拌。
步骤d)和f)是可任选的，仅仅对于制备乳状液类型形式(如乳膏、洗液)进行它们。
步骤g将在e)中获得的单一活性相引入到在c)中获得的水相中以获得凝胶和凝胶乳膏或者引入到在f)中获得的相以获得乳状液。
步骤h(可任选的)加入Simulgel 600PHA 在搅拌下将Simulgel 600PHA引入到在g)中获得的相中。维持搅拌直到完美的均匀性。
步骤i(可任选的)加入油以获得凝胶乳膏 在搅拌下将该油加入到在步骤g)或者h)中获得的混合物中。
步骤j中和 必要时在低于40℃的温度下，必要时引入胶凝剂的中和试剂(三乙醇胺、10％氢氧化钠溶液、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液、琥珀酸/琥珀酸钠缓冲液类型)，直到pH 5.5±0.5。这时产物呈现出更浓的稠度。在制备结束时，再检测pH。必要时，用水进行调节。对产物最后一次进行均匀化以保证活性成分阿达帕林的良好分散(显微镜观察显示分散均匀和没有聚集体)，然后包装该产物。
聚氨酯聚合物类型的化合物优选为多元醇预聚物，根据它的亲脂或亲水性质而在步骤a)或b)期间被引入(以获得含有亲水性聚合物的凝胶或凝胶乳膏的制剂)或在步骤d)期间被引入(以获得含有亲脂性聚合物的乳状液制剂)或在步骤j)后被引入(以获得含有亲脂聚合物的凝胶制剂)。
更精确地，根据本发明的组合物的可替换的制备方法包含以下步骤 步骤a单活性相的制备 在搅拌下，将纯化水、活性成分(阿达帕林和过氧化苯甲酰)和润湿剂(Synperonic PE/L62、Synperonic PE/L44、丙二醇类型)引入到烧杯中。搅拌该混合物直到完全分散。
步骤b水相的制备 在搅拌下(必要时进行加热)，将纯化水和所述一种或多种胶凝剂(除Simulgel 600PHA之外)，任选地螯合剂(EDTA类型)、软化剂(甘油类型)、乳化剂、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯类型)、悬浮剂(Avicel类型)和稳定剂(多库酯钠类型)引入到烧杯中。
步骤c(可任选的)脂肪相的制备 在搅拌下，将乳化剂(Glucate SS，Glucamate SSE 20，Brij 721，Téfose，Arlacel 165FL，Tween 80类型)、油性化合物(olépal isostéarique，Cetiol SN，Crodamol DA，Speziol C18，Miglyol 812，Cosbiol，Marcol 152，ST-Cyclomethicone 5NF类型)和防腐剂(苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸丙酯类型)引入到备用烧杯中。加热该混合物直到均匀化并引入挥发性硅酮，如果后者存在于该组合物中。
步骤d(可任选的)乳化 在60℃的温度和在搅拌下，将脂肪相小心地引入到水相中以进行乳化。维持加热在3-8分钟，然后使产物冷却。根据粘度调节搅拌。
步骤c)和d)是任选的，仅仅对于制备乳状液类型形式(如乳膏和洗液)而进行它们。
步骤e将在a)中获得的单活性相引入到在b)中获得的水相中(以获得凝胶和凝胶乳膏)或者引入到在d)中获得的相(以获得乳状液)。
步骤f(可任选的)加入Simulgel 600PHA 在搅拌下将Simulgel 600PHA引入到在e)中获得的相中。维持搅拌直到完美的均匀性。
步骤g (可任选的)加入油以获得凝胶乳膏 在搅拌下将该油加入到在步骤e)或者f)中获得的混合物中。
步骤h中和 在低于40℃的温度下，必要时引入胶凝剂的中和试剂(三乙醇胺、10％氢氧化钠溶液、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液、琥珀酸/琥珀酸钠缓冲液类型)，直到pH 5.5±0.5。这时产物呈现出更浓的稠度。在制备结束时，再检测pH。必要时，用水进行调节。对产物最后一次进行均匀化以保证活性成分阿达帕林的优良分散(显微镜观察显示分散均匀和没有聚集体)，然后包装该产物。
聚氨酯聚合物类型的化合物优选为多元醇预聚物，它根据其亲脂或亲水性质而在步骤a)期间被引入(以获得含有亲水性聚合物的凝胶或凝胶乳膏的制剂)或在步骤c)期间被引入(以获得含有亲脂聚合物的乳状液制剂)或在步骤h)后被引入(用于含有亲脂聚合物的凝胶制剂)。
本发明目的还为作为药物的如上所述的组合物。
本发明目的还为如上所述的新组合物在美容和皮肤学中的用途。
特别地，本发明涉及如上所述的组合物用于制备用于药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症，尤其用于治疗寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮中的应用。
更特别地，本发明涉及如上所述的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗寻常性痤疮。
优选地，根据本发明的组合物通过局部途径进行给药。
此外，本发明还涉及本发明组合物用于处理具有发生痤疮趋势的皮肤、抗皮肤或头发油腻外观、在保护防止阳光有害方面或处理在生理学上油腻皮肤中的美容用途。
现在，本发明将通过以下给出的实施例和物理化学稳定性数据进行举例说明 对于“制剂的物理稳定性的研究”，理解为在环境温度、40℃在T1个月、T2个月和任选地T+15天时进行宏观的和微观检测。
微观检验可以评价两种活性剂的分散质量。阿达帕林在荧光中进行检测而过氧化苯甲酰在偏振光中进行检测。
最终产品的表征通过测量流动点和粘度来完成。
为了测量流动点(seuil d’écoulement)，使用具有SVDIN测量转子的HAAKE VT550型流变仪。
流变图在25℃、在4s-1、20s-1和100s-1(γ)的剪切速率通过测量剪切应力获得。对于“流动点(τ0以Pascal表示)”，理解为为了克服范德华类型内聚力和引起流动所要求的力(最小剪切应力)。所述流动点被看作为(assimiléà)在4s-1剪切速率时得到的值。
为了测量粘度，使用Brookfield RVDVII+或者LVDVII+粘度计。使用这2种类型的Brookfield可测定的粘度范围为以下 -RVDVII+100cP-40McP -LVDVII+15cP-6McP 在起始时刻T0，将认为是 -乳膏或者凝胶乳膏，如果在起始时间T0粘度大于30000cP； -洗液，如果在起始时间T0时粘度低于30000cP(Lucinda Bushe，ACPS 22October，2003 Pharmaceutical nomenclature-Issues andchallenges)。
化学稳定性通过活性剂的HPLC测定量获得。
结果用阿达帕林和过氧化苯甲酰的mg/g表示和用相对于期望滴定度的％进行表示。
实施例1包含2.5％过氧化苯甲酰、0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的制剂 根据如上所述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰2.50％ 阿达帕林0.10％ 丙二醇 4.00％ Synperonic PE/L44 0.20％ EDTA0.10％ 甘油4.00％ 多元醇预聚物-2 1.00％ 多库酯钠0.05％ Simulgel 600PHA 4.00％ 纯化水 适量至100％
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例2包含2.5％过氧化苯甲酰、0.1％阿达帕林和多元醇预聚物-15的凝胶类型的制剂 根据上面描述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰2.50 阿达帕林0.10 丙二醇 4.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA0.10 甘油4.00 多元醇预聚物-15 1.00 多库酯钠0.05 Simulgel 600PHA 4.00 纯化水 适量至100％ 稳定性数据
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例3包含0.1％阿达帕林和2.5％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-15的凝胶类型的制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰2.50 阿达帕林0.10 丙二醇 4.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA0.10 甘油4.00 多元醇预聚物-15 5.00 多库酯钠0.05 Simulgel 600PHA 4.00 纯化水 适量至100％ 稳定性的数据
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例4包含0.1％阿达帕林和2.5％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-2的乳膏类型的制剂 根据上面描述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰2.50 阿达帕林0.10 丙二醇 4.00 Synperonic PE/L44 0.20 多库酯钠0.05 丙二醇 2.00 EDTA0.10 Carbopol Ultrez 20 0.40 甘油3.00 Glucamate SSE 203.50 Glucate SS 3.50 全氢化角鲨烯6.00 ST-Cyclomethicone 5NF 13.00 多元醇预聚物-2 1.00 纯化水 适量至100 三乙醇胺适量至pH 5.5±0.5 稳定性数据
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例5包含0.3％阿达帕林和5％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-2的乳膏类型的制剂 根据上面描述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰5.00 阿达帕林0.30 一缩二丙二醇5.00 Synperonic PE/L44 0.20 甘油7.00 Xantural 1800.4 Eumulgin B2PH 3.00 Arlacel 165FL 3.00 Speziol C18 Pharma 2.00 Miglyol 812N7.00 ST-Cyclomethicone 5NF 6.00 Simulgel 600PHA 2.50 多元醇预聚物-2 3.00 纯化水 适量至100 氢氧化钠适量至pH 5.5±0.5 稳定性数据 物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例6包含0.3％阿达帕林和1％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-2的洗液类型的制剂 根据上面描述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰1.00 阿达帕林0.30 一缩二丙二醇3.00 Synperonic PE/L44 0.20 对羟基苯甲酸甲酯0.15 Avicel CL-611 1.50 Brij 7213.00 Arlacel 165FL 3.00 对羟基苯甲酸丙酯0.05 全氢化角鲨烯5.00 Cetiol SN PH5.00 Simulgel 600PHA 1.50 多元醇预聚物-2 1.00 纯化水 适量至100％ 三乙醇胺适量至pH 5.5±0.5 稳定性数据
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例7包含0.1％阿达帕林和2.5％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-15的凝胶乳膏类型的制剂 根据上面描述的操作方式制备该制剂 组分含量(％m/m) 过氧化苯甲酰2.50 阿达帕林0.10 丙二醇 5.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA0.10 甘油5.00 Xantural 1800.10 Carbopol Ultrez 20 0.70 Marcol 152 7.00 多元醇预聚物-15 1.00 纯化水 适量至100 氢氧化钠10％m/m适量至pH 5.5±0.5 稳定性数据
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
实施例8包含0.10％阿达帕林和2.5％过氧化苯甲酰和多元醇预聚物-2的浓凝胶乳膏类型的制剂 该制剂根据下述的操作方式进行制备 组分 含量(％m/m) 过氧化苯甲酰 2.50 阿达帕林 0.10 丙二醇6.00 Synperonic PE/L44 0.20 甘油 5.00 ST-Cyclomethicone 5NF 7.00 Simulgel 600PHA 4.00 多元醇预聚物-21.00 纯化水适量至100 稳定性数据
物理稳定性
化学稳定性
阿达帕林
过氧化苯甲酰
权利要求
1.组合物，其在生理学上可接受的介质中至少包含
(i)过氧化苯甲酰，
(ii)萘甲酸的衍生物，和
(iii)聚氨酯聚合物类型的化合物或者其衍生物，
所述萘甲酸的衍生物和所述过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散的形式。
2.根据权利要求1的组合物，特征在于萘甲酸的衍生物是式(I)化合物
其中R表示氢原子、羟基、具有1-4个碳原子的支链或非支链的烷基、具有1-10个碳原子的烷氧基或脂环族基团。
3.根据权利要求1或2的组合物，特征在于萘甲酸的衍生物的浓度为该组合物的总重量的0.001重量％-10重量％，更优选地为0.01重量％-5重量％。
4.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于萘甲酸的衍生物选自6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，特征在于萘甲酸的衍生物是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
6.根据权利要求5的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.01重量％-0.5重量％。
7.根据权利要求6的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.1重量％。
8.根据权利要求6的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.3重量％。
9.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于过氧化苯甲酰的浓度为以相对于该组合物的总重量的1-10重量％，优选地2-7％。
10.根据权利要求9的组合物，特征在于过氧化苯甲酰的浓度为相对于该组合物的总重量的2.5重量％-5重量％。
11.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于所述聚氨酯的聚合物类型化合物选自2型多元醇预聚物、14型多元醇预聚物和15型多元醇预聚物，它们单独或作为混合物进行使用。
12.根据权利要求10的组合物，特征在于所述聚氨酯的聚合物类型化合物为2型多元醇预聚物。
13.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于所述聚氨酯的聚合物类型化合物的浓度为相对于该组合物的总重量的0.5重量％-20重量％，更优选地1％-10％。
14.根据权利要求10的组合物，特征在于聚氨酯的聚合物类型化合物的浓度为该组合物的总重量的1重量％、3重量％或5重量％。
15.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于它以水分散体、水-醇分散体或油分散体形式，洗液类型的分散体形式，含水、无水的或亲脂性凝胶形式，通过将脂肪相分散在水相中(H/E)或相反地(E/H)而获得的奶类型的液体或半液体稠度的乳状液类型的乳状液形式，或乳膏、凝胶-乳膏或软膏类型的、半液体或固体的软稠度的悬浮液或乳状液形式，或者离子和/或非离子类型的微乳状液形式、微胶囊形式、微粒形式或小泡状分散体形式。
16.根据权利要求15的组合物，特征在于其以凝胶形式存在。
17.根据权利要求15的组合物，特征在于其以乳膏形式存在。
18.根据权利要求15的组合物，特征在于其以洗液形式存在。
19.根据权利要求15的组合物，特征在于其以凝胶-乳膏形式存在。
20.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其可另外包含以下成分中的一种或多种
a)一种或多种胶凝剂或悬浮剂，
b)一种或多种螯合剂，
c)一种或多种润湿剂，
d)一种或多种防腐剂，
e)一种或多种乳化剂，
f)一种或多种润湿表面活化剂，
g)一种或多种构成脂肪相的亲脂性赋形剂，
h)含水相，
i)一种或多种添加剂。
21.根据权利要求20的组合物，特征在于其在水中含有
-0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物；
-1-10％的过氧化苯甲酰；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-7％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂；
-0％-1.5％的一种或多种螯合剂；
-1％-10％的一种或多种润湿剂；
-0.1％-20％的软化剂；和
-0.01％-3％的防腐剂；
-0-2％的稳定剂。
22.根据权利要求20的组合物，特征在于其在水中含有
-0.1％-0.3％的萘甲酸的衍生物；
-1％-10％的过氧化苯甲酰；
-1％-10％的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；
-0.1％-7％的一种或多种胶凝剂或悬浮剂；
-0％-1.5％的一种或多种螯合剂；
-1％-10％的一种或多种润湿剂；
-0.1％-20％的软化剂；
-0.1％-30％的脂肪相；
-0％-3％的防腐剂；
-0-10％的乳化剂；
-0-2％的稳定剂。
23.作为药物的根据前述权利要求任一项的组合物。
24.根据权利要求1-23任一项的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症。
25.根据权利要求24的用途，特征在于与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症选自寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、多态性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮。
26.根据权利要求25的用途，特征在于与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症是寻常性痤疮。
27.根据权利要求1-23任一项的组合物用于处理具有发生痤疮趋势的皮肤、抗皮肤或头发油腻外观、在保护防止阳光有害方面或在处理在生理学上油腻皮肤中的美容用途。
28.根据权利要求1-23的组合物的制备方法，其包括以下步骤
a)使萘甲酸的衍生物与至少一种润湿剂、至少一种螯合剂、至少一种胶凝剂、任选地亲水性乳化剂和软化剂在水中混合，直至所述萘甲酸的衍生物被完全分散，以获得活性相1；
b)使过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂、至少一种螯合剂、至少一种胶凝剂、任选地亲水性乳化剂和软化剂在水中混合，直至所述过氧化苯甲酰被完全分散，以获得活性相2；
c)将一种或多种胶凝剂(除聚丙烯酰胺之外)，任选地螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种胶凝剂(除聚丙烯酰胺之外)、一种或多种软化剂、一种或多种乳化剂、悬浮剂、稳定剂溶解在水中，必要时加热。维持搅拌并任选地加热直到均匀以获得水相。
d)任选地为获得乳状液，使至少亲脂性乳化剂、油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相；
e)将分别在a)和b)中获得的该两个活性相混合。获得单活性相。
f)任选地将在d)中获得的脂肪相引入到在c)中获得的水活性相中，以获得乳状液；
g)将在e)中获得的单活性相加入到在f)中获得的相中以获得乳状液或加入在c)中获得的相中以获得凝胶和凝胶乳膏。
h)任选地，在搅拌下将聚丙烯酰胺引入到在g)中获得的相中；维持搅拌直到完美的均匀性。
i)任选地，为获得凝胶乳膏，在搅拌下将油引入到在步骤g)或h)中获得的混合物中。
j)必要时，引入胶凝剂的中和试剂。
29.根据权利要求1-23的组合物的制备方法，其包括以下步骤
将所述活性成分在根据权利要求28的方法的第一步中混合；步骤a)和b)用如下所述的步骤a’)进行替换
a’)将萘甲酸的衍生物、过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中混合，直到所述过氧化苯甲酰和所述萘甲酸的衍生物被完全分散以获得单活性相。
然后如所述地从根据权利要求28的步骤c)开始继续该方法。
全文摘要
本发明涉及用于局部施用的组合物，其在生理学上可接受的介质中含有过氧化苯甲酰、至少一种萘甲酸的衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。本发明的特征在于所述过氧化苯甲酰和所述的萘甲酸的衍生物以分散于所述组合物中的形式存在。本发明特别适用于人类制药学或美容中。
文档编号A61K8/22GK101605537SQ200780043751
公开日2009年12月16日 申请日期2007年11月28日 优先权日2006年11月28日
发明者C·马拉德, E·阿特 申请人:盖尔德马研究及发展公司