专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物
Rl是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧 基羰基、取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的烷基； R2或R3彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 卤素、氰基、硝基、羟基、M、 NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基 或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环；
或者R2和R3可一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族 环，其中所述的5-7元芳族或杂芳族环可以被:取代或是未取代的； R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷 基或取代或未取代的环烷基； X是O或NR8;
R5或R8彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的环烷基；或者
R5和R8可与氮一起形成5-7元碳环，该环可被取代或是未取代的； R6和R7独立地是氢、烷基、卣代烷基、离素、氰基、硝基、羟基、卣代 烷氧基或烷氧基；或者
R6是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基； Y是N或CH;或其可药用盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
本发明还涉及制备这些化合物的方法、这些化合物的用途和含有游离 形式或可药用盐形式的所述化合物I的药物制剂。
深入的药理学研究表明化合物I及其可药用盐在例如抑制CETP (胆甾 醇酯转移蛋白)方面具有显著的选择性。CETP参与了生物体中所有的脂蛋 白的代谢，在逆向胆固醇转移系统中具有重要作用。也就是说，CETP由 于预防胆固醇在外围细胞中积聚和预防动脉硬化的机制已经引起了人们的 注意。事实上，对于在逆向胆固醇转运系统中起重^ft用的HDL而言， 大量流行病学研究显示血液中的HDL的CE (胆固醇酯)减少是冠状动脉疾 病的危险因素之一。还已阐明CETP活性取决于动物种类，其中在低活性 动物中几乎不能诱导胆固醇负荷导致的动J3^f更化，相反地，在高活性动物 中很容易诱导胆固醇负荷导致的动脉石更化，并且在CETP缺乏的情况下诱 导高HDL血症和低LDL(低密度脂蛋白)血症，致使动脉硬化难以发生， 从而导致人们意识到血液HDL的重要性以及介导HDL中的CE向血液 LDL转移的CETP的重要性。近年来，尽管在开发抑制CETP活性的药 物上进行了很多尝试，但是仍没有开发出具有令人满意的活性的化合物。
对于解释本说明书的目的而言，下列定义将是适用的，并且在任何适
当时候，以单数形式使用的术语还包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语"烷基"是指完全饱和的支链或直链烃部分。优选烷 基含有1至20个碳原子、更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1 至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性例子包括但不限于曱基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基包括一个或多个不饱和键时， 它可被称作链烯基(双键)或炔基(三键)。如果烷基被取代的话，它优选被l、 2或3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰 基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 羰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、 、硫醇、氰基、烷氧基 或氨基。
术语"芳基"是指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃 基。优选芳基是(CVd())芳基。非限制性的例子包括苯基、联苯、萘基或四 氢萘基，最优选苯基，它们均任选地被1-4个选自下列的取代基所取代 诸如烷基、卣代烷基诸如三氟甲基、环烷基、闺素、羟基、烷氧基、烷基 -C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、酰基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、 硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、 磺酰氨基、杂环基、链烯基、闺代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧 基羰基、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、N-单-或二-取代的(烷基、环烷基、 芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-S02。
此外，本文所用的术语"芳基，，是指芳族取代基，其可以是单个芳族 环或是稠合在一起、共价连接或连接到共同的基团诸如亚甲基或亚乙基部 分上的多个芳族环。该共同的连接基团还可以是二苯甲酮中的M或二苯 基醚中的氧或二苯基胺中的氮。
本文所用的术语"烷氧基"是指烷基-O-,其中烷基如上文所定义。代 表性的烷氧基的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氡基、2-丙氧基、 丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。 优选烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语"酰基"是指通过羰基官能团连接到母体结构上的直 链、支链或环状构型或其组合的1至10个碳原子的基团R-C(O)-。所述的 基团可以是饱和或不饱和的、脂肪族或芳香族的。优选地，酰基残基中的 R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。当R是烷基时，则将该基团称作烷酰 基。还优选的是，酰基残基中的一个或多个碳可^皮氮、氧或硫所代替，只 要与母体的连接点保留在羰基上即可。实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰
基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含 有1至4个碳的酰基。本文所用的术语"酰基氨基"是指酰基-NH-，其中"酰基"如本文所定义。
本文所用的术语"絲甲酰基，，是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的术语"磺酰基"是指R-S(V，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文所用的术语"磺酰氨基，，是指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳基-烷基-S(0)2-NH-、杂芳基-S(0)2-NH-、杂芳基-烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(Oh-N(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O):rN(烷基)-、杂芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。
本文所用的术语"烷氧基羰基"是指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如本文所定义。
本文所用的术语"烷酰基"是指烷基-C(O)-，其中烷基如本文所定义。本文所用的术语"链烯基"是指含有2至20个碳原子并且含有至少一
个双键的直链或支链烃基。链烯基优选具有约2至8个碳原子。
本文所用的术语"链烯基氧基，，是指链烯基-O-，其中链烯基如本文所定义。
本文所用的术语"环烷氧基"是指环烷氧基-O-，其中环烷基如本文所定义。
本文所用的术语"杂环基"或"杂环"是指任选取代的、完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族的环状基团，例如4-至7-元的单环、7-至12-元的二环或10-至15-元的三环环系，它们在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环具有1、 2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环基可在杂原子或碳原子处4皮连接。示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、哺唑基、哺唑烷基、异嚅唑啉基、异嚅唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻
唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、哺二唑基、哌咬基、派唤基、2-氧代哌溱基、2-氧代p底t基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂革基、氮杂革基、4-哌咬酮基、吡咬基、吡唤基、嘧咬基、钛嚷基、四氬吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代漆吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基包括丐l咪基、二氬丐l咮基、苯并噻峻基、苯并P恶臻基、苯并嚅唑基、苯并瘗吩基、苯并蓉溱基、奎宁环基、会啉基、四氢喹啉基、十氢会啉基、异会啉基、四氢异会啉基、十氢异壹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲溱基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡1^、呋喃并吡!t^(诸如呋喃并2，3-cl吡咬基、呋喃并[3，2-b]吡^^)或呋喃并[2，3-b吡^&)、 二氢异吲咮基、1，3-二氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基包括啼唑基、二苯并氮杂革基、二瘗吩并氮杂革基、苯并吲咮基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩-恶溱基、吩瘗溱基、P占吨基、啼啉基等。
当杂环基是芳香族时，将该基团称作"杂芳基"。
本文所用的术语"杂芳基，，是指具有1至8个选自N、 O或S的杂原子的5-14元单环-或二环-或稠合的多环环系。优选杂芳基是5-10元环系。常用的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、 4-或5-咪喳基、3-、 4-或5-吡唑基、2-、 4-或5-噻唑基、3-、 4-或5-异噻唑基、2-、 4-或5-嚅喳基、3-、 4-或5-异嚅唑基、3-或5-l，2，4-三唑基、4-或5-1,2， 3-三唑基、四唑基、2-、 3-或4-p比t基、3-或4-峻唤基、3-、 4-或5-吡嚷基、2-p比"桊基、2-、 4-或5-嘧1^。术语"杂芳基"还可以指其中的杂芳族环稠合到 一个或多个芳族、环脂肪族或杂环基环上的基团，其中的连接基团或连接点在杂芳族环上。非限
制性的例子包括但不限于l-、 2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-丐|溱基；l-、 3-、 4-、
5- 、 6國或7画异吲咪基；2-、 3画、4-、 5-、 6-或7-丐l咪基；2-、 3-、 4画、5-、 6-或7画p引哇基；2-、 4-、 5-、 6-、 7画或8-噤呤基；l-、 2-、 3-、 4画、6曙、7画、8曙或9-查-秦基；2画、3誦、4-、 5画、6-、 7-或8画会啉基；l-、 3-、 4画、5-、 6-、 7-或8-异喹啉基；l-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-酞溱基；2-、 3-、 4-、 5-或6-萘咬基；2-、 3-、 5画、6-、 7-或8-奮哇啉基；3-、 4画、5-、 6-、 7画或8曙噌啉基；2画、
4- 、 6-或7-蝶^j^; l-、 2-、 3醫、4-、 5-、 6誦、7-或8画4aH呻峻基；l-、 2-、3-、 4陽、5画、6-、 7誦或8画味哇基；l-、 3誦、4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-吵啉基；l画、2-、 3-、 4-、 6-、 7誦、8-、 9画或10-菲^&; l-、 2画、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、8-或9-吖梵基；l-、 2-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2画、3-、 4-、 5-、 6-、 8-、 9-或10-菲咯啉基；l-、 2-、 3-、 4-、 6-、 7-、 8-或9-汾唤基；l-、 2画、3-、 4-、 6-、 7画、8-、 9-或10-汾蓉溱基；l-、 2-、 3画、4-、
6- 、 7画、8-、 9画或10-汾喁唤基；2画、3-、 4-、 5-、 6画或l画、3-、 4画、5-、 6画、
7- 、 8-、 9-或10-苯并异会啉基；2-、 3-、 4-或噻吩并2，3-b呋喃基；2-、 3-、
5- 、 6-、 7-、 8-、 9-、 10-或11-7H-吡唤并[2，3-c呻唑基；2-、 3-、 5曙、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b-吡喃基；2-、 3-、 4-、 5-、 7-或8-5H-吡咬并[2，3-d]-o-"恶嚷基；l-、 3-或5-lH-吡唑并[4，3-dp恶咬基；2-、 4-或5-4H-咪唑并[4，5-d噻唑基；3-、 5-或8-吡嗪并[2，3-d]喊溱基；2-、 3-、 5-或6-咪唑并[2，l-b噻唑基；l-、 3-、 6-、 7-、 8-或9-呋喃并[3，4-cI噌啉基；l-、 2-、 3-、 4-、 5-、
6- 、8-、9-、10或ll-4H-吡啶并[2,3-c呼唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[l，2-b[1，2，4三溱基；7-苯并[b噻吩基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并嚅唑基；2-、 4-、 5-、6-或7-苯并咪哇基；2-、 4-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噢喳基；l-、 2-、 4-、 5画、6-、 7-、 8-或9-苯并氧杂革基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-苯并喵溱基；l-、
2- 、 3-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-、 10-或11-lH-吡咯并[l，2-b[2苯并氮杂輩基。典型的稠合芳基基团包括但不限于2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-奮啉基；l-、
3- 、 4-、 5画、6-、 7隱或8-异奎啉基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-丐|咪基；2-、 3-、4画、5-、 6-或7-苯并[b]遙吩基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并嚅唑基；2-、 4-、5-、 6-或7-苯并咪唑基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基还可以是单-、二-、三-或多环的，优选单-、二-或三环，更优选单-或二环。
术语"杂环基"进一步是指本文所定义的被1、 2或3个选自下列的取代基所取代的杂环基烷基；卤代烷基、羟基(或者保护的羟基)；卤素；氧代，即=0;氨、N-单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基诸如烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；环烷基；链烯基；羧基；杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥结合的杂环基；烷基-O-C(O)-;巯基;HS03;硝基；氰基；氨磺酰基或磺酰氨基；芳基；烷基-C(O)-O-;芳基-C(O)-O-;芳基-S-;环烷氧基；链烯基氧基；烷氧基羰基；芳氧基；氨基曱酰基；烷基-S-;烷基-SO-、烷基-SO;r;甲酰基，即HC(O)-;芳基-烷基曙;酰基诸如烷酰基；杂环基和被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基^J^、 二烷基^J^或囟素取代的芳基。
本文所用的术语"环烷基"是指具有3-12个碳原子的任选取代的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基，它们均可被一个或多个取代基所取代，所述的取代基是诸如烷基、卣素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基曱酰基、烷基-NH-、(烷基hN-、硫醇、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃基包括但不限于、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括水片基、茚基、六氢茚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2,1.1己基、二环[2.2.1庚基、二环[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1庚基、二环[2,2.2辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(O)r 、(烷基)2NS(0)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(OV、(芳基)2NS(0)2-、杂芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(0)2-、杂芳烷基-NHS(0)2-等。本文所用的术语"芳氧基"是指-o-芳基和-o-杂芳基，其中芳基和杂
芳基如本文所定义。
本文所用的术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴和碘。本文所用的术语"面代烷基"是指可被一个或多个本文所定义的囟代基团取代的本文所定义的烷基。优选卣代烷基可以是单g代烷基、二卣代烷基或多卣代烷基，包括全卣代烷基。单卣代烷基可在烷基内含有一个碘、溴、氯或氟。二卣代烷基和多卣代烷基可在烷基内具有两个或多个相同的
卤素原子或不同卤素基团的组合。优选多卣代烷基含有最多12、 10或8或6或4或3或2个卣素基团。囟代烷基的非限制性的例子包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氯曱基、二氯曱基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯曱基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卣素原子代替的烷基。
本文所用的术语"异构体"是指具有相同分子式的不同化合物。此夕卜，本文所用的术语"旋光异构体"是指对于本发明的给定化合物来说可存在的任何各种立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。"对映体"是彼此互为非重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是"外消旋"混合物。在适当的情况下，该术语用于指明外消旋混合物。"非对映体"是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对的立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系指定的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型是未知的、经拆分的化合物可以根据在钠D线波长它们旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可以产生根据绝对立体化学能被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或
反式-构型。还预期包括所有的互变异构形式。
本文所用的术语"可药用盐"指保留本发明化合物的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性实例包括本发明化合物的无毒的、无机或有机的碱或酸的加成盐。在许多情况下，由于氨基和/或氛基或与^目似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲M酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成可药用的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无杌喊包括例如
钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂等，尤其是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通过常规化学方法，可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成本发明的可药用盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、 Ca、 Mg或K的氩氧化物、碳酸盐、碳酸氬盐等)反应或使所述化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的l应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合溶剂中进行。 一般来讲，在可行时，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它合适的盐的清单可以见于Remington氏药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences),第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company), Easton，Pa.， (l985)，将其引入文中作为参考。
如本文所用，术语"可药用载体"包括任何和所有的溶剂、M介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、所述类似的物质和其组合，其是本领域
普通^支术人员所7>知的(见，例如，Remington氏药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版，Mack出版z〉司(Mack PrintingCompany), 1990， 1289-1329页，将其引入文中作为参考)。可以在治疗或药物组合物中使用任何常规载体，除非其与活性成分不能共存。
术语本发明化合物的"治疗有效量，，指可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延緩疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个优选的实施方案中，"有效量"指抑止或减少CETP表达或活性的
本文所用的术语"个体"指动物。优选所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，个体是人。
本文所用的术语"病症"或"疾病"指任何功能紊乱或异常；病态的身体或精神状况。见Dorland氏图解医学字典(Dorland's IllustratedMedical Dictionary) (W.B. Saunders Co.第27版，1988)。
本文所用的术语"抑制"指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程的基线活性的显著降^f氐。优选地，病患或症状或病症或疾病是由CETP活性介导的或对CETP的抑制有响应。
如本文所用，在一实施方案中的术语"治疗"任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减緩疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，"治疗"指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，"治疗"指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，"治疗"指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本文所用，术语"一个"、"一种"、"该，，和本发明(尤其在权利要求书)中使用的类似术语应当理解为涵盖单数和复数，除非本文另外地说明或明显地与上下文抵触。本文列举的数值范围仅旨在作为单独地提及落在这个范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另外地说明，将每个单独值引入说明书中，就好像在文中该值被单独地列举那样。除非本文另外地说明或明显地与上下文抵触，可以以任何适当的顺序完成本文所述的所有方法。本文提供的任何和所有示例或示例性的语言(如"例如")的用途仅旨在更好地解释本发明，并不是对要求保护的发明范围加以限制。在说
的要素。
式I中的基团和符号的下列优选实施方案可以相互独立地应用，以代替更加一般的定义，从而定义尤其优选的本发明的实施方案，其中剩余的定义可以取在上下文中定义的本发明的实施方案中所定义的宽限。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐或其旋光异构体或其旋光异构体的混合物，其中
Rl是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中各杂环基或芳基任选地被l至3个选自下列的取代基所取代烷基、囟代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基皿、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；并且其中各烷酰基、烷氧基羰基或烷基任选地被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、M曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、絲、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；
R2或R3彼此独立地是氢、烷基、烷氧基、卣素、氰基、硝基、羟基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基、环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，其中各烷基、烷氧基、芳基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代卤代烷基、羟基、闺素、硝基、M、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、 #J^、 H2N-S02-、烷酰基或杂环基；或者R2和R3可一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族环，由此所述的5-7元芳族或杂芳族环可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基R&、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；
R4是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被l至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷M羰基、絲曱酰基、烷基画S-、烷基-SO-、烷基画SOr、 M、 H2N-S02-、烷酰基或杂环基，并且其中各芳基、芳基烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 、 M甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氮基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；X是O或NR8，
R5或R8彼此独立地是氢、烷基、芳基、环烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链埽基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 、 ^J^甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、 M、 H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氬、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，并且其中各芳基、芳基烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、 、硫醇、^、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、M甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R，，与氮一起形成5-7元的碳环，或者R5和R8可与氮一起形成5-7元碳环，该环可以是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、絲甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、 M、 H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环；
R6和R7独立地是氢、烷基、闺代烷基、卣素、H&、硝基、羟基或烷氧基；或者
R6是芳基或杂芳基；Y是CH。
Rl的优选定义
优选Rl是杂环基、芳基、烷氧基tt、烷酰基或烷基，其中各杂环基或芳基任选地被l至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基M、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOz-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；并且其中各烷酰基、烷氧基羰基或烷基任选地被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、氣基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基絲、絲甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-SOr、烷酰基或杂环基。更优选Rl是杂环基、烷酰基或烷氧基羰基，其中各杂环基任选地被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基。更优选Rl是5-或6-元、更优选5-元的含N杂环，诸如嘧^&、吡t基、吡唤基、四唑基、三哇基、吡唑基或者是烷氧基羰基，其中各嘧咬基、吡咬基、p比溱基任选地被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、羟基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、曱脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，诸如哌^^基、哌溱基或吗啉基。变量Rl的优选含义通过下式表示<formula>formula see original document page 22</formula>
或N=N ，尤其是 N=N ，它们
都是未取代的或被CrCr烷基、特别是甲基或囟素、尤其是甲基所取代。
R2和R3的优选定义
在一个实施方案中，优选R2或R3彼此独立地是氢、烷基、烷氡基、卤素、M、硝基、羟基、M、 NR，R"，其中R，和R，，彼此独立地代表氢、烷基、芳基、环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，其中各烷基、烷氧基、芳基或环烷基可以是未取代的或者被l至3个选自下列的取代基所取代卣代烷基、羟基、由素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选它们彼此独立地是氢、烷基、g代烷基、烷氧基、卣素、M、硝基、羟基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氬、烷基、芳基、环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，优选R2或R3彼此独立地是氢或卣代烷基。优选R2和R3之一、优选R3是氢并且另一个、优选R2是除氢之外的基团。闺代烷基优选如本文所定义，更优选氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，最优选三氟甲基。
在另一个实施方案中，R2和R3可一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族环，其中所述的5-7元芳族或杂芳族环可以是未取代的或者被l至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基M、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，优选它们一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7-元芳族或杂芳族环，其中所述的5-7元芳族或杂芳族环可以是未取代的或者被l至3个选自下列的取代基所取代烷基、卤代烷基、羟基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基M、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基并且其中芳族或杂芳族环选自苯基、吡咬基、嘧t基或吡溱基。更优选芳族或杂芳族环选自苯基或吡淀基，最优选苯基。如果芳族或杂芳族环是取代的，它优选被烷基、卣代烷基、雍基或卣素、更优选囟素诸如F所取代。
R4的优选定义
优选R4是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卣素、硝基、氛基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链埽基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，并且其中各芳基、芳基烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、面素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；优选R4是烷基或环烷基，其中垸基可以是未取代的或4皮1至3个、优选1个选自下列的取代基所取代羟基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选羟基、卣素、 、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，最优选烷氧基羰基。
优选R4是甲基、乙基或正丙基，更优选甲基或乙基。尤其是当X是NR8时。还优选R4是环烷基诸如环戊基或环己基，优选环己基。尤其是当X是O时。X的优选定义
在一个实施方案中，x是o。
在另一个实施方案中，X是NR8。
R5和R8的优选定义
在第一个实施方案中，优选R5或R8彼此独立地是氢、烷基、芳基、环烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、絲、硫醇、絲、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基画SO-、烷基-S02-、 #J^、 H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，并且其中各芳基、芳基烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、囟素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R，，彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，更优选R5或R8彼此独立地是氬、烷基或环烷基，其中各烷基或环烷基可以是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代(优选未取代的)羟基、卣素、硝基、■、硫醇、M、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R",其中R，和R"彼此独立地代表氩、烷基、芳基或环烷基，或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环；最优选R5或R8彼此独立地是氢、甲基、乙基、环戊基或环己基。优选R5和R8之一是氢且另一个是除氬之外的基团。在另一个实施方案中，R5和R8可与氮一起形成5-7元碳环，该环可以是未取代的或被1至3个选自下列的取代基所取代(优选未取代的)烷基、卣代烷基、羟基、卤素、硝基、M、疏醇、M、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基M、氨基甲酰基、烷
基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基，或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，更优选烷基、卤代烷基、羟基、卤素、氨基或NR，R，，，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、苯基或环烷基，或R，和R"与氮一起形成吡咯烷基或哌淀基环。更优选由R5和R8形成的环选自饱和环，最优选吡咯烷基或p底咬基。
R6和R7的优选定义
优选R6和R7独立地是氢、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羟基或烷氧基；或R6是芳基或杂芳基。更优选R6和R7独立地是氢、烷基、卣代烷基、卣素或烷M。仍然更优选R6和R7独立地是氢、烷基或卣代烷基，诸如三氟甲基。
在一个实施方案中，R6和R7之一是氢且另一个是本文所定义的除氢之外的基团。
在另 一个优选的实施方案中，R6和R7彼此相同并且如本文所定义，最优选三氟曱基。
在苯环上R6和R7的位置优选如下所示<formula>formula see original document page 25</formula>
Y的优选定义
优选Y是CH。
在本发明化合物上的任何不对称碳原子都可以(/ )-、 (5)-或(及，5)-构型存在，优选以(i )-或(5)-构型存在。在具有不饱和键的原子上的取代基如果可能的话可以顺式-(Z)-或反式-(巧-形式存在。因此，本发明化合物可以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式存在。
任何所形成的异构体混合物均可才艮据组分的物理化学差异分离成纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋体，例如通过色语和/或分步结晶的方法。
旋光对映体例如通过分离其非对映异构的盐(与光学活性的酸或碱形成的)并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以利用咪唑基部分将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过分步结晶与光学活性的酸形成的盐，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O'-对曱苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色i普法例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋产物。
最后，可以以其游离形式、盐形式或前药衍生物形式得到本发明化合物。
当碱性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物转化成为其酸加成盐，特别是，与结构的咪唑基部分的酸加成盐，优选其可药用盐。所述盐是与无机酸或有机酸形成的。适当的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氬囟酸。适当的有机酸包括但不限于羧酸例如(d-C4)链烷羧酸(例如该羧酸是未取代的或被卣素取代的)，如乙酸；例如饱和的或不饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸例如(d-CO烷基磺酸(如曱磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被卣素取代的。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当酸性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物用可药用碱转化成为盐。所述盐包括碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钩和镁盐；与有机碱的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可以用常规方法形成盐，在醚或醇溶剂例如低级烷醇存在下是有利的。从后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)将盐沉淀。通过用酸处理，可以将得到的盐转化成游离化合物。还可以将上述或其它盐用于纯化得到的化合物。当碱性基团和酸性基团存在于同一个分子中时，本发明化合物还可以形成内盐。
本发明还提供本发明化合物的前药，该前药在体内转化成本发明的化合物。前药是活性或非活性的化合物，将其给药至个体后，经过体内的生理作用(例如水解、代谢等)被化学修饰成为本发明的化合物。与制造和使用前药有关的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。概念上可以将前药分成非专属的两类生物前体前药和载体前药。见药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry) Ch. 31-32 (编者Wermuth， AcademicPress, San Diego, Calif.， 2001)。 一般来讲，与相应的活性药物化合物相比，生物前体前药是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护
基并经代谢或溶剂解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。通常来讲，活性药物化合物的形成涉及下述类型之一 的代j射过程或反应
1. 氧化反应例如醇、羰基和酸官能团的氧化；脂肪族碳的幾基化；脂环族碳原子的羟基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳双键的氧化；含氮官能团的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脱烷基化；氧化性O-和S-脱烷基化；氧化脱氨；以及其它的氧化反应。
2. 还原反应例如羰基的还原；醇基团和碳-碳双键的还原；含氮官能团的还原和其它还原反应。
3. 没有改变氧化状态的反应例如酯和醚的水解；碳-氮单键的水解断裂；非芳香族杂环的水解断裂；多重键的7jc合和脱水；由脱水反应产生的新原子键；水解脱g化；卣化氢分子的脱除；和其它此类^^应。
载体前药是包含例如改善吸收和/或局部递送至作用位点的转运部分的药物化合物。对于所述栽体前药而言期望的是，药物部分和转运部分之间的连接是共价键，与药物化合物相比前药是无活性的或低活性的，并且任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对于转运部分旨在提高吸收的前药而言，转运部分的释放通常应该是快速的。在另一情况中，期望利用提
供緩释的部分例如某些聚合体或者其它部分例如环糊精类。见Cheng等人，US20040077595，申请序号10/656,838，引入文中作为参考。所述载体前药通常对口服给药的药物是有利的。可以例如利用载体前药来改善下述性质中的一种或多种提高的亲脂性、提高的药理学作用持续时间、提高的位置特异性、降低的毒性和副反应和/或药物制剂的改善(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官性质或物化性质)。例如，通过用亲脂的羧酸酯化羟基或者用醇(例如脂肪醇)酯化羧睃基团可以提高亲脂性。Wermuth，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry) Ch. 31-32,编者Werriuth,Academic Press, San Diego， Calif" 2001 。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇类、醇类或酚类的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理条件下通过溶剂解可转化成母体羧酸的可药用酯衍生物，例如本领域通常4吏用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、千基酯、单-或二-取代的低级烷
基酯、诸如w-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、氛基、低级烷氧基羰基)-低
级烷基酯、a-(低级酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基#^羰基)-低级烷基酯、诸如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，还可将胺以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的形式掩蔽，其可通过酯酶在体内分解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，/.Md C7^附.2503(1989))。此外，含酸性NH基团诸如咪唑、酰亚胺、吲咮等的药物可用N-酰氧基甲基所掩蔽(Bimdgaard，Z)^/gw 0/尸ro^""^， Elsevier (1985))。可将羟基以酯和醚的形式掩蔽。EP039,051 (Sloan和Little)公开了 Mannich碱异羟將酸前药、其制备和应用。
鉴于化合物与其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，当适当和方便时，任何对本发明化合物的提及应理解为还指本发明化合物相应的前药。
另外，本发明化合物、包括它们的盐还可以以其水合物或包含其它用于其结晶的溶剂的形式得到。本发明化合物具有有用的药理学性质。本发明化合物可用作胆甾醇酯
转移蛋白(CETP)抑制剂。CETP是74KD的糖肽，其由肝脏分泌并且是促 进各种血浆脂蛋白之间脂质转运的关键参与者。CETP的主要功能是在脂 蛋白之间重新分配胆固醇酯(CE)和甘油三酯。见Assmann， G等人，"动 脉粥样硬化中的HDL胆固醇和保护因子("HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis")"，循环(Circulation)， 109， 1118-1114(2004)。 因为大部分血浆中的甘油三酯产生于VLDL，并且大部分CE在卵磷脂:胆 固醇酰基转移酶催化的反应中形成HDL微粒，CETP的活性导致净质量的 甘油三酯从VLDL转移至LDL和HDL，和净质量的CE从HDL转移至 VLDL和LDL。因此，CETP可能降低HDL-C水平，提高LDL-胆固醇 (LDL-C)水平，以及减小HDL和LDL微粒大小，并且抑制CETP可能是 一种提高HDL-胆固醇(HDL-C)的治疗策略，对脂蛋白谱具有有益的影响， 并且降低心血管疾病风险。因此，作为CETP抑制剂的本发明化合物可用 于治疗由CETP介导的或对抑制CETP有响应的病症或疾病和/或延緩其 恶化。可用本发明化合物治疗的病症、病患和疾病包括但不限于高脂血症、 动脉石更化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高|3-脂蛋白血症、 低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、 心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心
脏缺血、血栓症、心梗例如心we死、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、 血管成形术再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如n型糖尿病、糖尿 病血管并发症、肥胖症、感染或血吸虫卵胚胎发育或内毒素血症等。
另外，本发明提供了 -用作药物的上文所述的本发明化合物；
-上文所述的本发明化合物在制备用于治疗由CETP介导的或对抑制 CETP有响应的病症或疾病和/或延緩其恶化的药物组合物中的用途。
-上文所迷的本发明化合物在制备用于治疗下列病症或疾病和/或延緩 其恶化的药物组合物中的用途高脂血症、动脉石更化、动脉粥样硬化、外 周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状 动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心梗例如 心肌梗死、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血 压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症或 内毒素血症等。
可以通过以下部分所述的方法制备式(I)化合物。
一般地讲，式(I)化合物可按照下面的一般方法和流程制得。在所有的
这些流程中，变量R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7和R8、 X和Y具有
本文所述的含义，除非另有定义。
式(I)化合物的 一般合成方法如以下流程所述<image>image see original document page 30</image>
用吡啶酮(A-I)作为原料用适当的试剂诸如N-溴代琥珀酰亚胺和溴在 -20 30°<:下在惰性溶剂诸如二氯曱烷中卣化以得到化合物A-II。用适当的 试剂诸如磷酰氯在-20 30。C下处理得到化合物A-in。用烷基金属试剂诸如 正丁基锂进行卣素-金属交换、然后用曱酰化剂诸如N,N-二曱基甲酰胺进行 甲酰基化得到化合物A-IV。<image>image see original document page 30</image>
化合物A-VI可从化合物B-I或B-II (它们可以是购买的或者按照流程l 所示的方法制得)制得。将适当取代的芳基胺B-I用乙酸酐(Ac20)或乙酰氯 (AcCl)与催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(DM AP)—起在CH2C12中处理以得到相应的化合物B-II。将化合物B-II通过用磷酰氯(POCl3)在DMF中处理 以进行Vilsmeier型环化，从而得到相应的化合物A-VI [参见例如 Meth-Cohn等人，/ C7ie附.5V c，户efA;/rt 7>"附.J 1520 (1981)。
流程3
<formula>formula see original document page 31</formula>
或者，化合物A-IV还可从化合物B-III制得。将适当取代的芳基溴B-III 用间氯过苯甲酸(附-CPBA)在CH2Cl2中处理得到相应的中间体B-IV。将中 间体B-IV通过用磷酰氯(POCl3)处理进行氯化以得到相应的中间体B-V [参 见例如Grig-Alexa等人，5^wfert 11， 2000 (2004)。将中间体B-V中的溴原子 用w-BuLi和DMF转化成曱酰基以得到化合物A-IV。或者，甲酰化还可采 用一氧化碳和曱酸钠或氢在钯催化剂的存在下进行[参见例如Okano等 人，5w//. C7^附.67， 2329 (1994)]。
流程4
<formula>formula see original document page 31</formula>
将醛基用还原剂诸如硼氩化钠或氢化铝锂还原以得到相应的醇(A-V)。 将醇基转化成离去基团例如转化成甲磺酸酯、氯化物或溴化物之后，将仲 胺在碱诸如二异丙基乙基胺、三乙基胺或碳酸钾的存在下进行烷基化以得 到化合物A-VII。流程5
<formula>formula see original document page 32</formula>I化铜在溶剂诸如二曱基甲酰胺或二曱基亚砜中在100 - 180。C、通常在 110。C下进行处理来制得。反应有时通过利用乙酸4巴作为催化剂来进行。 通常将产物通过标准的萃取后处理和快速硅胶色语来分离得到。所需的化
Grignard试剂在溶剂诸如四氢呋喃或二乙醚中在-78。C -室温、通常在 -78。C下反应来得到。进行酸性后处理后，通常将产物通过标准的萃取后处 理和快速硅胶色语分离得到。
A8-A7 (2-3)
所需的化合物I可从化合物A-VIII通过还原M化步骤制得。将化合 物A-VIII和过量的胺(优选1.1当量)在极性溶剂(优选二氯甲烷)中用酸性试 剂诸如四氯化钛、乙酸或四氟化硼在约0。C 40。C的温度下进行处理。将 形成的亚胺通过用还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)在适当的极性溶剂(优 选乙醇)中在0。C 80。C (优选室温)下处理进行还原以得到所需的化合物I。
流程6
<formula>formula see original document page 32</formula>
所需的化合物A-IX可从相应的化合物A-VIII通过用还原剂诸如氢化铝锂、硼氩化钠或三乙酰氧基硼氢化钠(优选硼氢化钠)在溶剂诸如四氢呋
喃或醇(优选乙醇)中在0。C 80。C (优选室温)下处理来得到，从而得到所需 的化合物A-IX。
所需的化合物A-X可^目应的化合物A-IX通过用适当的试剂诸如对 曱苯磺酰氯或甲磺酰氯(优选甲磺酰氯)和过量(优选3当量)的碱(优选二异 丙基乙基胺)在溶剂(优选甲苯)中在0。C 40。C (优选室温)下处理来得到， 以得到所需的化合物。或者，所需的化合物A-X还可从相应的化合物A-IX 通过与卣化剂(优选四溴化碳)和膦试剂诸如三苯基膦或1，2-二苯基膦基乙 烷(优选三苯基膦)在溶剂(优选四氢呋喃)中在-10。CV70。C (优选室温)下反 应来得到，以得到所需的化合物。
所需的化合物I可从相应的化合物A-X通过与适当的胺(R5NH2)在溶 剂(优选二甲基亚砜)中在0。C 80。C (优选室温)下反应来得到，以得到所需 的化合物。
流程7
所需的化合物A-XI可从相应的化合物A-VII通过Heck反应步骤制得。 将化合物A-VI和过量的丙烯酸甲酯(优选2当量)在极性溶剂(优选二甲基 曱酰胺)中用催化量(优选0.1当量)的纽、诸如乙酸把在约80°C 140°C (优 选120。C)的温度下进行处理以得到所需的化合物。
将化合物A-XI和过量(优选10当量)适当的胺在溶剂(优选四氩呋喃) 中用过量(优选2当量)的Lewis酸(优选高氯化锂)在约0。C 室温(优选室温) 下进行处理以得到所需的化合物I。物理化学差异、例如通过分步结晶或通过手性色i普或利用手性固定相的 HPLC分离分离成纯异构体或外消旋体。所得到的外消旋体还可通过已知 的方法拆分成光学对映体，例如通过用旋光溶剂重结晶、在手性吸附剂上 进行色谱分离、借助适当的微生物、通过用特定的固定酶分解、通过形成 包合物(例如利用手性冠醚，仅有一种对映体4皮复合)，或通过转化成非对 映体盐、例如通过将碱性终物质外消旋体与旋光性酸诸如羧酸、例如酒石 酸或马来酸或磺酸、例如樟脑磺l应，然后将按照该方式得到的非对映 体混合物例如在不同溶解度的基础上转化成非对映体，其中所需的对映体 可通过用适当的试剂处理而释放。优选分离出更具活性的对映体。
将按照本文所述的方式转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中 存在的官能团诸如氨基、硫醇、M和羟基任选地通过制备有机化学中常 用的常规保护基进行保护。保护的氨基、硫醇、羧基和羟基是在温和的条 件下可转化成游离的氨基、硫醇、氣基和羟基而不会破坏分子骨架或发生 其它不需要的副反应的基团。
引入保护基的目的是保护官能团在用于进行所需的化学转化的条件下 不与反应成分发生不需要的反应。对于特定的反应来说，保护基的需要和 选择对于本领域技术人员来说是已知的，并且取决于待保护的官能团的性
质(羟基、氛基等)、带有取代基的分子的结构和稳定性以;s^应条件。
可满足这些条件的已知保护基及其引入和除去记载于例如McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);和Greene和Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley和Sons， Inc" NY (1999)。
上述反应按照标准方法在存在或不存在稀释剂(优选诸如对各种试剂 呈惰性并且是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所述的其它试剂和/或 惰性气氛下、在低温、室温或升高的温度下、优选在或接近所用溶剂的沸 点下、在常压或高压下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件如所附的解 释性实施例所述。本发明还包括这些方法的任何变体，其中将在其任何阶段得到的中间 体产物用作原料并进行剩余步骤，或在反应条件下原位形成原料，或将反 应成分以它们的盐或光学纯对映体的形式使用。化。
另 一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合 物。药物组合物可配制成用于特定的给药途径诸如口服给药、非肠道给药 和直肠给药等。另夕卜，本发明的药物组合物还可制成固体形式，包括胶嚢、 片剂、丸剂、粒剂、散剂或栓剂，或液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳 剂。该药物组合物可进行常规的药学操作诸如消毒和/或可含有常规的惰性 稀释剂、润滑剂或緩冲剂以及辅助剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化 剂和緩冲剂等。
优选该药物组合物是包含活性成分和以下成分的片剂和明皿囊
a) 稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/ 或甘氨酸；
b) 润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对 于片剂来说还有
c) 粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话
d) 崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e) 吸收剂、着色剂、矫味剂和甜朱剂。 将片剂按照本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶衣。 用于口服给药的适宜组合物包括有效量的片剂、锭剂、水性或油性混
悬剂、可^t的粉剂或粒剂、乳剂、硬或皿嚢或糖浆剂或酏剂形式的本 发明化合物。用于口月良应用的组合物按照本领域已知的用于生产药物組合 物的任何方法制得，并且该組合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、 着色剂和防腐剂的试剂以得到适口美观的药物制剂。片剂含有与适于生产 片剂的无毒的可药用赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂诸如碳酸钓、碳酸钠、乳糖、磷酸钾或磷酸钠；造粒和崩解剂例如玉 米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂 酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未进行包衣或通过已知的技术包衣以延迟在胃 肠道内的崩解和吸收，由此得到在长时间内的持续活性。例如可4吏用时间 延迟物质诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服应用的制剂可 以以硬明胶胶嚢的形式存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸 钙、磷酸钩或高岭土相混合，或者以软明胶胶囊的形式存在，其中将活性 成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或,油相混合。
可注射的组合物优选是含水的等渗溶液或混悬液，并且栓剂可有利地 从脂肪性乳液或混悬液制得。所述的组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂 诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的 盐和/或緩冲剂。另外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。所述的组合 物可分别按照常规混合、造粒或包衣方法制得，并且含有约0.1-75%、优 选约1-50%的活性成分。
用于透皮施用的适当的组合物包含带有载体的有效量的本发明化合 物。有利的载体包括帮助透过主体的皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶 剂。例如，透皮装置是绷带的形式，该绷带包含背衬层、贮库(含有化合物 和任选的载体)、任选的速率控制屏障(以在一段持续很长的时间以可控的 和预定的速率递送化合物至主体的皮肤)和将装置固定到皮肤的部件。
用于局部施用至例如皮肤和眼睛的适当的组合物包括含水溶液剂、混 悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂(例如通过气雾递送等)。所述 局部递送系统特别适合于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、 洗剂、喷雾剂等用于预防用途。因此它们特别适合于局部^f吏用，包括化妆 品、本领域众所周知的制剂。所述组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力 增强剂、緩沖剂和防腐剂。
因为水可以促进一些化合物的降解，所以本发明还提供了包含本发明 化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。例如在制药领域，为了测 定制剂性质例如贮存期限或稳定性，普遍接受加水(例如5%)作为模拟长期储存的方法。见例如Jens T. Carstensen,药物稳定性原理&实践(Drug Stability: Principles & Practice),第二版，Marcel Dekker， NY, N.Y.， 1995， 379-80页。事实上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影 响可能是非常重要的，因为在制剂生产、操作、包装、贮存、装运和使用 期间经常遇到潮湿和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水的或低含水的成分并在 低湿气或低湿度条件下制备。包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性 成分的药物组合物和剂型优选是无水的，如果预期其在生产、包装和/或|& 存期间与湿气和/或潮湿大量接触的话。
无水药物组合物应当以维持其无水性质的方式制备和ji&存。因此，无 水的组合物优选使用公知的预防接触水的材料包装，以使它们可以被保存 在适当的药盒中。适宜包装的示例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂 量容器(例如小瓶)、泡罩和条状包装。
本发明还提供包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分 解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在文中称为"稳定剂"，其 包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH緩冲剂或盐緩冲剂等。
本发明还涉及式(I)、 (IA)或(IB)化合物或其可药用盐与其它活性成分的 组合产品。
所述组合产品例如可以与下列活性成分制备，所述成分选自
(i) HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii) 血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，
(m)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iv) 钩通道阻断剂或其可药用盐，
(v) 醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，
(vi) 醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vii) 血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药 用盐，
(viii) 内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix)肾素抑制剂或其可药用盐， (X)利尿剂或其可药用盐，
(xi) ApoA-I模拟物。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐应理解为是结合至血管紧张素 II受体ATV受体亚型但不导致受体活化的活性成分。作为抑制AT,受体的 结果，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心衰。
AT,受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物，非常优选的是非 肽类。例如可以提及的是下列化合物或每一情况下其可药用盐，所述化合 物选自缬沙坦、氯沙坦、i欠地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、 他索沙坦、替米沙坦、称为E-1477的下式化合物
称为SC-52458的下式化合物
和称为ZD-8731的下式化合物<formula>formula see original document page 39</formula>
优选的ATV受体拮抗剂是那些已上市的物质，最优选的是缬沙坦或其 可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称作(5-羟基-p-曱基戊二酰基-辅酶-A还 原酶抑制剂)应理解为是那些可以用于降低血液脂类包括胆固醇水平的活 性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如， 可以提及的是下列化合物或每一情况下其可药用盐，所述化合物选自阿伐 他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、氟吲哚 他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他 汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韦洛他汀(velostatin)。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已上市的物质，最优选的是 氟伐他汀和匹伐他汀或者每一情况下其可药用盐。
用所谓的ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧 张素I酶降解成血管紧张素II是调节血压的成功的变通方法，并且因此还 成为治疗充血性心衰的有用的治疗方法。
ACE抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是 下列化合物或每一情况下其可药用盐，所述化合物选自阿拉普利、贝那普 利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、 依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、 培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。
优选的ACE抑制剂是那些已上市的物质，最优选的是贝那普利和依 那普利。CCB类基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP，例如地尔疏卓型和维 拉帕米型CCB。
用于所述组合产品的CCB优选是DHP代表性物质和非DHP代表性 物质以及每一情况下其可药用盐，所述DHP代表性物质选自氨氯地平、 非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古 地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP 代表性物质选自氟桂利溱、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪 拉地尔、阿尼帕米、蓉帕米和维拉帕米。所有这些CCB在治疗上例如用 作抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常的药物。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔石危卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米或者，例如取决于具体 的CCB，其可药用盐。对于DHP尤其优选的是氨氯地平或其可药用盐， 尤其是其笨晴酸盐。尤其优选的非-DHP代表性物质是维拉帕米或其可药 用盐，特别是其盐酸盐。
醛固酮合酶是将皮质酮转化成醛固酮的酶，其通过羟基化皮质酮形成 18-OH-皮质酮，并且使18-OH-皮质酮转化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑 制剂类可用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾体类和非甾体 类醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
优选商业可购得的醛固酮合酶抑制剂或那些已被卫生当局批准的醛固 酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提 及的是下列化合物或每一情况下当适用时其可药用盐，所述化合物选自非 齒体类芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾体类芳
香酶抑制剂依西美坦。
最优选的非甾体类醛固酮合酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对 映体(美国专利4617307和4889861)<formula>formula see original document page 41</formula>或螺内酯。
优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是 奥帕拉特(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特 (fasidotrilate),或者当适当时其可药用盐。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708 A)以及替唑生坦 (参见WO 96/19459)，或者在每一情况下其可药用盐。
肾素抑制剂例如是非肽类肾素抑制剂，如下式化合物
化学上称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3画^J^画2，2陽二甲基-3画氧代丙基)-2，7画二(l醒 甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。 该代表物具体公开在EP 678503 A中。尤其优选的是其半富马酸盐。利尿剂例如是噻噪衍生物，其选自氯噻溱、氢氯噻*、甲氯噻嗪
(methylclothiazide)和氯塞酮。最优选的是氩氯蓉溱。
ApoA-I模拟物例如是D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的肽。
优选地，本发明组合产品的联合治疗有效量的活性物质可以同时给药 或以任何顺序依次给药、单独地给药或以固定的组合产品给药。
通过通用名或商品名确定的活性物质的结构可以取自标准目录"默克 索引(The Merck Index)"的现行版或数据库，例如IMS LifeCycle (例如IMS World Publications),将其相应内容引入文中作为参考。本领域任何技术 人员完全能够鉴定活性物质，并根据这些参考文献，同样地能够生产以及 在体外和体内的标准实验才莫型上测试药物的适应症和性质。
此外，上述组合产品可以通过同时、单独或依次给药(使用)给药至个 体。同时给药(使用)可以用含有两种或多种活性成分的单一 固定组合产品 的形式进行或者通过同时给药单独制成剂型的两种或多种化合物进行。依 次给药(使用)优选指在一个时间点给药组合产品的一种(或多种)化合物或 活性成分，在不同的时间点给药其它化合物或活性成分，也就是说，以时 间上交错的方式给药，优选地，组合产品比单独给药单一的化合物显示更 高的功效(尤其表现出协同作用)。单独给药(使用)优选指在不同的时间点互 相独立地给药组合产品的化合物或活性成分，优选指将两个化合物以使两 个化合物的可测量血液水平不以重叠方式(在同一时间)出现的方式给药。
此外，两种或多种依次、单独和同时给药的组合是可能的，组合化合 物-药物优选显示超过当组合化合物-药物以一定时间间隔(所述时间间隔足 够大以致于不能发现它们治疗效果的相互作用)独立使用时发现的效果的 联合治疗效果，协同作用是尤其优选的。
另外，本发明提供了
-用作药物的本发明的药物组合物或组合产品；
-本发明的药物组合物或组合产品在治疗由CETP介导的或对抑制 CETP有响应的病症或疾病和/或延緩其恶化中的用途。-本发明的药物组合物或组合产品在治疗下列病症或疾病和/或延緩其 恶化中的用途，所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、 外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低OC-脂蛋白血症、高胆固醇 血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠 状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血松症、心梗例 如心旨死、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高
血压、充血性心衰、糖尿病例如n型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症 或内毒素血症等。
对于大约50-70 kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以 为含有约1-1000 mg活性成分的单位剂量，优选活性成分约为5-500 mg。 化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种类、体 重、年龄和个体情况、欲治疗的病症或疾病或者其严重程度。普通技能的 医师、临床医生或兽医能容易地确定预防、治疗病症或疾病或者抑制其恶 化所需要的每种活性成分的有效量。
上述的剂量性能可以方便地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子 或其分离的器官、组织和其制品)的体外和体内实验来证明。本发明化合物 可以在体外以溶液(例如优选水溶液)的形式施用，并可在体内经肠道、肠
胃外或有利地经静脉内(例如作为混悬液或水溶液)施用。体外的剂量可以 是大约10—3至10—9摩尔浓度。体内的治疗有效量根据给药的途径可以是约 0.1-500 mg/kg，优选约1-100 mg/kg。
通过使用本领域公知的测试模型或实验可以测定本发明化合物的 CETP抑制作用。例如EP1115695B1描述了体外和体内CETP活性实验， 将其内容在此引入作为参考。具体地讲，使用下面的实验。
(l)CETP体外实验
CETP活性试剂盒(^RB-RPAK)购自Roar Biochemical. Inc. (New York, NY， USA)。向96孑L NBS半面积板(costar #3686)的每一孔中，将 1.2ng/孔供体溶液、lpL受体溶液和5pL稀释在100%DMSO中的化合物溶液加入到38 pL含有10 mM Tris、 150 mM NaCl和2 mM EDTA且pH 7.4的緩冲液中。然后用ThemowellTM Sealers (costar #6524)将板子密封， 然后用板振荡仪MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI)在功率3、室 温条件下混合10秒。在37。C孵育10分钟后，加入5pL rhCETP溶液 (Cardiovascular Target, New York, NY， USA)启动反应，并在板振荡仪上 混合10秒钟，然后在0分钟用ARVO SX (Perkin Elmerr， USA)在激发波 长465 nm和发射波长535 nm处测定荧光强度。在37'C孵育120分钟后， 再次测量荧光强度。用下面的计算方法计算化合物对rhCETP活性的抑制 作用。抑制o/(^卩-(F120-F0)/(f120-f0)}xi00 F:在有化合物情况下， 在0或120分钟时测定的荧光强度。f:在无化合物情况下，在0或120分 钟时测定的荧光强度。
用Origin软件从剂量效应曲线测定ICso值。对于本发明化合物或其可 药用盐测得的ICs。值尤其是约0.1 nM至约50 iliM。
(2) 对仓鼠的血浆HDL水平的作用
用进行了一些4l"改的以前报道的方法(Eur. J. Phamacol.， 466 (2003) 147-154)，研究了化合物对仓鼠HDL-胆固醇水平的作用。简言之，将雄性 叙利亚仓鼠(10-11周龄，SLC， Shizuoka，日本)喂食高胆固醇饮食两星期。 接着，将动物单独地给药悬浮在羧曱基纤维素溶液中的化合物。用13%聚 乙二醇6000沉降含有脂蛋白的载脂蛋白B(apoB)后，通过用商业可购买的 试剂盒(Wako Pure Chemical,日本)测量HDL-胆固醇水平。
(3) 制备人原载脂蛋白AI (pro-apoAI)
从人肝Quick-Clone cDNA (Clontech， CA)克隆人pro國apoAI的 cDNA(NCBI登录号NM—000039)，并将其插入到pET28a载体(Novagen， 德国)用于细菌表达。表达的蛋白为在BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) 的N-末端带有6xHis-tag的融合蛋白，将其用HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT)纯化。(4) 制*体微乳
按照以前的报道(生物学和化学杂志(J. Biol. Chem.), 280， 14918-22) 制备作为供体微粒的含有Pro-apoAI的微乳。将甘油三油酸酯(62.5 ng, Sigma， MO)、 3-sn-磷脂酰胆碱(583 ng，和光纯药工业林式会社(Wako Pure Chemical Industries),日本)和胆固醇基BODIPY FL C12 (250 ng，英杰 (Invitrogen)，CA)溶解于lmL氯仿中。将溶液蒸发，接着在真空中移除残 留溶剂超过l小时。将干燥的脂质混合物溶解于500 jiL实验緩冲液(含有 150 mM NaCl和2 mM EDTA的50 mM Tris-HCl (pH7.4))中，并于50°C 用微探头(microtip) (MICROSON ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix， Farmingdale， NY)在输出能量006超声2分钟。超声后，将溶液 冷却至40°C ，加入到100照人pro-apoAI中，并于40。C在输出能量O(M 超声5分钟。将溶液(作为供体分子的BODIPY-CE微乳)通过0.45 PVDF滤器过滤后在4'C贮存。
(5) 人血浆的体外CETP分析
从新药开发研究中心(New Drug Development Research Center, Inc.) 购买来自健康男性的人EDTA血浆样品。用实验緩冲液稀释M微乳制备 供体溶液。将人血浆(50 nL)、实验緩冲液(35 jiL)和溶解于二甲基亚砜(l nL) 中的受试化合物加入到96孔半面积黑色平底板的每个孔中。将供体溶液 (14nL)加到每个孔中开始反应。用激发波长485 nm和发射波长535 nm在 37。C每30分钟测量焚光强度。将CETP活性(FI/min)定义为从30至卯 分钟的荧光强度的变化。使用Origin软件7.5 SR3版本，通过逻辑斯蒂方 程(logistic叫uation) (丫=底+(顶-底)/(l+(x/IC5o广Hi11斜率)得到ICs。值。 式I化合物具有ICso值大约为0.001-100 pM、尤其是0.01-10 jtM的抑制活 性。
本发明的化合物或其可药用盐在哺乳动物(例如人、猴子、牛、马、狗、 猫、兔、大鼠、小鼠等)中具有优良的CETP抑制活性，并可以用作CETP 活性抑制剂。此外，利用本发明的化合物或其可药用盐的优良的CETP抑制活性，本发明化合物可用作有效预防或治疗其中显然与CETP有关的疾 病(例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、 高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家 族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、 心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心梗例如心肌梗死、中风、外周血管 疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例 如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等)或延迟其恶 化的药物物质，特别是用作高脂血症或动脉石更化疾病的预防或治疗剂。
缩写词
Ac: 乙酰基
dba: 二亚千基丙酮
DMAP: 7V，7V-二甲基氨基吡淀
DME: 二甲氧基乙烷
匪F:翠-二甲基甲酰胺
dppf: l，l-二(二苯基膦基)二茂铁
ESI: 电喷雾离子化
EtOAc，AcOEt:乙酸乙酯
h: 小时
HPLC:高压液相色语
IPA: 2-丙醇
iPr: 异丙基
LC: 液相色镨
LHMDS:六甲基二硅基^tj^钠
min: 分钟
MS: 质镨
NMR:核磁共振
sat.: 饱和的THF:四氢呋喃 tol: 甲苯基 UPLC:超效液相色i普
实施例
下面的实施例是用于解释本发明的，不应理解成对本发明的限制。温 度以才聂氏度的形式给出。如果没有其它说明，所有的蒸发都在减压下进行, 优选约15 mm Hg~100 mm Hg (= 20-133毫巴)。终产物、中间体和原料的 结构通过标准分析方法例如微量分析和分光光度特性例如MS、 IR、 NMR 进行确定。所用的缩写词是本领域常规使用的。以下实施例中的化合物对 于CETP的ICso值在约O.lnM ~约100,0.00 nM的范围内。
一般的UPLC糾
柱Waters ACQUITY UPLC BEH C18， 1.7 , 流动相CH3CN/H20 (0.1 % TFA)
原料的制备
实施例a: 3-溴-2-氯-5-三氟曱基吡啶的制备
将TV-溴丁二酰亚胺(NBS， 39.00g， 0.22 mol)滴加到5-(三氟甲基)吡咬-2-醇(30.00g， 0.18 mol)的DMF (180 mL)溶液中并将形成的混合物搅拌2小 时。将混合物倒入水(1200mL)中并将沉淀物通过过滤收集。将结晶真空干 燥得到白色固体状产物(第一批结晶28.10g)。将滤液用EtOAc萃取并将有 机层浓缩。将残余物倒入水中并将沉淀物通过过滤收集。将结晶真空干燥 得到黄色固体状的3-溴-5-(三氟甲基)吡咬-2-醇。H-NMR (400MHz， CDC13) 3 (ppm): 7.86 (d， 1H), 8.02 (d， 1H)， 13.17 (br， 1H)。
步骤2:
将3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(37.75g， 0.16 mol)和三氯氧磷(III) (POCl3; 75 mL)的混合物在100。C下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合 物倒入水水中并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用NaHC03水溶液、 盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱 纯化得到白色固体状的3-溴-2-氯-5-三氟曱基吡啶。 !H誦醒R (400MHz， CDCI3) 3 (ppm): 8.17 (m， 1H), 8.62 (d， 1H)。
实施例b: N-[3，5-二(三氟曱基)苄基I-N-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙 基]-27/-四唑-5-基}胺的制备
H
N一N、
义'N H，N N
Mel
Cs2C03 CH，CN
N一N、、 H，N、
+
NaBH4 EtOH
N-N,
甲苯
将5画^J^四唑(24.4 g， 0.29 mol)、曱1^典(48.8 g, 0,34 mol)和Cs2C03 (112.0 g， 0.34 mol)的乙腈(700 mL)混合物搅拌并回流7小时。将混合物冷 却至50 。C并过滤。将形成的滤液浓缩得到5-M-2-甲基四唑和5-#J^-l-曱基四唑的混合物。
将粗产物和3,5-二(三氟甲基)苯甲酪(43.0 g, 0.18 mol)的曱苯(600 mL) 混合物搅拌并回流45分钟。冷却至室温后，将形成的混合物浓缩。将NaBH4 (8.12 g， 0.22 mol)緩慢滴加到所形成的残余物的EtOH (500 mL)溶液中并 将混合物在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4C1水溶液和水后，将混合物 用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用石危酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过结晶纯化(50 mL /-PrOH:H20. 3:7)得到[3，5-二(三氟甲基) 苯基甲基](2-曱基画2乐四唑画5-基)胺。
实施例c: [3，5-二(三氟甲基)苄基l(2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-基甲基)(2-甲基 -27/-四唑-5-基)胺的制备
将w-BuLi (1.57M的己烷溶液；64 mL， 0.10 mol)在-65。C下滴加到3-溴-2-氯-5-三氟甲基吡咬(20.00 g， 0.077 mol)、 DMF (7.72 mL， 0.10 mol)的甲 苯(400 mL)溶液中。在相同的温度下搅拌30分钟后，将混合物通it^a入 1NHC1终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涂，用硫酸镁 干燥，过滤并浓缩得到粗产物2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-甲醛。
向粗产物2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-曱醛的乙醇(60 mL)溶液中滴加硼氢 化钠(2.卯g， 0.077 mol)并在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液后， 将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色镨纯化得到2-氯-5-三氟曱 基吡咬-3-基甲醇。
将曱磺酰氯(3.4 mL， 0.044 mol)和AyV-二异丙基乙基胺(7.8 mL, 0.045 mol)在0。C下滴加到2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-基曱醇(3.72 g， 0.018 mol)的曱 苯(90 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水和饱和 NaHC03水溶液稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲基吡 啶。
将二(三甲基甲珪烷基)氨化锂(1.0M的THF溶液；25.2 mL， 0.025 mol) 滴加到A43，5-二(三氟曱基)苯基甲基-N-(2-甲基-2好-四唑-5-基)胺(7.15 g， 0.022 mmol)的THF (60 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将该溶液在-40。C下滴加到粗产物2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲基吡啶的DMF (60mL)溶液中并将混合物在相同的温度下搅拌3小时。升温至室温后，将 混合物通过加入饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取两次。将合并 的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅 胶柱色谱纯化得到3，5-二(三氟甲基)苄基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲 基)(2-甲基-2好-四唑-5-基)胺。
'H-匪R (400MHz， CDC13) : 4.21 (s， 3H)， 4.81 (s， 2H)， 4.87 (s， 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.72-7.79 (m， 1H)， 7.79 (s， 1H), 8.56 (s， 1H)。
实施例d: 3"『(3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-甲 基V5-三氟曱基-吡淀-2-曱腈的制备
TAI175
向[3，5-二(三氟甲基)苄基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲基 -"y-四唑-5-基)胺(775 mg， 1.5 mmol)的甲苯(10mL)溶液中在室温下加入氰 化钾(292 mg， 4.5 mmol)、二苯基膦基丁烷(255 mg， 0.6 mmol)、乙酸钯(67mg, 0.3 mmol)和N，N，N'，N'-四甲基-乙烷-l,2-二胺(1.2 mL， 7.5 mmol)并在130。C 下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机 层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色镨纯 化得到3-{ [(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基1-甲基}-5-三 氟甲基-吡咬-2-曱腈。
!H-NMR (400MHz， CDC13) : 4.20 (s， 3H)， 4.93 (s， 4H)， 7.71 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H)。
实施例e: 3"〖(3,5-二-三氟甲基-苄基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲 基V5-三氟甲基-吡咬-2-曱酸的制备<image>image see original document page 51</image>向3-U(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-曱基卜5-三 氟甲基-吡咬-2-甲腈(69 mg， 0.14 mmol)的乙醇(2.5mL) / H20 (0.5 mL)溶液 中在室温下加入氩氧化钾(76mg， 1.4 mmol)并在100°C下搅拌2小时。在 0。C下加入lmol/LHCl水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有 机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到白色无定形固体状标题 化合物。
'H-匪R (400MHz, CDC13) : 4.18 (s， 3H)， 4.92 (s， 2H)， 5.35 (s, 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES誦MS: M+H = 528; UPLC: RT= 3.96 min。
实施例f: 3-{(3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-曱基-211-四唑-5-基〗-#^1-曱基卜5-三氟曱基-吡咬-2-甲酸曱氧基-曱基-酰胺的制备
<image>image see original document page 51</image>
向搅拌着的3-U(3，5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-曱基}-5-三氟甲基-吡咬-2-甲酸(685 mg， 1.3 mmol)的DMF (12 mL)溶液中 加入N，0-二甲基胺盐酸盐(506 mg, 5.2 mmol)，然后加入WSCD (1.2 g， 5.2 mmol)和HOAt (809 mg， 5.2 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合用 饱和NaHC03溶液稀释并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色语纯化 (AcOEt/己烷- 1/3)得到720 mg标题化合物。'H-匪R (400MHz, CDC13) : 3.32 (s， 3H), 3.60 (s， 3H)， 4.20 (s， 3H)， 4.76 (s， 4H)， 7.70 (s， 2H)， 7.75 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H)， 8.77 (s， 1H)。 ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2.11分钟。
实施例g: l-(3-((3,5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟甲基-吡"定-2-基V丙-l-酮的制备
向搅拌着的3-{[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(420 mg， 0.77 mmol)的 THF (8 mL)溶液中在0。C下加入EtMgBr的0.97M THF溶液(1.58 mL， 1.54 mmol)。将反应混合物在0。C下搅拌30分钟，然后加入饱和NH4C1 水溶液。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NH4C1水溶液和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯 化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到l-(3-U(3,5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑 -5-基)-絲卜甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-l-酮。 ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31 min。
实施例h: (3-m3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜曱 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-环己基-曱酮的制备
向搅拌着的3-{[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(230 mg， 0.40 mmol)的THF (5 mL)溶液中在0。C下加入c-HexMgBr的1.0 M THF溶液(1.58 mL, 1.54 mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌30分钟，然后加入饱和NH4C1 水溶液。将7K层用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NH4C1水溶液和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯 化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到标题化合物。
1.21-1.29 (m， IH)， 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m， 1H), 1.78-1.84 (m， 4H)， 3.70-3.75 (m， IH)， 4.17 (s, 3H)， 4.85 (s， 2H)， 4.99 (s, 2H)， 7.70 (s， 2H)， 7.76 (s IH)， 7.86 (s， IH)， 8.78 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47 min。
实施例i: (E)-3-(3-n(3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱基卜5-三氟甲基-吡淀-2-基)-丙烯酸甲酯的制备
向[3，5-二(三氟曱基)苄基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲基 -2//-四唑-5-基)胺(560 mg， 1.08 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入丙烯酸 甲酯(194nL，2.16mmo1)、四丁基溴化铵(l.O g， 3.24 mmol)、乙酸把(24 mg， 0.11 mmol)、三乙基胺(0.45 mL， 3.24 mmol)和二苯基膦基二茂4失(180 mg， 0.32 mmol)。在120°C下在氮气氛下搅拌4小时后，将反应混合物用H20 稀释并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。将残余物通过珪胶柱色镨纯化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到标 题化合物。
H-NMR (400MHz， CDC13) : 3,79 (s， 3H)， 4.23 (s， 3H)， 4.78 (s， 2H)， 4.89 (s， 2H), 7.09 (d， 1H)， 7.59 (s， 2H)， 7.70 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.85 (d， 1H), 8.75 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 569; UPLC: RT= 2.22 min。实施例1: l-(3-H(3，5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲 基卜5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-l-醇的制备
向搅拌着的1-(3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨 基-甲基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-丙-1-酮(140 mg， 0.26 mmol)的EtOH (4mL)溶液中在0。C下加入硼氩化钠(1.58 mL， 1.54 mmol)。将反应混合物 在0°C下搅拌30分钟，然后加入饱和NH4C1水溶液。将水层用EtOAc萃 取。将合并的有机层用饱和NH4C1水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩得到标题化合物。
H-NMR (400MHz, CDC13) : 0.95 (t, 3H)， 1.55 (m， 1H), 1.74 (m， 1H)， 4.07 (d， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.70-4.79 (m， 4H), 7.63 (s， 1H)， 7.66 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 543; UPLC: RT= 2.13 min。
实施例2: (3，5-二-三氟曱基-苄基)-『2-(l-环己基M-丙基)-5-三氟甲基-吡啶 -3-基曱基l-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制备
向搅拌着的1-(3- {[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨 基]-甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-1-醇(35 mg， 0.13 mmol)的甲苯溶液中 加入甲磺酰氯(20 uL, 0.26 mmol)和二异丙基乙基胺(45 uL， 0.26 mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌l小时。将7K层用EtOAc萃取。将合并的有机层 用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向所形成的混合物的DMSO溶液中加入环己基胺(64 mg， 0.65 mmol) 和二异丙基乙基胺(110uL，0.65mmo1)。在50。C下搅拌后，将反应混合物 用1120稀释并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(八《:0￡1/己烷= 1/3)得到18 mg标题/f匕合物。
'H-匪R (400MHz， CDC13) : 0.78 (t, 3H)， 1.05-1.09 (m， 5H)， 1.57-1.76 (m， 7H)， 2.04-2.11 (m， 1H)， 3.95 (t， 1H), 4.20 (s， 3H)， 4.77 (q， 2H)， 4.84 (s， 2H)， 7.52 (s， 1H), 7.68 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES掘M+H = 624; UPLC: RT= 1.98 min。
实施例3:以下化合物按照实施例1的方法采用适当的试剂和条件制得。
实施例3-1: a5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-〖2-a-哌咬-l-基-丙基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基曱基l-胺的制备
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.73 (t， 3H)， 1.24-1.30 (m， 6H)， 1.69-1.76 (m， 1H)， 2.15-2.23 (m， 1H), 2.31-2.35 (m， 2H)， 2,44-2.47 (m， 2H)， 4.20 (s， 3H), 4.76 (d， 2H)， 4.86 (d， 2H)， 5.00 (d， 2H)， 5.04 (d， 2H)， 7.56 (s， 1H), 7.67 (s， 2H)， 7.78 (s， 1H)， 8.70 (s, 1H)。 ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分钟。
实施例3-2: (3,5-二-三氟甲基-苄基)-{2-『1-(环己基-曱基-絲)-丙基1-5-三氟 甲基-吡咬-3-基甲基W2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备<formula>formula see original document page 56</formula>
'H画NMR (400MHz， CDC13) : 0.73 (t， 3H), 1.24-1.30 (m, 6H), 1.69-1.76 (m， 1H)， 2.15-2.23 (m， 1H)， 2.31-2.35 (m， 2H), 2.44-2.47 (m， 2H)， 4.20 (s， 3H)， 4.76 (d， 2H)， 4.86 (d， 2H)， 5.00 (d, 2H)， 5.04 (d， 2H)， 7.56 (s， 1H)， 7.67 (s， 2H)， 7.78 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H)。 ES國MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分钟。
实施例3-3: (3,5-二-三氟甲基-爷基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-2-(l-吡咯烷-l-基-丙基)-5-三氟甲基-吡咬-3-基曱基卜胺的制备
<formula>formula see original document page 56</formula>'H-匪R (400MHz， CDC13) : 0.66 (t， 3H)， 1.66 (bs， 4H)， 1.91-1.96 (m， 1H)， 2.27-2.35 (m， 2H)， 2.50-2.56 (m， 2H)， 4.54-4.57 (m， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.77 (s， 2H)， 4.89 (d， 2H)， 5.05 (d， 2H), 7.59 (s， 1H)， 7.69 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.77 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 596。
实施例3-4: (3，5-二-三氟曱基-苄基)-『2-(1-环戊基#^-丙基)-5-三氟曱基-吡 啶-3-基曱基l-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备'H-NMR (400MHz, CDC13) : 0.78 (t， 3H)， 1.16-1.42 (m， 6H), 1.62 (bs， 4H)， 2.69-2.75 (m， 1H)， 3.82-3.88 (m， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.77 (s， 2H)， 4.82 (s， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 610。
实施例3-5: (3,5-二-三氟曱基-爷基)-{2-1-(00-3-二曱基氨基-吡咯烷-1-基)-丙基l-5-三氟曱基-吡咬-3-基曱基W2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制备
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.64-0.69 (m， 3H)， 1.57-2.02 (m， 6H)， 2.10 (s, 3H)， 2.14 (s， 3H)， 2.22 (t， 0.5H)， 2.28 (t， 0.5H), 2.81-2.85 (m， 0.5H)， 3.00-3,04 (m, 0.5H), 3.62-3.67 (m， 1H)， 4.19 (s， 1.5H)， 4.20 (s， 1.5H)， 4.73 (d， 1H), 4.80 (d， 1H)， 4.89 (d， 1H)， 5.04 (d， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.75(s， 1H)。 ES誦MS: M+H = 639。
实施例3-6: a5-二-三氟甲基-苄基W2-〖l-((S)-3-二曱基M-吡咯烷-l-基)-丙基l-5-三氟甲基-吡咬-3-基曱基V(2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制备
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.64-0.69 (m， 3H)， 1.57-2.02 (m, 6H)， 2.10 (s， 3H)， 2.14 (s, 3H)， 2.22 (t， 0.5H), 2.28 (t， 0.5H)， 2.81-2.85 (m， 0.5H)， 3.00-3.04 (m， 0，5H)， 3.62-3.67 (m， 1H)， 4.19 (s， 1.5H), 4.20 (s， 1.5H), 4.73 (d， 1H)， 4.80 (d， 1H), 4.89 (d， 1H)， 5.04 (d, 1H)， 7，59 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s, 1H)， 8.75(s, 1H)。 ES掘M+H = 639。实施例4: (3,5-二-三氟甲基-苄基W2-f环己基-甲氧基-曱基)-5-三氟甲基-吡 啶-3-基曱基l-f2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制备
向搅拌着的(3-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-环己基-甲酮(47 mg， 0.08 mmol)的EtOH (2mL)溶液中在0。C下加入硼氢化钠(6 mg， 0.16 mmol)。将反应混合物在 0。C下搅拌30分钟，然后加入饱和NH4C1水溶液。将水层用EtOAc萃取。 将合并的有机层用饱和NBUC1水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并 真空浓缩。
向所形成的混合物的DMSO溶液中加入NaH (4 mg， 0.09 mmol)。在室 温下搅拌10分钟后加入曱基碘(6 nL， 0.09 mmol)。将反应混合物用H20稀 释并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(AcOEtZ己烷- 1/3)得到标 题化合物。
实施例5: 3-(3-U(3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-3-曱基M-丙酸甲酯的制备
NH O
向(E)-3-(3-U(3，5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-丙烯酸曱酯(50 mg， 0.08 mmol)和2.0 M甲基胺 的THF溶液(0.5 mL)的混合物中加入LiC104 (10 mg， 1.0 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色镨纯化
(AcOEt/己烷- 1/1)得到标题化合物。
!H-匪R (400MHz， CDC13) : 2.42 (s， 3H)， 3.01 (d, 2H)， 3.63 (s， 3H), 4.20 (s， 3H)，4.66画4.70 (m， 1H)， 4.86 (s， 2H)， 4.87 (d， 2H)， 4.96 (d， 2H)， 7.57 (s， 1H)， 7.79 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.74 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 600; UPLC: RT= 1.85分钟。
实施例6: 3-(3-m3,5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟甲基-吡吱-2-基)-3-二甲基絲-丙酸曱酯的制备
向(E)-3-(3-U(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基- 甲 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-丙烯酸甲酯(70 mg， 0.12 mmol)和2.0 M 二甲基 胺的THF溶液(l.O mL)的混合物中加入LiC104 (26 mg, 0.24 mmol)。在室 温下搅拌l周后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过皿柱色谱纯化 (AcOEt/己烷- 1/1)得到标题化合物。
^-NMR (400MHz， CDC13) : 2.74 (dd， 1H)， 3.38 (dd， 1H), 3.61 (s， 3H), 4.21 (s, 3H)， 4.38 (dd， 1H)， 4.76 (d, 2H)， 4.77 (d， 2H)， 4.92 (d， 2H), 5.07 (d， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 7.73 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H), 8.65 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 614; UPLC: RT= 1.87分钟。
实施例7:3,5-二(三氟甲基)苯基甲基卜『2-(1-环己基氨基丙基)-7-氟喹啉-3-基曱基卜(2-曱基-2好-四唑-5-基)胺的合成步骤l:<formula>formula see original document page 60</formula>
将从DMF (23 mL)和磷酰氯(78.4 mL)制备的Vilsmeier试剂在0-10 °C 下緩'漫滴加到3-氟乙酰苯胺(18.5 g, 0.12 mol)的混合物中并将形成的混合 物在100°C下搅拌14小时。将混合物倒在冰水上并用CH2Cl2萃取两次。
将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。收集结晶并用CH2Cl2洗涤得到棕色粉
末状的2-氯-7-氟奮啉-3-甲醛。
1H-NMR (400MHz, CDC13)， S (ppm): 7.45 (ddd, 1H), 7.72 (dd， 1H)， 8.01 (dd， 1H)， 8.76 (s, 1H)， 10.55 (s， 1H)。
步骤2:
<formula>formula see original document page 60</formula>
向粗产物2岡氯画7國氟会啉-3-甲醛(2.3 g， 0.011 mmol)的乙醇(50 mL)溶 液中滴加硼氢化钠(0.5 g, 0.013 mmol)并在室温下搅拌30分钟。加入饱和 氯化铵溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液、 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物2-氯-7-氟奮啉-3-基甲醇。 H-NMR (400MHz， CDC13)， 5 (ppm): 4.93 (d， 2H)， 7.36 (m， 1H)， 7.65 (dd， 1H)， 7.86 (dd， 1H)， 8.29 (s. 1H)。
步骤3:<formula>formula see original document page 60</formula>将甲磺酰氯(1.7 mL， 0.022 mmol)和AyV-二异丙基乙基胺(3.8 mL， 0.022 mmol)在0。C下滴加到粗产物2-氯-7-氟奮啉-3-基甲醇(0.011 mol)的 曱苯(60 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用水和饱 和NaHC03水溶液稀释，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层 用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物2-氯-3-氯曱基-7-氟喹 啉。
将二(三甲基曱硅烷基)氨化锂(1.0M的THF溶液；9.5 mL， 0.010 mol) 滴加到7V-[3，5-二(三氟甲基)苯基曱基l-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(2.4 g， 0.007 mmol)的THF (24 mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将 该溶液在-40。C下滴加到粗产物2-氯-3-氯曱基-7-氟会啉的DMF (30 mL) 溶液中并将混合物在相同的温度下搅拌3小时。升温至室温后，将混合物 通过加入饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机 层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色 谱纯化得到3，5-二(三氟曱基)苄基(2-氯-7-氟会啉-3-基曱基)(2-甲基-2好-四 哇-5-基)胺。
1H-NMR (400MHz, CDC13)， 8 (ppm): 4.19 (s， 3H)， 4.90 (s, 4H)， 7.34 (m， 1H)， 7.65 (dd， 1H)， 7.70-7.76 (m， 4H)， 7.97 (s. 1H)。
向3，5-二(三氟甲基)苄基1(2-氯-7-氟会啉-3-基曱基)(2-甲基-2F-四唑-5-基)胺(68 mg， 0.13 mmol)的甲苯(4mL)溶液中在室温下加入氰化钾(26 mg， 0.39 mmol)、 二苯基膦基丁烷(23 mg， 0.05 mmol)、乙酸钇(6 mg， 0.03 mmol) 和四甲基乙二胺(0.2 mL， 1.3 mmol)并将混合物在130。C下搅拌2.5小时。
步骤4:冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，
用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色i普纯化得到3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-fJ^甲基}-7-氟会啉-2-甲腈。
，H画NMR (400MHz， CDC13)， & (ppm): 4.19 (s， 3H)， 4.95 (s, 2H)， 5.03 (s， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7.71 (s， 2H)， 7.75-7.82 (m， 3H)， 8.24 (s. 1H)。
向搅拌着的3-{[(3，5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜 曱基}-7-氟会啉-2-甲腈(36 mg， 0.07 mmol)的THF (1 mL)溶液中在0。C下 加入0.1 mL EtMgBr (0，97M THF溶液，0.09 mmol)。将反应混合物在0。C 下搅拌30分钟，然后加入饱和NHUC1水溶液。将水层用EtOAc萃取。将 合并的有才几层用饱和NH4C1水溶液和盐水洗涤，用石克酸镁干燥，过滤并真 空浓缩。将残余物通过珪胶柱色镨纯化(入<:0￡^己烷=1/4)得到3-{[(3，5-二-三氟曱基画苄基)-(2-甲基画2H画四唑國5-基)-氨基]画甲基}國2-乙基絲-7-氟会啉。 、-匪R (400MHz， CDC13)， 3 (ppm): 1.20 (t， 3H)， 3.32 (q， 2H)， 4.16 (s， 3H)， 4.90 (s， 2H)， 5.17 (s， 2H)， 7.39 (m, 1H)， 7.70-7.76 (m， 5H)， 8.03 (s. 1H)。
步骤步骤6:
向搅拌着的3-{[(3，5-二-三氟曱基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜 甲基}-2-乙基羰基-7-氟奮啉(26 mg， 0.05 mmol)的EtOH (1.5 mL)溶液中在 0。C下加入硼氢化钠(4mg ， 0.1 mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌30分 钟，然后加入饱和NH4C1水溶液。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机 层用饱和NH4C1水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到 相应的醇。所得到的醇不经纯化即可使用。向搅拌着的醇的甲苯溶液中加 入曱磺酰氯(7 jaL， 0.1 mmol)和二异丙基乙基胺(16 ^L， 0.1 mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌l小时。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱 和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗产
物1-[3-({[3，5-二(三氟曱基)苯基曱基]-(2-曱基-2^"四唑-5-基)氨基}甲基)-7-氟查水2-基]丙基]甲磺酸酯，其不经纯化即可用于下一反应。将1-[3-({[3，5-二(三氟曱基)苯基甲基-(2-曱基-2好-四唑-5-基)氨基}曱基)-7-氟喹啉-2-基I 丙基]曱磺酸酯(27mg， 0.044 mmol)、 N，N-二异丙基乙基胺(0.50 mL)、环己 基胺(0.50 mL)的DMSO悬浮液在50°C下搅拌16小时。将反应混合物冷 却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶PTLC纯化得到3，5-二(三氟甲基)苯基甲 基H2-(1-环己基M丙基)-7-氟会啉-3-基甲基-(2-曱基-2乐四唑-5-基)胺。 ESI-MS m/z: 592 [M+l]+。 'H画NMR (400MHz， CDC13)， S (ppm): 0.84 (t, 3H) 1.02-1.10 (m， 5H)， 1.50-1.68 (m， 8H)， 2.04 (m， 1H), 4.03 (m, 1H)， 4.20 (s， 3H) 4.72 (d， 1H), 4.82 (s， 2H)， 4.96 (d， 2H)， 7.29 (m， 1H)， 7.65-7.70 (m， 4H)， 7.73 (s， 1H), 7.78 (s， 1H)。
权利要求
1、式(I)化合物其中R1是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的烷基；R2或R3彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、NR’R”，其中R’和R”彼此独立地代表氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基，或R’和R”与氮一起形成5-7元的碳环；或者R2和R3可一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族环，其中所述的5-7元芳族或杂芳族环可以被取代或是未取代的；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的环烷基；X是O或NR8；R5或R8彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基；或者R5和R8可与氮一起形成5-7元碳环，该环可被取代或是未取代的；R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷氧基或烷氧基；或R6是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；Y是N或CH；或其可药用盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
2、权利要求l所述的化合物，其中 Rl是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中各杂环基或芳基任 选地被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卣素、 硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、 链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、 氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；并且其中各烷酰基、烷氧基羰基或烷 基任选地被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卣素、硝基、羧基、 硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷酰基或杂环基；R2或R3彼此独立地是氢、烷基、烷lL&、囟素、M、硝基、羟基、氨 基、NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基、环烷基或R， 和R"与氮一起形成5-7元的碳环，其中各烷基、烷氧基、芳基或环烷基可 以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代卤代烷基、羟基、 卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环 烷氧基、链烯基氧基、烷氧基a&、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷 基-SO;r、 #J^、 H2N-S02-、烷酰基或杂环基，或者R2和R3可一起形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族 环，其中所述的5-7元芳族或杂芳族环可以是未取代的或者被1至3个选 自下列的取代基所取代烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、 、硫 醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、 烷氧基羰基、絲曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、絲、H2N-S02-、 烷酰基或杂环基；R4是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被 l至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰 基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO誦、烷基-SO;r、絲、H2N-SOr、 烷酰基或杂环基，并且其中各芳基、芳基烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卤素、 硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、 链烯基氧基、烷氧基絲、絲曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、 氮基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基； X是O或NR8，R5或R8彼此独立地是氢、烷基、芳基、环烷基，其中各烷基可以是未取 代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、羧基、 硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、 烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基 或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，并且其中各芳基、芳基 烷基或环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代 烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、M、硫醇、M、 HS03-、环烷 基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷lL^羰基、氨基甲酰基、 烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"， 其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一 起形成5-7元的碳环，或者R5和R8可与氮一起形成5-7元碳环，该环是未取代的或被1至3个选自 下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、卤素、硝基、 、硫醇、 氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧 基羰基、絲甲酰基、烷基-S-、烷基画SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、 烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基 或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环；R6和R7独立地是氢、烷基、卣代烷基、囟素、"^、硝基、羟基、卤代 烷氧基或烷lL&;或者 R6是芳基或杂芳基；其可药用盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
3、 权利要求1或2所述的化合物，其中Rl是杂环基、烷酰基或烷氧基羰基，其中各杂环基任选地被1至3个选自 下列的取代基所取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、疏醇、氰基、HS03-、 环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基皿、氨基曱 酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环 基。
4、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中 Rl是嘧咬基、吡咬基、吡唤基、四唑基、三唑基、吡哇基或烷氧基羰基， 其中各嘧咬基、吡咬基、吡溱基任选地被1至3个选自下列的取代基所取 代烷基、羟基、卣素、硝基、絲、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链 烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基、烷基-S-、 烷基-SO-、烷基-SO:r、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基诸如哌梵基、哌 嗪基或吗啉基。
5、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2或R3彼此独立地是氢、烷基、卣代烷基、烷lt^、卣素、C&、硝基、 羟基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基、环 烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环，优选卣代烷基。
6、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中 R2和R3之一、优选R3是氩且另一个、优选R2是除氬之外的基团。
7、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2和R3可形成稠合到它们所连接的环上的5-7元芳族或杂芳族环，其中 所述的5-7元芳族或杂芳族环可以是未取代的或者4皮1至3个选自下列的 取代基所取代烷基、卣代烷基、羟基、囟素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、 氨基甲酰基、.烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氨基、H2N-S02-、烷酰基 或杂环基并且其中芳族或杂芳族环选自苯基、吡梵基、嘧^^基或吡溱基。
8、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是烷基或环烷基，其中烷基可以是未取代的或者被l至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、环烷基、 链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷 基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基。
9、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5或R8彼此独立地是氢、烷基或环烷基，其中各烷基或环烷基可以是未 取代的或者被1至3个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、硝基、羧 基、硫醇、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基 氧基、烷氧基赂、絲甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、絲、 H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"，其中R，和R，，彼此独立地代表氢、 烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一起形成5-7元的碳环；优选R5或 R8彼此独立地是氢、甲基、乙基、环戊基或环己基。
10、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5和R8之一是氢 且另 一个是除氢之外的基团。
11、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5和R8可与氮一 起形成5-7元碳环，该环是未取代的或被1至3个选自下列的基团所取代 烷基、鹵代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、环烷 基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷M羰基、氨基曱酰基、 烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、杂环基或NR，R"， 其中R，和R"彼此独立地代表氢、烷基、芳基或环烷基或R，和R"与氮一 起形成5-7元的碳环；并且其中由R5和R8形成的环选自吡咯烷基或哌啶 基。
12、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地是 氢、烷基、卣代烷基、卣素或烷氧基。
13、 前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R6和R7是氢、烷 基或卣代烷基，诸如三氟甲基。
14、 抑制个体中的CETP活性的方法，其中该方法包括向所述个体施 用治疗有效量的权利要求1至13中的任一项所述的式(I)化合物。
15、 用于治疗个体中由CETP介导的或对抑制CETP有响应的病症或 疾病的方法，其中该方法包括向所述的个体施用治疗有效量的权利要求1 至13中的任一项所述的式(I)化合物。
16、 权利^"求15所述的方法，其中所述的病症或疾病选自高脂血症、 动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、 低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、 心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心 脏缺血、血栓症、心梗例如心肌使死、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、 血管成形术再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿 病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
17、 包含治疗有效量的权利要求1至13中的任一项所述的式(I)化合物 和一种或多种可药用载体的药物组合物。
18、 包含治疗有效量的权利要求1至13中的任一项所述的化合物和选 自下列的一种或多种治疗活性剂的药物组合物(i) HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii) 血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，(iii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iv) 钾通道阻断剂或其可药用盐，(v) 醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，(vi) 醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vii) 血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药 用盐，(viii) 内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix) 肾素抑制剂或其可药用盐， 00利尿剂或其可药用盐， (xi) ApoA-I模拟物。
19、 用作药物的权利要求1至13中的任一项所述的式(I)化合物。
20、 权利要求1至13中的任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗个 体中由CETP介导的或对抑制CETP有响应的病症或疾病的药物中的应 用。
21、 权利要求20所述的应用，其中所述的病症或疾病选自高脂血症、 动脉石更化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、 低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、 心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心 脏缺血、血松症、心梗例如心^U使死、中风、外周血管疾病、再灌注损伤、 血管成形术再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿 病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，所述的化合物是CETP的抑制剂，因此可用于治疗由CETP介导的或对抑制CETP有响应的病症或疾病。
文档编号A61P3/00GK101600708SQ200780049783
公开日2009年12月9日 申请日期2007年11月13日 优先权日2006年11月15日
发明者今濑英智, 岸田雅司 申请人:诺瓦提斯公司