缩酚酸肽及其治疗用途的制作方法

专利名称：：缩酚酸肽及其治疗用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的缩酚酸肽(depsipeptide)及其治疗用途。
背景技术：
：I型和II型HDAC是催化乙酰化赖氨酸残基水解的锌金属酶。在组蛋白中，这使得赖氨酸返回其正常质子化状态并且是一种普遍的真核转录调控机制，导致核小体中DNA的紧密包装。此外，可逆的赖氨酸乙酰化是非组蛋白蛋白质的一种重要调节过程。因此，能调节HDAC的化合物具有重要的治疗潜能。已报道两种天然产物缩酚酸肽FK228和SpiruchostatinA具有作为HDAC抑制剂的潜能。然而，对这些天然产物的生物学或物理化学性质进行化学修饰或优化以提供具有用于治疗人疾病的潜能的类似物的机会有限。
发明内容现已出乎意料地发现，通式(I)和(I，)的化合物起到HDAC抑制剂作用。因此，本发明的新化合物是式(I)或(r)的Spiruchostatin类似物，包括其电子等排体和可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，!^和R3相同或不同，各自表示氨基酸侧链部分；R2和R4相同或不同，各自选自-H、-<:1-<:6烷基、-(:2-<:6烯基、國L國O國C(O)一R，、-L画C(O)隱O-R"、-L-A、國L國NR，，R"、-L画Het画C(O)國Het画R"和-L-Het-R"，其中L是d-C6亚烷基，A是苯基或5元至6元杂芳基，R，各自相同或不同，表示d-Ct烷基，R"各自相同或不同，表示H或CrC6烷基，-Het-各自相同或不同，并且是选自-O-、-N(R"，)-和-S-的杂原子间隔基，R"，各自相同或不同，表示H或d-Ct烷基；R6各自相同或不同，表示氢或d-C4烷基；以及P—和P一相同或不同，各自表示氢或保护基。本发明还提供了上述Spiruchostatin类似物在制备用作HDAC抑制剂的药物中的用途。具体实施例方式式I和I，化合物的合成通常利用氨基酸进行，所述氨基酸的-CO-CR-NH-形成大环的一部分，R为侧链部分。Ri和R3可通过此方式引入。R2和R4可不必来自氨基酸。本文所用的术语"M酸侧链部分"指存在于天然和非天然氨基酸中的任何JL^酸侧链。来自非天然氨基酸的Jl&酸侧链部分的实例(括号中表示的是其所来源的氨基酸)A-(CH2)2-C(0)-0-C(CH3)3(叔丁氧基羰基曱基丙氨酸)、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3(Ns-(叔丁氧基^l^)-赖氨酸)，以及尤其是-(CH2)3-NH-C(0)NH2(錄酸)、-CH2-CH2OH(同型丝氨酸)和-(CH2)rCH2NH2(鸟氨酸)。d-C6烷基或结构部分可以是直链或支链的。通常，其为d-C4烷基或结构部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。优选的实例包括甲基、异丙基和叔丁基。CrC6烯基或结构部分可以是直链或支链的。通常，其为CVC4烯基或结构部分。优选地，所述烯基是单不饱和或双不饱和的，更优选为单不饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。亚烷基是二价的上述烷基。硫醇保护基(对于Pr1和Pr2而言)通常是(a)形成硫醚以保护硫醇基的保护基，例如任选地被d-C6烷氧基(例如曱氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取4戈的苄基；吡啶甲基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基甲基；苯基;叔丁基；金刚烷基Udamanthyl);d-C6酰氧基曱基(例如新戊酰L^曱基、叔丁IUJ^IL^曱基)；(b)形成单硫缩醛、二硫缩醛或氨基硫缩醛以保护硫醇基的保护基，例如d-C6烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、异丁氧基甲基)、四氢吡喃基、节基硫代甲基、苯^P危代甲基、噻唑烷基、乙酰胺基甲基、苯曱酰胺基甲基；(c)形成硫酯以保护硫醇基的保护基，例如叔丁lL^羰基(BOC)、乙酰M其衍生物、苯甲酰M其衍生物；或者(d)形成氨基曱酸硫酯以保护硫醇基的保护基，例如氨基曱酰基、苯基氨基甲跣基、d-C6烷基氩基甲酰基(例如甲基^ll基甲跣基和乙基絲曱絲)。通常，P一和P一相同或不同，各自表示氢或形成硫醚、单硫缩醛、二硫缩醛或氨基硫缩醛、硫酯或氨基曱酸硫酯以保护硫醇基的保护基。优选地，P—和P一相同或不同，各自代表氢或选自任选被d-C6烷氧基(例如甲氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基或硝基取代的苄基；吡啶曱基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基曱基；苯基；叔丁基；金刚烷基；d-C6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基曱基或叔丁氧羰基氧基甲基)；CrC6烷氧基甲基(例如曱氧基甲基或异丁氧基甲基)；四氢吡喃基；千基硫代甲基；苯基硫代甲基；噻唑烷基；乙酰胺曱基；苯甲酰胺甲基；叔丁氧基羰基(BOC);乙酰基及其衍生物；苯甲酰基及其衍生物；氨基曱酰基；苯基氨基曱酰基或d-C6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)的保护基。最优选地，P—和Pr2是氢。羟基保护基(对于Pr3而言)通常是(a)形成醚以保护羟基的保护基，例如任选地被d-C6烷氧基(例如甲氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取代的苄基；吡啶曱基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基甲基；苯基；叔丁基；金刚烷基；d-C6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基甲基、叔丁氧羰基氧基曱基)；(b)形成缩醛或氨基缩醛的保护基，例如d-C6烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、异丁氧基甲基)、四氢吡喃基、乙酰胺甲基、苯曱酰胺甲基；(c)形成酯以保护羟基的保护基，例如叔丁IL^羰基(BOC)、乙g及其衍生物、苯甲酰基及其衍生物；或者(d)形成氨基曱酸酯以保护羟基的保护基，例如氨基曱酰基、苯基氨基甲酰基、d-C6烷基氨基甲酰基(例如曱基氨基甲酰基和乙基氨基曱酰基)。通常地，P一表示氢或者形成醚、缩醛或氨基缩醛、酯或氨基甲酸酯以保护羟基的保护基。优选地，P一表示氢或者选自任选地被d-C6烷氧基(例如曱氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取代的苄基；吡啶甲基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基曱基；苯基；叔丁基；金刚烷基；d-c6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基甲基、叔丁氧羰基氧基曱基)；CrC6烷氧基甲基(例如甲氧基曱基、异丁氧基甲基)；四氢吡喃基；苄基硫代曱基；苯基硫代曱基；噻唑烷基；乙酰胺甲基；苯甲酰胺甲基；叔丁氧基羰基(BOC);乙酰基及其衍生物；苯甲酰基及其衍生物；氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基和d-C6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)的保护基。最优选地，Pr3是氢。在一个实施方案中，所述Jl^酸侧链部分是来自天然氨基酸的那些。来自天然氨基酸的M酸侧链部分的实例(括号中表示的是其所来源的氨基酸)是-H(甘氨酸)、-CH"丙氨酸)、-<:11(<:113)2(缬氨酸)、-12<:11((:113)2(亮氨酸)、-CH(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)3NHC(=NH)NH2(精氨酸)、-CH2-(5-lH-咪唑基)(组氨酸)、CH2CONH2(天冬酰胺)、-CH2CH2CONH2(谷氨酰胺)、CH2COOH(天冬氨酸)、-<:112<:112(:0011(谷氨酸)、-<:112-苯基(苯丙氨酸)、-12(4-011-苯基)(酪氨酸)、《112-(3-111-吲哚基)(色氨酸)、-12811(半胱氨酸)、-012(:1128(:113(蛋氨酸)、《112011(丝氨酸)以及-<:11(011)<:113(苏氨酸)。在一个实施方案中，各^J^酸侧链是存在于天然氨基酸中的M酸侧链部分或者是-(CH2)2-C(0)-0-C(CH3)3(叔丁氧基羰基甲基丙氨酸)、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3(NE-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸)、-(CH2)3-NH-C(0)NH2(瓜氨酸)、-CH2-CH2OH(同型丝氨酸)或國(CH2)2-CH2NH2(鸟氨酸)。在本发明的一个优选实施方案中，RpR2、R3和R4各自相同或不同，并且是选自-H、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-L-O-C(O)-R，、画L画C(O)画O画R"、画L画A、國L國NR，，R"、-L國Het画C(O)-Het画R"和画L画Het画R"的部分，其中L是d-C6亚烷基，A是苯基或5元至6元杂芳基，R，各自相同或不同，表示d-C4烷基，R"各自相同或不同，表示H或d-C6烷基，-Het-各自相同或不同，并且是选自-O-、-N(R"，)-和-S-的杂原子间隔基，R"，各自相同或不同，表示H或d-C4坑基。当基团A是5元至6元杂芳基时，其可以例如是呋喃基、噻吩基、吡咯基、喵唑基、蓬唑基、咪唑基、吡唑基、异-恶唑基、异噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒溱基、嘧咬基、吡唤基、三嗪基。但是，通常基团A各自是苯基。所述杂原子间隔基Het通常是-O-或-N(R"，)-。其更通常是-O-或-N(H)-。优选地，氨基酸侧链各自是选自-H、-d-C6烷基、-L-C(O)-O-R"、画L-A、-L-NR，，R，，和國L-N(R，，)-C(O)-O-R，，的部分，其中L、A和R，，如上文所定义。通常，RpR2、R3和R4独立地选自画(CH2)2-C(0)画0画C(CH3)3、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3、-(CH2)2-C(0)OH、-CH2-C6H5、-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH和-CH(OH)CH3。更通常地，所述氨基酸侧链部分选自画H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH和國CH(OH)CH3,优选地，、R2、R3和R4独立地选自-H、-CH3、-(CH2)2-C(0)-0-C(CH3)3、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3、-(CH2)2-C(0)OH、-CH2-C6H5、-(CH2)4NH2和-CH(CH3)2。在本发明的一个实施方案中，所述氨基酸侧链部分选自-h、-13和-<:11(<:113)2。通常，Ri是选自-H、-<:1-<:6烷基、-c2-c6烯基、-L-O-C(O)-R，、-L画C(O)-O國R"、-L画A、-L画NR"R"、國L画Het画C(O)画Het画R"和画L画Het-R"的氨基酸侧链部分，其中L、R，、R"、-Het-和R，"如上文所定义。优选地，Rn是选自-H、d-C6烷基、-L-C(O)國O國R"、-L-A、-L國NR，，R，，和-L-N(R")-C(O)-O-R"的结构部分，其中L、A和R"如上文所定义。更优选地，&是选自-H和-CrC6烷基的结构部分。仍更优选地，是d-C4烷基或-L-A，尤其是异丙基或千基。通常R2是选自-H、-(^-(:6烷基、-C2-C6烯基、-L-O-C(O)國R，、画L画C(O)画O画R"、画L國A、-L画NR"R"、画L画Het画C(O)画Het-R"和國L誦Het國R,，的侧链部分，其中L、R，、R"、-Het-和R"，如上文所定义。优选地，R2是选自-H、-(:1誦<:6烷基、-L画C(O)画O画R"、國L画A、國L國NR，，R"和-L-N(R")-C(O)-O-R"的结构部分，其中L、A和R，，如上文所定义。更优选地，R2是选自-H和-d-C4烷基的结构部分。仍更优选地，R2是-H、-CH3或-CH(CH3)2。甚至更优选地，R2是-H或-CH3。通常R3是选自隱H、d-C6烷基、C2-C6烯基、画L画O-C(O)-R，、-L-C(O)-O國R"、-L-A、-L-NR"R"、-L-Het-C(O)國Het-R"和-L國Het-R,，的氨基酸侧链部分，其中L、R，、R"、-Het-和R"，如上文所定义。优选地，R3是选自-H、d-C6烷基、-L画C(O)画O画R"、-L國A、-L-NR"R"和-L-N(R，，)-C(O)-O-R"的结构部分，其中L、A和R，，如上文所定义。更优选地，R3是-CH2-C6Hs、-<:112-(3-1-叔丁氧羰基-丐1哚基)、CH3或画CH2CH(CH3)2。通常Rt是选自-H、d-C6烷基、C2-C6烯基、-L画O國C(O)-R，、画L國C(O)画O画R"、画L画A、-L-NR"R"、-L画Het誦C(O)画Het画R"和-L画Het画R"的侧链部分，其中L、R，、R"、-Het-和R，"如上文所定义。优选地，R4是选自國H、d画C6烷基、-L画C(O)画O-R"、画L-A、-L画NR"R,，和國L國N(R，，)-C(O)画O國R，，的结构部分，其中L、A和R，，如上文所定义。更优选地，R4是氢、-CrC6烷基或-CVC6烯基。仍更优选地，Rt是氢或-CrCt烷基，更优选氢。通常R6各自相同或不同，是氢或d-C2烷基。优选地，R6各自是氢。本发明优选的化合物是如上文所定义的Spiruchostatin类似物、其电子等排体及其可药用盐，其中Ri选自-H和-d-C6烷基和-L-A，其中L和A如上文所定义；R2选自-H和-d-Ct烷基；R3选自-H、《1-(:6烷基、-L-A，其中L和A如上文所定义；R4选自-H和-CrC6烷基；Re各自相同或不同，是氢或-d-C2烷基。本发明更优选的化合物是(a)式(I)化合物、其电子等排体及其可药用盐，其中Ri是-d-C4烷基和L-A，R2选自-H和-CH3，R3选自-H、CrC6烷基和-L-A，其中L和A如上文所定义，R4是-H，R6各自是-H;以及(b)式(I，)的化合物、其电子等排体及其可药用盐，其中&是d-C4烷基，R2选自-H和-CH3，R3选自-H、-<:1-<:6烷基和丄-入，其中L和A如上文所定义，R4是-H,R6各自是-H，Pi^和Pi"2是氢。进一步优选的化合物是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage20</image>进一步特别优选的式(I)化合物是下述化合物及其可药用盐，其中Ri是画CH(CH3)2，R2是國H,R3是-CH2Ph，Rt是氲，R6是-H;Ri是-CH(CH3)2，R2是-H，R3是-CHH3-l-叔丁氧基羰基-丐l哚基)，R4是氢，R6是-H;Ri是-CH(CH3)2，R2是-H，R3是-CH2CH(CH3)2,R4是氢，R6是-H;Ri是-CH2Ph，R2是-H,R3是-CH2C6Hs，Rj是氬，Rs是-H;或者Ri是-CH2Ph,R2是-H，R3是-CHs，R4是氢，R6是-H。进一步特别优选的式(1，)化合物是下述化合物及其可药用盐，其中!^是-CH(CH3)2，R2是-H，R3是-CH2Ph,Rj是氢，R6是-H,Pr1和P一是氢；R是-CH(CH3)2，R2是-H，R3是-CHr(3-l-叔丁氧基羰基-丐l哚基)，R4是氢，R6是-H，P一和Pr2是氢；Ri是-CH(CH3)2，R2是-H，R3是-CH2CH(CH3)2，R4是氢，R6是-H，Pr1和Pr2是氢；Rn是-CH2Ph，R2是-H,R3是-(CH2)-C6Hs，R4是氢，R6是-H，Pr1和P—是氲；或者Ri是-CH2Ph，R2是-H，R3是-CH3，Ri是氬，R6是-H,P—和Pr2是氢。另一些进一步优选的化合物是式(2)至(14)、式(2，)至(14，)、式(9")、(9，")、(12")、(14")、(14，")、(14，"，)和(14，"")的那些。通常，在式VI的实施方案中，Ri和/或R2和/或R3是来自天然氨基—GH2GH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、CH2SH、■CH2CH2SCH3、-CH2OH或画CH(OH)CH3。更优选地，Ri是-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或画CH(CH3)CH2CH3。最优选地，Ri是-CH(CH3)2。优选地，R2是國H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或-ch(oh)ch3。更优选地，R2是-h、-<:113或-<:11(<:113)2。最优选地，R2是画H。优选地，R3是-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或画CH(OH)CH3。更优选地，R3是-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3。最优选地，R3是-CH2Ph。通常，在本实施方案中，R4是氢或d-C6烷基。优选地，Rt是氢或d-C2烷基。更优选地，R4是氢。在本实施方案中，本发明优选的化合物是式(VI)的化合物，其中Ri是-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、■(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或画CH(OH)CH3;R2是國H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或-CH(OH)CH3;R3是國H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、。优选地，是-H、-CH3、-CH(CH3)-(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或-CH(OH)CH3;以及Rt是-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH或-CH(OH)CH3。在本实施方案的一个优选的方面，式(VI)化合物是下述化合物，其中R义國H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)j-CH(CH3)CH2CH3;R2是國H、画CH3或國CH(CH3)2;R3《H、-CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2ilCH(CH3)CH2CH3;以及R4是氢。本实施方案的特别优选的化合物是其中Ri是-CH(CH3)2、R2是-H、R3是-CH2C6Hs以及R4是-H的那些式(VI)化合物。本发明的化合物由于表现出所期望的治疗效果，因此是特别有利的。还因为所述肽核心可容易地合成，所以其也是特别有利的。本文中所用的可药用盐是与可药用酸或碱所形成的盐。可药用酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲笨璜酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)氢氧化物以瓦喊土金属(例如钙或镁)氢氧化物以及有机喊(例如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺)。本文中所用的术语"电子等排体"指一种原子或一组原子与其它十分相似的一种原子或一组原子交换而得到的化合物。在本发明的化合物中，包含电子等排基团的结构部分优选是画NH画CHR广CO-、國NH國CHR2画CO國0國和-NH-CO-CHR3-NH-CO-。在本发明的化合物中，包含电子等排基团的结构部分更优选是-NH-CHRi-CO-和-NH-CHR2-CO-0-。这些电子等排体的实例是其中-NH-部分被-CHr、-O-或-S-替代，-CO-部分被-CS-或-C(-NH)-替代，-O-部分被-S-、CHr或-NH-替代的式(I)化合物。本发明的化合物具有式(I)所示的手性。然而，基团RnR2和R3的空间位置可导致在化合物中形成额外的手性中心。为避免疑惑，本文中所示的化学结构旨在包含与这些额外的手性中心相关的所有立体异构的构型，包括外消旋和非外消旋混合物以及纯的对映体和/或非对映体。为避免疑惑，本发明还包括在体内反应而得到本发明化合物或其电子等排体或可药用盐的前药。优选的本发明化合物是旋光异构体。因此，例如，仅含有一个手性中心的优选的式(I)化合物包括基本上纯形式的R异构体、基本上纯形式的S异构体、以及含有过量的R对映体或过量的S对映体的对映体混合物。本发明还提供了式(I)的化合物、其电子等排体或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。所述药物组合物通常含有高达85wt。/。的本发明化合物。更典型地，其含有高达50wt。/。的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌且无热原的。此外，本发明所提供的药物组合物通常含有是基本上纯的旋光异构体的本发明化合物。优选地，所述药物组合物包含式(I)化合物的可药用盐或其电子等排体。所述Spiruchostatin类似物可通过常规途径制备，例如利用以下的方案，其中基团R广R4如上文所定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在步骤(a)中，使带有侧链Ri的氨基酸与带有侧链R2的烯醇酯缩合然后还原得到statine单元。在步骤(b)中，使所述statine与被保护的半胱氨酸衍生物缩合而得到三肽电子等排体。在步骤(c)中，使所述三肽电子等排体与氨基酸偶联而得到被保护的四肽电子等排体。在步骤(d)中，对所述肽的N末端脱保护，并将所述游离胺与P-羟基酸衍生物(其中Rs是能被除去以产生其中Rs是H、X是手性助剂的化合物的临时封闭基团，如YurekGeorgeA.;Habens,F.;Brimmell，M.;Packham,G"Ganesan,A./爿附.CTie附.Soc.2004,126,1030-1031所才艮道)偶联。在步骤(e)中，将所述酯基水解，然后在步骤(f)中环化，在步骤(g)中形成二硫键而完成所述双环缩酚酸肽化合物(I)的合成。本发明的其中R6不是氢的化合物可通过将本发明的其中R6是氢的间汰1^.鑫>^.遂.去祸用i舌当:su々.的拓始展抖而搭至i1式(1，)的化合物可通过使上述步骤(g)的产物反应而使所述二硫键断裂而得到。二硫键的断裂通常利用通常用于具有二硫键的蛋白质的还原处理的硫醇化合物来实现，例如巯基乙醇、巯基乙酸、2-巯基乙胺、苯硫醇、对硫代甲酚和二硫苏糖醇。优选地，使用巯基乙醇和二硫苏糖醇。可通过例如透析或凝胶过滤除去过量的硫醇化合物。或者，可例如使用电解、四氢硼酸钠、氢化铝锂或亚硫酸盐来断裂二硫键。可通过将硫醇保护基引入到其中P—和/或P一是氢的相应化合物中来制备其中P一和/或P一不是氢的式(1，)化合物。在此方面，根据待引入的保护基来适当确定待用于该反应中的用于引入硫醇保护基的合适试剂。实例包括相应保护基的氯化物(例如氯化苄、曱氧基氯化苄、乙酰氧基氯化爷、硝基氯化节、吡啶甲基氯化物、吡啶甲基氯化物-N-氧化物、蒽基甲基氯、异丁氧基曱基氯、苯基硫代甲基氯)和相应保护基的醇(例如二苯基甲基醇、金刚烷基醇、乙酰胺曱基醇、苯甲酰胺曱基醇)、二硝基苯基、异丁烯、二甲氧基曱烷、二氢吡喃和氯曱酸叔丁本领域技术人员应当理解的是，当RpR2、R3和R4中之一带有官能团如-OH、-SH、-112或-<:0011时，则可优选在其引入后的一个或多个反应步骤中将该基团保护。在这种情况下，所述基团可在其引入后的单个步骤中被保护，或者，其可在其引入时已被保护。本领域技术人员知道可用于此方面的合适保护基。由此得到的Spiruchostatin类似物可通过用合适的酸或碱处理而成盐。通过任意上述方法得到的外消旋混合物可通过标准方法进行拆分，例如通过手性色镨柱洗脱。本发明优选的化合物具有至少等于N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)所表现出的HDAC抑制活性。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了用于选择具有至少等于SAHA所表现出的HDAC抑制活性的化合物的方法，所述方法包括通过以下步骤制备式(I)或(1，)的化合物(i)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应其中&和R2如上文所定义，R7是d-Ci烷基或C2-C4烯基，Y是氨基保护基；(ii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(VIII)化合物反应其中Y，是氨基保护基，Y"是氢或保护基；(iii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(IX)化合物反应其中R3如上文所定义，Y"，是氨基保护基；(iv)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(X)化合物反应其中R4如上文所定义，R5是氢或羟基保护基，LG是离去基团，Y""是氢或保护基；(v)任选地对由此得到的中间体的p-羟基脱保护以除去R5保护基并将其以H替代；(vi)将由此得到的中间体水解并环化；(vii)任选地使由此得到的中间体反应以形成二硫键，并且，如果形成二硫键，则任选地断裂由此得到的化合物中的此二硫键，如果由此得到的化合物含有硫醇基，则任选地引入硫醇保护基；以及(viii)筛选由此得到的化合物以测量其作为HDAC抑制剂的活性。通常，在步骤(vi)中，酯基的水解在环化之前进行。通常，在步骤(vii)中，使用DTT(二硫苏糖醇)来实现二硫键的断裂。本领域技术人员应当理解的是，有多种身份可用于保护基Y、Y，、Y"、Y，"和Y""，优选的身份将取决于每种情况下特定基团所表现出来的性质。基团Y、Y，和Y，"可以例如是叔丁氧基羰基(Boc)或9-芴基曱氧基羰基(Fmoc)。通常，它们是Fmoc。基团Y，，和Y，，，，可以是例如三苯甲基(Trt)。本领域技术人员应当理解的是离去基团LG的合适身份。其可以例如是手性助剂，例如通过其N原子连接的噻唑烷硫酮基团，如Yurek画George，A.等(/爿附.C7^附.2004,126,1030-1031)中所解释的。或者，其可以是-OH基团。基团R7通常为d-C4烷基或d-C4烯基。更通常地，其是甲基或烯丙基。本领域技术人员应当理解的是，有多种试验适用于测试HDAC抑制作用并且可用于测量由步骤(vii)所得化合物与已知HDAC抑制剂SAHA相比较而言的活性。因此，试验化合物抗HDAC的ICso可例如通过体外试验进行测定，并与相同试验条件下SAHA的ICso进行比较。如果试验化合物的ICs。值等于或小于SAHA的ICs。值，则应当认为其具有至少等于SAHA所表现出的HDAC抑制活性。在一个优选实施方案中，本发明提供了一种选择具有上文定义的至少等于SAHA所表现出的HDAC抑制活性的化合物的方法，其中在步骤(viii)中，所述筛选步骤是体外HDAC测试。通常，所述测试包括以测定所述试验化合物和SAHA的抗Hela细胞核提取物的IC5Q。在相同测试条件下具有等于或小于SAHA抗Hela细胞核提取物的IC5。的试验化合物应认为是具有至少等于SAHA所表现出的抑制活性。通常利用HDAC荧光活性测定试剂盒(Biomol，UK)进行所述试验，并在分析之前对所述试验化合物进行还原。所说测试可以例如如下文标题"活性测定l"所述进行。在另一个实施方案中，本发明提供了一种选择具有至少等于SAHA所表现出的抑制人癌细胞生长活性的化合物的方法，所述方法包括通过上述步骤(i)至(Vii)制备式(I)或(I，)的化合物，然后是步骤(Viii)筛选化合物以测量其作为人癌细胞生长抑制剂的活性。本领域技术人员应当理解的是，有多种试验适用于测试人癌细胞生长抑制作用并且可用于测量由步骤(vii)得到的化合物与SAHA相比较而言的活性。因此，试验化合物抗人癌细胞生长的ICso可例如通过体外试验进行测定，并与相同试验条件下SAHA的ICs。进行比较。如果试验化合物的IQ。值等于或小于SAHA的ICs。值，则应当认为其具有至少等于SAHA所表现出的人癌细胞生长抑制活性。通常，在该实施方案中，步骤(viii)包括使不同浓度的试验化合物和SAHA与MCF7乳腺癌细胞系、HUT78T细胞白血病癌细胞系、A2780卵巢癌细胞系、PC3或LNCAP前列腺癌细胞系相接触以测定所述试验化合物和SAHA的抗所述细胞系的ICs。。在相同测定条件下具有等于或小于SAHA所表现出的抗任意这些细胞系的IC5。的试验化合物应当被认为是具有至少等于SAHA的抑制活性。通常，在该实施方案中，利用CyQuantTM测试系统(MoelcularProbes,Inc.USA)进行所述测定。所述测定可以例如下文标题"活性测定2"所述进行。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种选择具有至少等于SAHA所表现出的抗炎活性的化合物的方法，所述方法包括通过如上所述的步骤(i)至(vii)制备式(I)或(I，)的化合物，然后是步骤(viii)筛选化合物以测量其抗炎活性。技术人员应当理解的是，有多种试验适用于评价化合物的抗炎活性。可例如通过测量化合物相对于SAHA而言抑制外周血液单核细胞(PBMC)产生TNFa的活性来测定试验化合物相对于SAHA而言的抗炎活性。因此，可例如在试验中测定试验化合物抑制PBMC产生TNFa的能力，并且与相同试验条件下SAHA的活性进行比较。如果试验化合物的体外抑制TNFa产生的活性等于或大于相同试验条件下SAHA的活性，则应当认为其具有至少等于SAHA所表现出的抗炎活性。通常，利用QuantikineHuman-a测定试剂盒(R&Dsystems,AbingdonUK)进行步骤(viii)。所述测定可以例如如下文标题"活性测定3"所述进行。在该实施方案的另一个方面中，可通过评价化合物相对于SAHA而言抑制Balb/c小鼠中炎症的活性来测定试验化合物相对于SAHA而言的抗炎活性。如果试验化合物的体内抑制活性等于或大于相同试验条件下SAHA的体内抑制活性，则应当认为其具有至少等于SAHA所表现出的抗炎活性。通常，在该实施方案中，通过评价试验化合物和SAHA抑制化学刺激诱导的Balb/c小鼠中炎症的体内活性来进行步骤(vm)。通常，所述化学刺激包括向小鼠局部施用奥沙拉宗(oxalazone)或丙酮。在该实施方案中，可在化学刺激之前或之后施用研究化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种选择具有至少等于SAHA所表现出的诱导MCF7细胞中显著的G2/M期阻滞或细胞死亡的化合物的方法，所述方法包括通过如上所述的步骤(i)至(vii)制备式(I)或(1，)的化合物，然后是步骤(viii)筛选由此得到的化合物以测量其相对于SAHA而言的诱导MCF7细胞中显著的G2/M期阻滞或细胞死亡的活性。在上述的筛选步骤中，测试化合物的优选形式取决于所述筛选步骤的性质。因此，如果所述筛选步骤是体外测定，例如如下文"测定活性1"所述，则所述测试化合物优选具有上述式(I，)。但如果所述筛选步骤是针对一种细胞系的，则所述测试化合物优选具有式(1)。发现本发明的化合物是HDAC抑制剂。因此，本发明的化合物是治疗上有用的。可以多种剂型施用本发明化合物和包含本发明化合物的组合物。在一个实施方案中，可将含有本发明化合物的药物组合物配制成适于口服、经直肠、胃肠外、鼻内或经皮施用的形式或者通过吸入或栓剂施用的形式。代表性的施用途径是胃肠外、鼻内或经皮施用或者通过吸入施用。本发明的化合物可通过口服施用，例如以片剂、锭剂、糖锭、水性混悬液或油性混悬液、可分散粉末或颗粒形式施用。优选的本发明药物组合物是适于口服施用的组合物，例如片剂和胶嚢。本发明的化合物还可以通过胃肠外施用，通过皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内(intrasternally)、经皮施用或者通过输注技术进行施用。所述化合物还可以作为栓剂施用。一种优选的施用途径是吸入。吸入药物的主要优点是其与很多通过口服途径服用的药物相比而言直接递送至血液供应丰富的区域。因此，吸收非常迅速，因为气泡具有极大的表面积和丰富的血液供应，并且避免了首过代谢。因此，本发明优选的药物组合物包括那些适于吸入的药物组合物。本发明还提供了包含这样的药物组合物的吸入装置。通常，所述装置是计量剂量吸入器(MDI)，其容纳有可药用的化学抛射剂以将药物从吸入器中推出。通常，所述抛射剂是碳氟化合物。进一步优选的吸入装置包括喷雾器。喷雾器是能够利用压力下的空气或氧气，通过适合于鼻和口的"面罩"递送药物的微细雾液的装置。常使用其来治疗患有哞喘而不能使用吸入器的那些人群，包括婴儿、幼儿和所有年龄的急症患者。所述吸入装置还可以是例如能够不用抛射剂而递送本发明化合物的旋转吸入器或干粉吸入器。通常，所述吸入装置包含储雾器(spacer)。储雾器是一种能够使个体吸入大量药物直接进入其目的地而不是进入咽喉的装置。很多储雾器装配在吸入器的末端；对于一些来说，所述药物的储罐与该装置相配合。带有截留室(withholdingchamber)和单向阀的储雾器防止药物逸出到空气中。很多人，尤其是幼儿和老年人可能在协调其吸入与扳动计量剂量吸入器的喷雾所必需的动作方面存在困难。对于这些患者而言，特别推荐使用储雾器。另一种优选的施用途径是鼻内施用。鼻腔的高度渗透性组织非常容易接受药物，其对药物的吸收比片剂形式的药物更快、更有效。经鼻药物递送比注射递送的痛苦轻、侵入性少，患者较少产生焦虑。药物可以小于片剂形式所递送药物的剂量通过鼻内递送。通过该方法，吸收非常快并且避免了首过代谢，因此降低了患者间的可变性。鼻内递送装置还使得药物能够以精确计量的剂量施用。因此，本发明的药物组合物通常适于鼻内施用。此外，本发明还提供了含有该药物组合物的鼻内装置。另一种优选的的施用途径是经皮施用。因此，本发明还提供了含有本发明化合物或其可药用盐的经皮贴片。还优选舌下施用。因此，本发明还提供了含有本发明化合物或其可药用盐的舌下片剂。本发明的化合物通常与可药用栽体或稀释剂一起配制来施用。例如，固体口服形式可包含活性化合物与稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉)；润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)；粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(例如淀粉、藻酸、藻酸盐或鞋乙酸淀粉钠)；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂(如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐)；以及通常用于药物制剂中的无毒的药理学惰性物质。这些药物制剂可以已知方式例如混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣过程进行制备。用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可含有载体，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。混悬剂和乳剂可含有载体，例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉内注射的混悬剂或溶液可含有活性化合物和可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇如丙二醇以及适量的盐酸利多卡因(如果需要的话)。用于注射或输注的溶液可包含载体，例如无菌水，或者，其优选为无菌等渗盐水溶液的形式。本发明化合物在治疗或预防由HDAC介导的病症中是治疗上有效的。因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由HDAC介导的病症的药物中的用途。还提供了治疗患有或易患有由HDAC介导的病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物、其电子等排体或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明化合物可与其它已知的HDAC抑制剂(例如SAHA)联合使用。在该实施方案中，可配制组合产品使得其包含用于同时、分开或依次使用的每一种药物。因此，本发明提供了用于同时、分开或依次使用的包含下述成分的产品(a)上述定义的本发明的Spiruchostain类似物或其电子等排体或可药用盐；和(b)其它的已知的HDAC抑制剂，例如SAHA。因此，本发明还提供了本发明的上述定义的本发明的Spiruchostain类似物或其电子等排体或可药用盐在制备用于与其它已知HDAC抑制剂(例如SAHA)共施用的药物中的用途。本领域技术人员了解其它的已知HDAC抑制剂。例如，US20040266769给出了合适的实例。实例包括SpiruchostatinA、FR-901228、trichostatinA和SAHA。本发明化合物可用于治疗和预防癌症，并且可以单独治疗或联合治疗进行使用。当在联合治疗中使用时，本发明化合物通常与小的化学化合物、放射、基于抗体的治疗(例如曲妥珠单抗(herceptin)和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因治疗、细胞治疗、激素治疗或细胞因子治疗一起使用。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明化合物与其它化学治疗剂或抗肿瘤剂联合用于治疗癌症。这些其它化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括米托蒽醌、长春花生物碱类(例如长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(例如柔红霉素和阿霉素)、烷化剂(例如苯丁酸氮芥和美法仑)、紫杉烷类(例如紫杉醇)、抗叶酸剂(例如曱氨蝶呤和雷替曲塞(tomudex))、表鬼臼毒素类(例如依托泊苷)、喜树碱类(例如依立替康及其活性代谢物SN38)和DNA甲基化抑制剂(例如WO02/085400中>^布的DNA甲基化抑制剂)。因此，根据本发明，提供了包含本发明化合物和其它化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品，作为组合制剂同时、分开或依次使用用于减轻癌症。根据本发明，还提供了上文定义的Spiruchostatin类似物或其电子等排体或其可药用盐在制备通过与其它化学治疗剂或抗肿瘤剂共施用用于减轻癌症的药物中的用途。本发明的化合物和所述其它药剂可以任何次序施用。在这两种情形下，本发明化合物和所述其它药剂可同时施用，或者，如果分开施用时，可按照由医师决定的任何次序施用。HDAC被认为在几种不同疾病的病理学和/或症候学中起作用，使得通过抑制HDAC而降低对象中HDAC的活性可用于在治疗上针对这些疾病的症状。应当指出的是，随着对HDAC在不同途径中所发挥的生物学作用的更全面了解，以后可能确认本文中所公开疾病以外的其它疾病。可使用本发明的HDAC抑制剂进行治疗的一组适应症是涉及不希望或不可控的细胞增殖的那些。这些适应症包括良性肺瘤、各种类型的癌症(例如原发性肿瘤和胂瘤转移)、再狭窄(例如冠状动脉损伤、颈动脉损伤和脑损伤)、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由于手术引起的对身体组织的损伤、异常的伤口愈合、异常的血管生成、引起组织纤维化的疾病、重复性运动病症、非高度血管化组织的病症、以及与器官移植有关的增殖性反应。对于HDAC抑制剂而言，更具体的适应症包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成纤维细胞瘤和黑素瘤。在一个实施方案中，提供了用于治疗与不希望的和不可控的细胞增殖相关的疾病的方法。所述方法包括向患有不可控的细胞增殖的对象施用治疗有效量的本发明的HDAC抑制剂，使得所述不可控的细胞增殖减少。待使用的抑制剂的具体剂量将取决于疾病状态的严重程度、施用途径和可由主治医师确定的相关因素。一般而言，可接受的有效日剂量是足以有效减緩或消除不可控的细胞增殖的量。本发明的HDAC抑制剂还可以与其它药剂联合使用以抑制不希望的和不可控的细胞增殖。可与本发明的HDAC抑制剂联合使用的其它抗细胞增殖剂的实例包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-曱氧基雌二醇、ANGIOSTATIN(TM)蛋白质、ENDOSTATIN(TM)蛋白质、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、纤溶酶原激活剂抑制剂-2、由软骨衍生的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸壳多糖衍生物(由雪花蟹壳制得)、硫酸多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括例如脯氨酸类似物(l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,l-3,4-二氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、富马酸P-氨基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-嗜唑酮)、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、血清2-巨球蛋白、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂、P-环糊精十四硫酸酯、eponemycin;烟曲^j素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、血清P-l-抗胶原酶、a-2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-(2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或"CCA"、沙利度胺；抑制血管生产的类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94。可使用的其它抗血管生成剂包括抗体，优选抗以下这些血管生成生长因子的单克隆抗体bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF异构体、VEGF-C、HGF/SF以及Ang画l/Ang國2。FerraraN.andAlitalo，K."Clinicalapplicationofangiogenicgrowthfactorsandtheirinhibitors"(1999)NatureMedicine5:1359-1364。一般而言，良性肿瘤中的细胞保留其分化特征并且不以完全不可控的方式进行分裂。良性肺瘤通常是局限性的和非转移性的。可利用本发明的HDAC抑制剂进行治疗的良性肺瘤的具体类型包括肝血管瘤、肝细胞腺瘤、巨大海绵状血管瘤、局灶性结节状增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管嚢腺瘤(bileductcystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节状再生性增生、颗粒性结膜炎以及化脓性肉芽肿。在恶性肺瘤的情形下，细胞变得不分化、不对身体的生长控制信号做出响应并且以不可控的方式增殖。恶性肺瘤是侵入性的并且能扩散到远端部位(转移)。恶性肿瘤通常被分为两类原发性的和继发性的。原发性肿瘤直接出现于发现其的组织中。继发性肿瘤或转移瘤是起源于身体别处但现已扩散到远端器官的肺瘤。常见的转移途径是直接生长到邻近结构中、通过血管或淋巴系统扩散、以及沿组织平面和身体空间(腹膜液、脑脊液等)走行。可利用本发明HDAC抑制剂治疗的癌症或恶性肿瘤(原发性或继发性的)的具体类型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆嚢癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、曱状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头状的鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胆石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肺瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方样体态肿瘤(marfanoidhabitustumor)、维尔姆斯瘤、精原细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌瘤、宫颈发育异常和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤损伤、萆样肉牙肿病、横紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤和其它肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌以及其它癌和肉瘤。本发明的HDAC抑制剂还可以用于治疗由于手术过程中对身体组织的损伤而引起的异常细胞增殖。这些损伤可能因为多个手术过程(例如关节手术、肠手术和瘢痕疙瘩)而产生。产生纤维化组织的疾病包括气肿。可利用本发明治疗的重复性运动病症包括腕管综合征。可利用本发明治疗的细胞增殖性病症的一个实例是骨瘤。可利用本发明的HDAC抑制剂治疗的与器官移植有关的增殖性反应包括促进可能的器官排斥或相关并发症的增殖性反应。具体而言，这些增殖性反应可发生在心、肺、肝、肾以及其它身体器官或器官系统的移植过程中。可利用本发明治疗的异常血管生成包括伴有以下病症的那些异常血管生成类风湿性关节炎、与脑水肿和损伤有关的缺血再灌注、皮层缺血、卵巢增生和血管过多(多嚢卵巢综合征)、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病性视网膜病变以及其它眼睛血管生成疾病(例如早产儿视网膜病变(晶体后纤维增生症)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经肌肉性青光眼(neuroscularglaucoma)和Oster國Webber综合征)。可利用本发明治疗的与不可控的血管生成相关的疾病的实例包括但不限于视网膜/脉络膜新血管生成和角膜新血管生成。视网膜/脉络膜新血管生成的实例包括但不限于贝斯特病、近视、视窝、斯塔加特病、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰刀形红细胞贫血症、结节病、梅毒、弹性假黄瘤、颈动脉载脂蛋白结构性疾病(carotidapostructivedisease)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、贝赫切特病(Bechetsdiseases)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼部组织胞浆菌病综合征、睫状体平坦部炎、慢性视网膜剥离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与虹膜变红(角的新生血管化)相关的疾病以及由纤维血管或纤维组织的异常增殖引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)。角膜新血管生成的实例包括但不限于流行性角结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴症、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、翼状胬肉、干燥性角膜炎、干燥综合征、酒渣鼻痤掩、phylectenulosis、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜炎、Terrien角膜边缘性变性、边缘角质层分离、多动脉炎、Wegener结节病、巩膜炎、类天疱^"放射状角膜切开术、新生血管性青光眼以及晶状体后纤维增生、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学性灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染以及卡波西肉瘤。与不可控的血管生成相关的慢性炎性疾病也可利用本发明的HDAC抑制剂进行治疗。慢性炎症依赖于毛细血管芽的不断形成来维持炎性细胞流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿，并因此维持慢性炎症状态。利用HDAC抑制剂单独或与其它抗炎剂联合抑制血管生成可防止肉芽肺形成，从而减轻疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、结节病和类风湿性关节炎。炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的特征在于胃肠道中不同部位的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩病作为慢性透壁性炎性疾病出现，最常见影响远端回肠和结肠，但也可见于从入口到肛门的胃肠道的任何部分以及肛周区域。患有克罗恩病的患者通常出现慢性腹泻并伴有腹痛、发热、食欲减退、体重减轻和腹胀。溃疡性结肠炎也是一种出现在结肠粘膜中的慢性非特异性的炎性溃疡性疾病，特征在于存在血性腹泻。这些炎性肠疾病通常是由遍及胃肠道的慢性肉芽肿炎症引起的，涉及被炎性细胞包围的新毛细血管芽。利用这些抑制剂抑制血管生成应抑制芽形成以及防止肉芽肿的形成。炎性肠疾病还表现出肠外表现，例如皮肤损伤。这些损伤的特征在于炎症和血管生成并且可出现在不同于胃肠道的多个部位。利用本发明的HDAC抑制剂抑制血管生成可减少炎性细胞的流入和防止损伤形成。结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征在于多系统肉芽肿性病症。该疾病的肉芽肺可在身体的任何部位形成。因此，症状取决于肉芽肿的部位以及所述疾病是否是活动性的。所述肉芽肺是由提供炎性细胞的连续供应的生成血管的毛细血管芽产生的。利用本发明的HDAC抑制剂可抑制血管生成，从而可抑制肉芽肿形成。银屑病也是一种慢性复发性炎性疾病，其特征在于不同大小的丘渗和斑。利用这些抑制剂的单独或与其它抗炎剂联合的治疗应防止形成维持特征性损伤所必需的新血管以及减轻患者症状。类风湿性关节炎(RA)也是一种慢性炎性疾病，其特征在于周围关节的非特异性炎症。认为关节滑膜衬里中的血管进行血管生成。除了形成新血管网络以外，内皮细胞释放导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。参与血管生成的因子可积极促进和帮助维持类风湿性关节炎的慢性炎症状态。单独利用本发明的HDAC抑制剂或者将其与其它抗RA剂联合的治疗可防止形成维持慢性炎症所必需的新血管。本发明的化合物还可用于治疗心脏/脉管系统疾病，例如肥大、高血压、心肌梗塞、再灌注、缺血性心脏病、心绞痛、心律不齐(arryhtmias)、高胆固醇血症、动脉粥样硬化以及中风。所述化合物还可用于治疗神经变性疾病/CNS病症，例如急性和慢性神经病，包括中风、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症以及阿尔茨海默病。本发明的化合物还可用作抗微生物剂，例如抗菌剂。因此，本发明还提供了用于治疗细菌感染的化合物。本发明的化合物可用作对抗病毒、细菌、真菌和寄生虫感染的抗感染化合物。感染的实例包括原生动物寄生虫(包括痗原虫、微小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、刚地弓形虫(toxoplasmagondii)、神经元肉孢子虫(sarcocystisneurona)以及艾美秋虫(Eimeriasp.))感染。本发明的化合物尤其适用于治疗不希望的或不可控的细胞增殖，优选用于治疗良性肿瘤/增生以及恶性肿瘤，更优选用于治疗恶性肿瘤，最优选用于治疗CCL、乳腺癌和T细胞淋巴瘤。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于减轻癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病症、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰刀形红细胞贫血、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病、骨质疏松、MDS、良性前列腺增生、口腔白斑、遗传相关的代谢病、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征、或a-l抗胰蛋白酶缺乏症、或者用于加速伤口愈合，或者用于保护毛嚢或者作为免疫抑制剂。所述炎性病症可以是例如皮肤炎性病症(例如银屑病、痤疮或湿渗)、哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠疾病(IBD)、克罗恩病或结肠炎。所述癌症可以是例如慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤或T细胞淋巴瘤。所述心血管疾病可以是例如高血压、心肌梗塞(MI)、缺血性心脏病(IHD)(再灌注)、心绞痛、心律不齐、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、中风、心肌炎、充血性心力衰竭、原发性和继发性心肌病即扩张性(充血性)心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、外周血管病、心动过速、高血压或血检。所述遗传相关的代谢病可以是例如嚢性纤维化(CF)、过氧化物酶体生物合成病或肾上腺脑白质失养症。本发明的化合物可以用作器官移植后的免疫抑制剂。所述感染可以是例如病毒、细菌、真菌或寄生虫感染，尤其是金黄色葡萄球菌(51，痤齊丙酸杆菌(E，假丝酵母菌(C朋rfiV/")或曲霉菌(Js/7ewZ//"s)的感染。所述CNS病症可以是例如亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化症。优选地，本发明化合物用于减轻癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病症、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰刀形红细胞贫血、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病或骨质疏松，或者用作免疫抑制剂。最优选地，本发明化合物用于减轻慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭或皮肤炎性病症，尤其是银屑病、痤疮或湿疹。本发明化合物可用于治疗动物，优选治疗哺乳动物，更优选治疗人。适当时，本发明的化合物可用于预防性地降低这些病症的发生率。将治疗有效量的本发明化合物施用给患者。根据具体化合物的活性，待治疗对象的年龄、重量和病症，疾病的类型和严重程度以及施用的频率和途径，典型的剂量是从约0.001mg/kg体重至50mg/kg体重。优选地，每日剂量水平为5mg至2g。以下实施例举例说明本发明。设计试验方法仅提供抑制HDAC活性的指标。有多种试验方法可用来测定给定化合物作为HDAC拮抗剂的活性，因此，在任何一种特定试验方法中的阴性结果不是决定性的。在以下说明书中，化合物的结构通过多种技术加以确证，包括NMR(需要时)(详情未给出)。通过以下的一般方案制备了本发明的化合物。6a,R=Me,&=i-Pr,R3=Bn7a,R=Me,R，=i-Pr,R3=Bn6b,R=Me,R=i-Pr,R3=CH2-(N-Boc)-3-"51咮基7b,R=Me,=i-Pr,R3=CH2-(N-Boc)-3-丐l咮基6c,R=Me,R，=i-Pr,R3=i-Bu7c,R=Me,Ri=i-Pr,R3=i-Bu6d,R=烯丙墓，R，=Bn,R3=Me7d,R=呼丙基，R，=Bn,R3=Me6e,R=碌丙基，=Bn,R3=Bn7e,R=姊丙基，R=Bn,R3=Bn(3S，4R)-4-《2-[(R)-2-(9H-芴-9-基甲緣絲猛)-3-苯基-丙酰基絲-3-三苯甲硫基-丙絲絲}-3-羟基-5-甲基-己酸烯丙酯(2A)的制备MeO在氩气下向1A(190.4mg,0.25mmol，根据Doi，T，；lijima，Y.;Shin誦ya，K.;Ganesan，A,;Takahashi，T.;r".Ze汰2006，47，1177-1080中的方法制得)在CHsCN(9.5mL)中的溶液中加入二乙胺(0.5mL,5%v/v)并在室温下搅拌反应混合物1小时。真空下除去溶剂，加入己烷(3xl0mL)，再次重复反应。然后在高真空下干燥所述粗胺40分钟。然后OROH01a,R=Me,=i-Pr1b，R二烯丙基，R「BnFmoc、2a，2b,2c,2d，2e,ORTrtSOHOr=Me,r，=R=Me，=R=Me'=R=歸丙基R=埽丙基STrt-Pr，R3=Bn-Pr，R3=CH2-(N-Boc)-3-p引哚基-Pr，R3=i-BuR，=Bn，R3=Me=Bn，R3=BnTrtSSTrt4a，R=Me,R，=.-Pr4b，R=Me,R，=-Pr4c，R=Me，=-Pr4d，R=烯丙基&4e，R=烯丙基:Bn33=CH2-(N-Boc)-3-p引咮基33=i-Bu:Bn,R3=Me:Bn，=Bno5a，R=Me,=i-Pr，R3=Bn5b，R=Me,R，=i-Pr,R3=CH2-(N-Boc)-3-口引咮基5c，R=Me,R=i-Pr，R3=i-Bu5d，R-婦i^墓，R"i=Bn,R3=Me5e,R=烯丙塞，Ri=Bn,R3=Bn在氩气下于搅拌条件下向PyB叩(185mg,0.36mmol)和Fmoc-D-Phe-OH(139mg，0.36mmol)在CH2C12(4.75mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)。加入所得的脱保护胺在CH3CN(4.75mL)中的溶液并在室温下搅拌反应16小时。然后真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂1:1EtOAc/己烷)，得到白色固体的2A(126mg，0.14mmol，55%):EtOAc/己烷(l:l);[a26D=+2.65(c0.15,CHC13);IR(薄膜)3305(br)，1708(m),1649(s)，1539(m),1533(m)。(3S，4R)-3-羟基-4-《2-[(R)-2-((Z)-(S)-3-羟基-7-三苯甲硫基-庚-4-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酰基氨基1-3-三苯甲硫基-丙酰基氨基}-5-甲基-己酸晞丙酯(4A)的制备在氩气下向2A(582mg，0.64mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入二乙胺(1mL,9.6mmol)。2小时后真空下除去溶剂并以己烷(3x15ml)重复此步骤，其后将粗物质置于高真空下(30分钟)。然后向所述粗胺在CH2C12(10mL)中的溶液中加入DMAP(11mg，0.09mmol)，然后加入醇3(492mg，0.88mmol,根据Yurek-George，A.;Habens,F.;Brimmell，M.;Packham,G.;Ganesan,A./J柳.C7^附.2004，126,1030-1031中的方法制得)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。然后搅拌反应16小时。真空下除去溶剂，通it^胶柱色i普(洗脱剂4:6-6:4EtOAc/己烷)纯化所形成的固体，得到白色固体的4A(389mg，0.35mmol，55%):i,0.25EtOAc/己烷(1:1);[a26D=+0.85(c0.35，CHC13);IR(薄膜)3279(br)，1733(m)，16卯(m)，1656(m),1628(s)。(3S，4R)-3-羟基-4-((S)-2-KS)-2-[((E)-(R)-l-羟基-5-三苯甲硫基-戊-2-烯基氨基曱酰基)-甲基-3-苯基-丙酰基氨基}-3-三苯曱硫基-丙酰基氨基)-5-甲基-己酸(5A)的制备在氩气下向4A(383mg,0.35mmol)、Pd(PPh3)4(41.2mg，0.036mmol)在无水甲醇(llmL)中的溶液中加入吗啉(62nL,0.71mmol),将其搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，然后以1MHCl(15mL)、饱和碳酸氢钠(15mL)、饱和盐水(15mL)清洗，再加入CH2Cl2(20mL),以MgS04干燥并真空浓缩。然后通过硅胶柱色镨(洗脱剂5:95-6:94MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到白色固体5A(137mg，0.13mmol，37%)。早12MeOH/CH2Cl2(5:95)。(3R，7S，10S，13R,14S)國7國节基画14画羟基画13國异丙基画3誦((E)画4画三苯曱石錄画丁画1國烯基)-10-三苯曱硫基甲基-l,2-二氧杂-4,9，12-三氮杂-环十六烷-5,8，ll,16-四酮(6A)的制备用4.5小时向MNBA(54mg,0.16mmol)和DMAP(38mg，0.31mmol)在CH2C12(29mL)中的溶液中逐滴加入酸5A(137mg，0.13mmol)在CH2C12(117mL)中的溶液，然后在室温下将其搅拌过夜。依次用HC1(1M，40mL)、碳酸氬钠(40mL)和饱和盐水(40mL)清洗反应混合物，然后干燥(MgSOj，过滤并真空浓缩，得到褐色固体。通it^胶柱色语纯化(洗脱剂4:6-1:1EtOAc/己烷，增加到1:9MeOH/CHCl3)，得到白色/褐色固体的6A(79.4mg，0.08mmol，58%):早14EtOAc/己烷(4:6)。(E)國(lR，6S，7R，10S，21S)-21-节基-6-羟基-7-异丙基-2,3-二氧杂-12，13-二硫杂-8，18，23-三氮杂-双环[8.7.6二十三-16-烯-4，9，19，22-四酮(7A)的制备用30分钟向樹198.4mg,0.78mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1，272mL)中的溶液中逐滴加入6A(79.4mg，0.08mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1)(134mL)中的溶液，然后再搅拌反应混合物30分钟，此后加入硫代硫酸钠(88mL，0.05M)。分层，将产物用CH2C12(3x45ml)萃取，干燥(MgSOj,真空下除去溶剂。然后通过硅胶柱色镨进行纯化(洗脱剂3:97MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体的7A(30mg,mmol,68%):0.19CH2Cl2/MeOH(97:3);[a26D=-83.7(c0.38，MeOH)。3-[(R)-2-[(S)-l-((lR，2S)-3-烯丙氧基羰基-2-羟基-l-异丙基-丙基氨基甲酰基)-2-三苯甲硫基-乙基絲曱酰基]-2-(911-芴-9-基甲|1^^絲)-乙基l-吲咮-l-羧酸叔丁酯(2B)的制备在氩气下向1A(398.1mg，0.52mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入二乙胺(0.96mL，9.2mmol)并将v^应混合物在室温下搅拌2小时15分钟。真空下除去溶剂，再用己烷(3x15mL)重复上述步骤。然后在高真空下干,胺1小时50分钟。然后在氩气下向PyBop(388.6mg，0.75mmol)和Fmoc画D-Trp國OH(391.3mg，0.74mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.315mL，1.8mmol)。加入所得的脱保护胺在CH3CN(10mL)中的溶液并将其在室温下搅拌16小时。真空下除去溶剂，通过硅胶柱色镨纯化(洗脱剂3:7-1:1EtOAc/己烷)所形成的固体，得到白色固体的2B(282mg,0.26mmol,50%):EtOAc/己烷(1:1);IR(薄膜)3308(br)，1717(m),1651(m)，1527(br),1450(m)。3-[(R)-2-[(S)-l-((lR,2S)-3-烯丙氧基羰基-2-羟基-l-异丙基-丙基氨基甲酰基)-2-三苯曱硫基-乙基氨基甲酰基]-2-((￡)-(8)-3-羟基-7-三苯曱硫基-庚-4-烯Sti^JO-乙基]-叼l哚-l-羧酸叔丁酯(4B)的制备在氩气下向2B(279mg,0.26mmol)在CH3CN(10.2mL)中的溶液中加入二乙胺(0.41mL，3.9mmol)并搅拌3小时。然后真空下除去溶剂，以己烷(3x10ml)重复上述步骤。然后向粗胺在CH2C12(5mL)中的溶液中加入DMAP(4.1mg，0.033mmol),然后再加入醇3(206mg,0.37mmol)在CH2C12(7mL)中的溶液。然后搅拌反应16小时。然后真空下除去溶剂，将所得固体通过M柱色谱纯化(洗脱剂3:7-4:6-1:1EtOAc/己烷)，得到白色固体的4B(189mg，0.15mmol,58%):及,0.29EtOAc/己烷(1:1);IR(薄膜)3298(br)，1731(s)，1645(s),1593(m)，1542(m)。3-[(R)-2-[(S)-l-((lR,2S)-3-羧基-2-羟基-l-异丙基-丙基氨基甲酰基)-2-三苯甲硫基-乙基氨基甲酰基]-2-((E)-(S)-3-羟基-7-三苯甲硫基-庚-4-烯酰基氨基)-乙基]-丐l咮-l-羧酸叔丁酯(5B)的制备在氩气下向4B(166mg，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(15.7mg,0.014mmol)在无水甲醇(4mL)中的溶液中加入吗啉(24jiL,0.27mmol)并将其搅拌1小时20分钟。真空下浓缩反应混合物，用1MHCl(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和盐水(10mL)清洗反应混合物，然后加入CH2C12(15mL)。将合并的有机级分干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。通it^胶柱色镨纯化(洗脱剂5:95MeOH/CH2Cl2，然后+AcOH1%),得到白色固体5B(113mg，0.094mmol,70%):MeOH/CH2Cl2(5:95);IR(薄膜)3305(br),3292(br),1731(s),1649(s)，1538(s)。3國[(2S，6R,9S,12R,13S)-13-羟基-12-异丙基-4，7，10，15-四氧代-2-((E)-4-三苯曱硫基-丁-l-烯基)-9-三苯甲硫基曱基-l-氧杂-5，8，ll-三氮杂-环十五烷-6-基甲基P引咮-l-羧酸叔丁酯(6B)的制备用3小时向MNBA(38mg，0.11mmol)和DMAP(27mg,0.21mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中逐滴加入酸5B(113mg，0.094mmol)在CH2Cl2(82mL)中的溶液。再过12小时后以HC1(1M，40mL)、碳酸氢钠溶液(40mL)和饱和盐水(40mL)清洗Jl应混合物。将合并的有机层干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，得到褐色固体。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂4:6-1:1EtOAc/己烷增加到1:9MeOH/CHCl3),得到白色/褐色固体的6B(73.5mg，0.06mmol，55%):早37EtOAc/己烷(1:1)。3-((E)-(lS,5S,6R,9S，20R)-5-羟基-6-异丙基-3，8，18，21-四氧代-2-氧杂-ll，12國二硫杂-7，19，22-三氮杂-双环[7.7.6二十二-15-烯-20-基甲基)-P引咮-l-羧酸叔丁酯(7B)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>用30分钟向嫩107.2mg,0.42mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1,143mL)中的溶液中逐滴加入6B(48.4mg,0.0041mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1)(70mL)中的溶液，然后再将>^应混合物搅拌30分钟，其后加A^危代硫酸钠(26mL,0.05M)。分离有^目，以CH2C12(3x20mL)萃取7JC相。将合并的有^M目干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。通过皿柱色谱纯化(洗脱剂0:100-1:99-3:97MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体的7B(13mg，0.019mmol，46%):及,0.18CH2Cl2/MeOH(97:3);[a28D=-1.9(c0.36，CHC13);IR(薄膜)3379(br)，3343(br),2974(m)，2931(m),1732(s),1662(s),1538(m),1519(m),1453(m)，1371(s),1333(m)，1310(m),1271(m)，1255(s)。(3S，4R)-4-{(S)-2-[(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-曱基-戊酰基氨基l-3-三苯甲g-丙itJ^J^-3-羟基-5-甲基-己酸烯丙酯(2C)的制备向室温下的1A(400mg，0.52mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌过的溶液中逐滴加入Et2NH(lmL)。室温下搅拌反应混合物2小时，此时真空下除去溶剂，加入己烷(3x15mL)并反复在真空下除去溶剂。然后在高真空下将所述粗胺干燥1小时。向Fmoc-D-leu(265mg,0.75mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌过的溶液中加入PyB叩(3卯mg,0.75mmol)和DIEA(217nl,1.25mmol)。室温下搅拌15分钟后，然后加入所i^胺在CH3CN(10mL)中的溶液并搅拌反应混合物12小时。最后除去溶剂，通过快速色谱纯化(洗脱剂30-40%EtOAc/己烷)，得到白色固体的2C(260mg,0.295mmol，57%):[a27D+10.3(c0.50，CHC13)。(3S,4R)-3-羟基-4-KS)-2-[(R)-2-((E)-(R)-3-羟基-7-三苯曱^^-庚-4-烯絲絲)-4-甲基-戊絲絲-3-三苯甲硫基-丙絲猛}-5-甲基-己酸烯丙酯(4C)的制备<image>imageseeoriginaldocumentpage47</image>向室温下的2C(222mg，0.252mmol)在CH3CN(10mL)中的搅拌过的溶液中逐滴加入Et2NH(461nl)。室温下搅拌3小时后，真空下浓缩反应混合物，加入己烷(3x15mL)，并反复在真空下除去己烷，得到黄色油状的粗胺。然后在高真空下干燥所#胺1小时。然后向所述粗胺在CH2C12(5mL)中的溶液中加入DMAP(3.2mg，0.026mmol)，然后加入醇3(177mg，0.315mmol)在CH2C12(7mL)中的溶液。然后搅拌反应16小时。然后真空下除去溶剂，将所得固体通过硅胶柱色镨纯化(洗脱剂30-50%EtOAc/己烷)，得到白色固体的4C(180mg,0.17mmol，67%):[a]25D+19.47(c0.48,CH3OH)。(3S，4R)-3-羟基-4-"S)-2-[(R)-2-((E)-(R)-3-羟基-7-三苯甲硫基-庚-4-烯酰基狄)_4-甲基-戊酰基絲-3-三苯甲硫基-丙酰基絲}-5-甲基-己酸(5C)的制备<image>imageseeoriginaldocumentpage47</image>向室温下的4C(168mg,0.158mmol)在无水CH3OH(5mL)中的溶液中加入吗淋(27.6nl，0.48mmol),然后加入Pd(PPh3)4(18.3mg，0.016mmol)。搅拌2小时后，蒸发溶剂，将产物以CH2Cl2清洗，以1MHC1(10mL)、饱和NaHC03溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)冲洗。然后以MgS04干i^"机层并过滤，真空下除去溶剂，以己烷(3x20mL)清洗粗产物，通过快速色镨纯化(1-20%CH3OH/CHCl3)而得到5C(101mg，0.1mmol,63%)。(2S,6R，9S，12R,13R)-13-羟基-6-异丁基-12-异丙基-2-((E)-4-三苯甲硫基-丁-1-烯基)-9-三苯甲硫基曱基-1-氧杂-5,8,11-三氮杂-环十五烷-4,7,10，15-四酮(6C)的制备用3小时向2-曱基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)(32.7mg，0.095mmol)和DMAP(22.5mg,0.184mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液中逐滴加入酸5C(76mg，0.075mmol)在CH2C12/THF(2:1,66mL)中的溶液。再过12小时后通过加入1MHC1(30mL)淬灭反应。分离有^目(以CH2C12萃取)，以饱和NaHC03(30mL)清洗，然后以盐水(30mL)清洗。将合并的有机相干燥(MgS04),过滤并真空浓缩，得到黄色油。通过>^柱色镨纯化(洗脱剂40。/oEtOAc/己烷)，得到黄色油状的6C(35mg，0.035mmol，47%)。(E)-(lS，5R，6R,9S，20R)-5-羟基-20-异丁基-6-异丙基-2-氧杂-ll,12-二硫杂國7，19,22-三氮杂-双环[7.7.6二十二-15-烯-3,8,18，21-四酮(7C)的制备用30分钟向12(81.2mg，0.32mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1,120mL)中的溶液中逐滴加入6C(32mg，0.032mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1,70mL)中的溶液。再过30分钟后通#入石克代硫酸钠(0.05M，50mL)和盐水(10mL)淬i^^应。分离有;W目，以CH2C12(3x20mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgS04),过滤并真空浓缩，得到黄色油。通it^胶柱色i瞽纯化(l-3%MeOH/CH2Cl2),得到环化的缩酚酸肽7C(13.5mg，0.026mmol,82%):[a]29D-66.6(c0.5，CH3OH)。(3S,4R)-4-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-三苯甲硫基-丙酰基氨基-3-羟基-5-苯基-戊酸烯丙酯(1B)的制备1)(R)-4-叔丁氧基^li^J^3-氧代-5-苯基-戊酸烯丙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向0。C的Boc-D誦Phe-OH(2.53g，9.4mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入EDAC.HC1(2.25g,11.3mmol)、五氟苯酚(1.80g,9.9mmo1)和DMAP(0.23g，1.9mmol)。搅拌30分钟后，将溶液温热至室温并再放置2小时。然后以10%HC1(40mL)、饱和NaHC03溶液(25mL)和饱和NaCl溶液(25mL)清洗^^应混合物，以《12(:12萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)、过滤，浓缩，得到近白色固体的活化酯。同时，向-40'C下的DIPEA(3.25mL，23.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入nBuLi在己烷(1.6M,14.5mL，23.2mmol)中的溶液。用10分钟将^jl混合物温热至OX:，然后此时将其冷却至-78C并逐滴加入乙酸烯丙酯(2.5mL,23.2mmol)。30分钟后逐滴加入所述活化酯在THF(20mL)中的溶液。再过1小时后将^^应混合物依次以10%HC1(40mL)、饱和NaHC03溶液(25mL)和饱和NaCl溶液(25mL)清洗，以《12(:12萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。通过>^柱色镨纯化(20%EtOAc/Hex),得到p画酮酯(1.66g，4.8mmol,51%)。2)(3S,4R)-4-叔丁IUJl^絲-3-羟基-5-苯基-戊酸烯丙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向國78。C下的所述p-酮酯(1.47g,4.23mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入一批KBH4(0.8g,14.82mmol)。10分钟后，用30分钟将反应温热至-2ox:。再过io分钟后，4^^应达到ox:，通过加入AcOH直到pH7而淬灭>^应。真空下浓缩反应混合物，加入EtOAc(40mL)，然后以饱和NaCl溶液(25mL)清洗，干燥(MgS04)，真空下浓缩。通it^胶柱色谱纯化(20%EtOAc/Hex)，得到所述卩-羟基酯(0.99g,2.85mmol，67%)。3)向0匸下的所述酰胺(0.52g，1.5mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。1.5小时后将混合物真空下浓缩。向0*€下的Fmoc画D國Cys(Trt)-OH(0.92,1.57mmol)在CH2C12(60mL)中的悬浮液中加入PyBOP(0.94g，1.8mmol)和DIEA(0.91mL，5.25mmol)。5分钟后加入胺盐(上文中制备的)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。再过1小时后，将反应混合物在真空下浓缩。通过>^柱色镨纯化(20-35%EtOAc/Hex)，得到1B(1.02g，1.2mmol,83%)。(3S,4R)-4-{(S)-2-[(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酰基氨基]-3-三苯曱石錄-丙itiJli4-3-羟基-5-苯基-戊酸烯丙酯(2D)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向10(400mg，0.5mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入Et2NH(1.2mL，5%v/v)。1小时后将反应混合物在真空下浓缩而得到粗胺。然后向所述反应混合物中加入己烷(100mL)，真空下除去溶剂，以己烷(2x25mL)再次重复此步骤。然后将所⑩胺在高真空下干燥0.5小时。然后在氩气下向PyBop(380mg，0.73mmol)和Fmoc-D-Ala画OH(220mg，0.70mmol)在CH3CN/CH2C12(1:1,20mL)中的0匸下的溶液中加入DIEA(0.3mL,3.5mmol)。加入所組胺在CH3CN/CH2C12(1:1，10mL)中的溶液，^>^应混合物达到室温并搅拌1.5小时。然后真空下除去溶剂。通it^胶柱色镨纯化(50%EtOAc/Hex),得到2D(360mg，0.41mmol,84%)。(3S，4R)-3-羟基-4-KS)-2-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-7-三苯曱硫基-庚-4-烯酰基丙酖基氨基-3-三苯甲减基-丙酰基氨基}-5-苯基-戊酸烯丙酯(4D)的制备向2D(325mg，0.36mmol)在CH2C12/CH3CN(1:1，10mL)中的室温下的搅拌过的溶液中加入Et2NH(0.7mL)。搅拌4小时后，向M混合物中加入己烷(20mL)，然后真空下除去溶剂，利用己烷(2x25mL)再次重复此步骤。然后将所*胺在高真空下干燥0.5小时。在室温下向所述粗胺在CH2C12/CH3CN(1:1，10mL)中的搅拌的溶液中加入3(250mg，0.44mmol)在CH2C12(5mL)中的溶液和DMAP(5mg，0.04mmol)。在室温下搅拌12小时后，真空下除去溶剂，通过快速色谱纯化(洗脱剂25-35%EtOAc/CH2Cl2)残留物，得到4D(278mg,72%)。(3S，4R)-3-羟基-4-KS)-2-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-7-三苯甲硫基-戊-4-烯酰基丙酰基氨基-3-三苯甲减基-丙g氨基卜5-苯基-戊酸(5D)的制备在氩气下向4D(170mg,0.159mmol)、Pd(PPh3)4(9mg,0.008mmol)在无水曱醇(6mL)中的溶液中加入吗啉(28jiL,0.32mmol),搅拌3小时。真空下浓缩反应混合物，然后加入CH2Cl2(20mL)，再以1MHC1(15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(15mL)、饱和盐水(15mL)清洗，以MgS04干燥并真空浓缩。然后通过>^柱色镨进行纯化(5-8%MeOH/CH2Cl2然后+0.2%AcOH),得到5D(130mg,0.13mmol，61%)。(2S，6R，9S,12R,13S)-12-千基-13-羟基-6-甲基-2-((E)-4-三苯曱疏基-丁-l-烯基)-9-三苯甲硫基甲基-l-氧杂-5,8,ll-三氮杂-环十五烷-4,7，10,15-四酮(6D)的制备用3小时向MNBA(39mg,0.11mmol)和DMAP(28mg,0.23mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液中逐滴加入酸5D(98mg，0.095mmol)在CH2C12(卯mL)中的溶液。再过12小时后，以HC1(1M，40mL)、碳酸氢钠(40ml)和饱和盐水(40mL)清洗反应混合物。将合并的有机层以MgS04干燥，真空浓缩，得到褐色固体。通过>^柱色镨纯化(30-60EtOAc/己烷)，得到6D(42mg，0.04mmol,42%)。(E)-(lS,5S，6R，9S,20R)-6-千基-5-羟基-20-曱基-2-氧杂-11,12-二硫杂画7,19，22-三氮杂-双环[7.7.6二十二-15-烯-3,8，18,21-四酮(7D)及异构体(7D，)(比例l:l)的制备用30分钟向碘(99mg，0.39mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1，110mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入6D(40mg，0.0039mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:l，60mL)中的溶液，然后再将反应混合物搅拌30分钟，然后加入硫代硫酸钠(40mL,0.05M)。分层，以CH2C12(3x25ml)萃取产物，以MgS04干燥，真空下除去溶剂。通过^柱色镨进行纯化(l-5。/。MeOH/CH2Cl2)，得到异构体7D和7D，的不可分离的混合物(1:1，11mg，0.02mmol,54%)。(3S，4R)-4-{(S)-2-[(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰基氨基-3-三苯甲硫基-丙^氨基}-3-羟基-5-苯基-戊酸烯丙酯(2E)的制备向1B(3卯mg，0.48mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入Et2NH(lmL，5%v/v)。1小时后将反应混合物真空下浓缩而得到粗胺。然后向反应混合物中加入己烷(100mL)，在真空下除去溶剂，利用己烷(2x25mL)再重复该步骤。然后将所#胺在高真空下干燥0.5小时。然后在氩气下向PyBop(360mg，0.69mmol)和Fmoc國D國Phe國OH(260mg，0.67mmol)在CH3CN/CH2C12(1:1,20mL)中的OC下的溶液中加入DIEA(0.3mL，3.5mmol)。加入所述粗胺在CH3CN/CH2Cl2(l:l，lOmL)中的溶液，使反应混合物达到室温并搅拌1.5小时。然后真空下除去溶剂。通it^胶柱色镨纯化(20-40%EtOAc/Hex)，得到2E(405mg，0.43mmol，卯％)。(3S，4R)-3-羟基-4-KS)-2-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-7-三苯甲硫基-庚-4-烯酰基氨基)-3-苯基-丙酰基絲-3-三苯曱硫基-丙酰基絲}-5-苯基-戊酸烯丙酯(4E)的制备向室温下的2E(360mg，0.37mmol)在CH2C12/CH3CN(1:1，15mL)中的搅拌过的溶液中加入Et2NH(0.7mL)。搅拌4小时后，向>^应混合物中加入己烷(20mL)，然后在真空下除去溶剂，再利用己烷(2x25mL)重复该步骤。然后将粗胺在高真空下干燥0.5小时。在室温下向所述粗胺在CH2C12/CH3CN(1:1，10mL)中的搅拌过的溶液中加入3(270mg，0.48mmol)在CH2C12(5mL)中的溶液和DMAP(5mg,0.04mmol)。室温下搅拌12小时后，真空下除去溶剂，将残留物通过快速色镨纯化(洗脱剂20-35%EtOAc/CH2Cl2),得到4E(210mg，68%)。(3S，4R)-3-羟基-4-((S)-2-[(R)-2-((E)-(S)-3-羟基-7-三苯曱硫基-庚-4-烯酰基猛)-3-苯基-丙酰基絲-3-三苯曱硫基-丙絲絲}-5-苯基-戊酸(5E)的制备在氩气下向4E(210mg，0.184mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)在无水曱醇/CH2Cl2(5:1，6mL)中的溶液中加入吗啉(32jiL,0.37mmol),搅拌3小时。真空下浓缩反应混合物，然后加入CH2Cl2(20mL)，再以1MHC1(15mL)、饱和碳酸氢钠(15mL)、饱和盐水(15mL)清洗，以MgS04干燥，真空下浓缩。然后通过珪胶柱色谱进行纯化(6-10%MeOH/CH2Cl2)，得到5E(140mg,0.13mmol,69%)。(2S,6R，9S,12R，13S)-6，12-二节基-13-羟基-2-((E)-4-三苯甲硫基-丁-1-烯基)-9-三苯曱硫基甲基-l-氧杂-5，8，ll-三氮杂-环十五烷-4,7，10,15-四酮(6E)的制备用3小时向MNBA(45mg,0.12mmol)和DMAP(32mg,0.26mmol)在CH2C12(30mL)中的溶液中逐滴加入酸5E(120mg,0.11mmol)在CH2C12(120mL)中的溶液。再过12小时后，以HC1(1M,40mL)、碳酸氢钠(40ml)和饱和盐水(40mL)清洗反应混合物。将合并的有机层以MgS04干燥，i空下浓缩，得到褐色固体。通过皿柱色谱纯化(30-50EtOAc/己烷)，得到6E(45mg，0.04mmol,38%)。(E)画(lS,5S，6R，9S,20R)画6,20國二苄基-5-羟基國2-氧杂画11，12-二硫杂画7，19,22-三氮杂-双环[7.7.6二十二-15-烯-3,8,18，21-四酮(7E)的制备<image>imageseeoriginaldocumentpage55</image>用30分钟向碘(71mg,0.28mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1,120mL)中的搅拌过的溶液中逐滴加入6E(30mg,0.0028mmol)在CH2Cl2/MeOH(9:1,70mL)中的溶液，然后再将反应混合物搅拌30分钟，其后加入硫代硫酸钠(40mL，0.05M)。分层，以CH2Cl2(3x25ml)萃取水层。将合并的有;W目以MgS04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。通过硅胶柱色镨纯化(0.5-4%MeOH/CH2Cl2)，得到7E(15mg，0.025，90%):[a26D=-0.1(CHCl3,c0.53)。本发明其它的化合物示于表l中。它们是通过对以上所示的相同的一般方法进行对本领域普通技术人员而言显而易见的适当改变而制备的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>活性测定1根据制造商的说明书，利用HDAC荧光活性测定试剂盒(Biomol，UK)进行体外HDAC测定。在分析之前将化合物还原；利用在DMSO中的30mMDTT在室温和避光下过夜将1mM化合物还原。然后在96孔板中设计反应。对每一反应而言，将lOjil化合物(5x测定緩沖液中的所需浓度)与15jil稀释的Hela核提取物(在测定緩冲液中稀释30倍)混合。对于每一化合物而言，设计系列稀释。还设计了仅含Hela提取物与仅含测试緩冲液的反应。将25jil稀释的FluordeLysTM底物(在测试緩冲液中稀释100倍)加入到每一反应中，然后在37'C下孵育1小时。通过加入50filFluordeLysTM展开剂(在添加有稀释100倍的TSA的测试緩冲液中稀释20倍)使反应停止。然后将反应在室温下孵育10分钟，再利用带有滤光器的CytoFluorII荧光多孔板读数仪和CytoFluorII软件在360nM的激发波长和460nM的发射波长下测量荧光。以一式两份样品的平均值测定对体外HDAC活性的抑制作用，以相对于仅含有Hela提取物的反应的百分数表示。利用GraphPadPrism软件计算ICs。值。结果显示在表2中(结构如上文所示)。表2.HDAC活性的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>根据制造商的"i兌明书，利用CyQuantTM测定系统(MolecularProbes,Inc.USA)进行细胞繁殖测定。在100jil细胞培养基/孔中，将MCF7乳腺癌细胞、A2780卵巢癌细胞以及PC3和LNCAP前列腺癌细胞以1000个细胞(对于MCF7细胞而言)或5000个细胞(对于A2780/PC3/LNCAP细胞而言)的密度置于96孔板中。最少5小时后以100nl体积、2x最终浓度加入在细胞培养基中的化合物的系列稀释液。4天(A2780、PC3或LNCAP细胞)或6天(MCF7细胞)后通过将板反扣到印迹纸上而除去细胞培养基，并利用200filPBS小心地清洗细胞一次。立即将板在-8or;下冷冻最少i小时，然后解冻。将根据制造商说明书制备的含有染料的200jillxCyQuant细胞裂解緩冲液立即加入到每孔中并在室温下孵育3-5分钟。然后利用带有滤光器的CytoFluorII荧光多孔板读数仪和CytoFluorII软件在480nm的激发波长和520nm的最大发射波长下测量每孔的荧光。以一式两份样品的平均值测定细胞增殖，以相对于未处理细胞样品的百分数(=100%)表示。利用GraphPadPrism软件计算ICs。值，结果显示在表3中(结构如上文所示)。表3.细胞生长抑制作用(ICso值(nM))<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>活性测定3根据制造商的说明书，利用Quantikine⑧人TNF-a测定试剂盒(R&Dsystems,AbingdonUK)进行TNF-a免疫测定。利用FicolpaqueTMPlus(GEHealthcare,Amersham，UK)分离人全血，将PBMC以500nl细胞培养基/孔中2.5乂106的密度铺板于24孔板中。1小时后加入100nl体积的6x最终浓度的化合物。5小时之后，加入10jil体积的60x最终浓度的脂多糖(LSP，Sigma,Poole，UK)，将板混合并在37"C和5%C02下放置过夜。将板离心，将细胞上清液转移到新的板中。根据制造商的说明书制备Quantikine⑧测定试剂和标准品。通过向每孔中加入50Hl测定稀释剂RD1F来制备Quantikine⑧测定板。其后加入200pl标准品或100jil校正稀释剂+100nl细胞上清液；将其在室温(RT)下孵育2小时。用清洗緩冲液清洗板4次。在最后清洗后，将板在洁净纸巾上轻敲以除去所有残留的緩冲液。向每孔中加入200nlTNF-a缀合物并在室温下孵育l小时。然后如前文所述清洗板。通过在避光下加入等量的显色剂A和B来制备所需量的底物溶液，向每孔中加入200nl此混合物并在室温下避光孵育20分钟。按照与底物溶液相同的次序向每孔中加入50nl终止溶液，在Biorad68096孔板读数仪(Bio-Rad，HemelHempstead,UK)上于450nm处读取板的读数，在570nm校正1。利用吸光度(nm)测定一式两份样品的TNF-a水平的平均值，从所有结果中扣除测定中加入校正稀释剂的校正零值。结果显示在表4中。表4组未处理的细胞细胞+10pgLPS细胞+0.4nM化合物7A细胞+10pgLPS+0.4nM化合物7A细胞+0.2nM化合物7A细胞+10pgLPS+0.2nM化合物7A细胞+0.1nM化合物7A细月包+10pgLPS+0.1nM化合物7A细胞+0.05nM化合物7A细胞+10pgLPS+0,05nM化合物7A细胞+0.025nM化合物7A细胞+10pgLPS+0.025nM化合物7ATNFoc分泌(归一化的'0.03■000.1318.66-0.0331.11-0.0845.45-0.0658.12-0.2663.90标准偏差(归一'0.09.90.48.40.00.60.03.50.41.6-O.C16.01*在450nM处测量、570nM处校正的TNFa分泌。吸光度被归一化为单独以10pgLPS处理的细胞的值(=100.00)。的权利要求1.式I或(I’)的Spiruchostatin类似物，包括其电子等排体和可药用盐其中，R1和R3相同或不同，各自表示氨基酸侧链部分；R2和R4相同或不同，各自选自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-L-O-C(O)-R’、-L-C(O)-O-R”、-L-A、-L-NR”R”、-L-Het-C(O)-Het-R”和-L-Het-R”，其中L是C1-C6亚烷基，A是苯基或5元至6元杂芳基，R’各自相同或不同，表示C1-C4烷基，R”各自相同或不同，表示H或C1-C6烷基，-Het-各自相同或不同，并且是选自-O-、-N(R”’)-和-S-的杂原子间隔基，R”’各自相同或不同，表示H或C1-C4烷基；R6各自相同或不同，表示氢或C1-C4烷基；以及Pr1、Pr2和Pr3相同或不同，各自表示氢或保护基；前提是所述类似物不是SpiruchostatinA或SpiruchostatinB。2.根据权利要求1的类似物，其不是SpiruchostatinC或SpiruchostatinD。3.根据权利要求l的类似物，其中在式(1，)化合物中，RpR2、R3、R4和R6不都相同。4.根据权利要求l的类似物，其为式(1)。5.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中Ri是-(d-C4烷基)-A，，或者R3是-Q-C4烷基或-(d-C4烷基)-A"，其中A，或A"是C6-C10芳基或5元至IO元杂芳基。6.根据权利要求5的类似物，其中A，是苯基，A"是苯基、吲哚基或叔丁氧基羰基吲哚基。7.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中RpR2、R3和R4相同或不同，各自选自-H、-d國Q烷基、-<:2-<:6烯基、-L-O-C(O)画R，、-L國C(O)-O画R"、-LA、國L國NR"R"、-L画Het画C(O)-Het画R"和-L画Het國R"，其中L是d-C6亚烷基，A是苯基或者5元至6元杂芳基，R，各自相同或不同，表示CrCi烷基，R"各自相同或不同，表示H或C广C6烷基，-Het-各自相同或不同，并且是选自-O-、-N(R"，)-和-S-的杂原子间隔基，R"，各自相同或不同，表示H或d-Ct烷基。8.根据权利要求7的类似物，其中A是苯基。9.根据权利要求7或8的类似物，其中-Het-是-O-或NR，"。10.根据权利要求79中任一项的类似物，其中选自-H和-d-C6烷基。11.根据权利要求710中任一项的类似物，其中R3选自-H、-CrQ烷基、-L-C(O)-O誦R"、-L國A、-L画NR"R"和國L誦N(R")画C(O)-O-R"。12.根据权利要求l-6中任一项的类似物，其中氨基酸侧链各自以天然氨基酸存在或者是-(CH2)2-C(0)-0-C(CH3)3、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3、-(CH2)3-NH-C(0)NH2、-CH2-CH2OH或-(CH2)2CH2NH2。13.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中R2选自-H和-d-C4烷基。14.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中R4选自-H和-d-C4烷基。15.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中R6是-H。16.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中Pr1、P一和P一相同或不同，选自-H和保护基，所述保护基选自任选被d-C6烷氧基、d-C6酰氧基、鞋基或硝基取代的节基；吡啶甲基；吡啶曱基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基甲基；苯基；叔丁基；金刚烷基；d-C6酰氧基曱基；d-C6烷氧基甲基；四氢吡喃基；节基硫代甲基；苯基硫代曱基；噻唑烷基；乙酰胺曱基；苯曱酰胺甲基；叔丁氧基羰基(BOC);乙酰基及其衍生物；苯曱酰基及其衍生物；氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基和CrC6烷基氨基甲酰基。17.根据权利要求16的类似物，其中P—和P一各自是-H。18.根据前述权利要求中任一项的类似物，其中P一是-H。19.根据权利要求1的类似物，其为式(2)、(2，)、(3)、(3，)、(4)、(4，)、(5)、(5,)、(6)、(6，)、(7)、(7，)、(8)、(8，)、(9)、(9，)、(9")、(9"，)、(10)、(10，)、(11)、(ll，)、(12)、(12，，)、(13)、(13,)、(14)、(14，)、(14，，)、(14，,,)、(14"")或(14""，)的^f匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>o20.用于治疗或预防由组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介导的病症的根据前述权利要求中任一项的类似物。21.根据权利要求20的类似物，其中所述病症是癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病症、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰刀形红细胞贫血、CNS病、自身免疫疾病、糖尿病、骨质疏松、MDS、良性前列腺增生、子宫内膜异位症、口腔白斑、遗传相关的代谢疾病、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征、或a-l抗胰蛋白酶缺乏症。22.根据权利要求20或21的用途，其中所述病症是慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T细胞i^巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭或皮肤炎性病症，尤其是银屑病、痤疮或湿疹。23.用于加速伤口愈合、保护毛嚢或作为免疫抑制剂的根据权利要求119中任一项的类似物。24.—种药物组合物，其包含根据权利要求1~20中任一项的Spiruchostatin类似物和可药用载体或稀释剂。25.根据权利要求24的组合物，其是适于口服、经直肠、胃肠外、鼻内或经皮施用的形式或者是通过吸入或栓剂施用的形式。26.根据权利要求25的组合物，其是以下形式颗粒，或片剂如舌下片剂，胶嚢，锭剂，糖锭，水性混悬剂或油性混悬剂或可分散粉末。27.权利要求1~19中任一项的类似物在制备用于治疗或预防由HDAC介导的病症的药物中的用途。28.权利要求26的用途，其中所述病症如权利要求20~22中任一项所定义。29.—种用于同时、分开或依次使用以治疗或预防由HDAC介导的病症的产品，其包含(a)权利要求1至19中任一项的Spiruchostatin类似物，以及(b)其它HDAC抑制剂。30.—种用于同时、分开或依次使用以治疗或预防癌症的产品，其包含(a)权利要求l至19中任一项的Spiruchostatin类似物，以及(b)其它化疗剂或抗肿瘤剂。31.—种用于选择具有至少等于N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)所表现出的HDAC抑制活性的化合物的方法，所述方法包括通过以下步骤制备如权利要求119中任一项所定义的式(I)或(1，)化合物(i)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应其中Ri和R2如前述权利要求中任一项所定义，R7是CVC4烷基或CVC4烯基，Y是氨基保护基；(ii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(VIII)化合物反应其中Y，是氨基保护基，Y"是氢或保护基；(iii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(IX)化合物反应其中R3如前述权利要求中任一项所定义，Y"，是氨基保护基；(iv)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(X)化合物反应其中R4如前述权利要求中任一项所定义，Rs是氢或羟基保护基，LG是离去基团，Y""是氢或保护基；(v)任选地对由此得到的中间体上的p-羟基脱保护以除去Rs保护基并将其以H替代；(vi)将由此得到的中间体水解并环化；(Vii)任选地使由此得到的中间体反应以形成二硫键，并且，如果形成二硫键，则任选地断裂由此得到的化合物中的此二硫键，如果由此得到的化合物含有硫醇基，则任选地引入硫醇保护基；以及(viii)筛选由此得到的化合物以测量其作为HDAC抑制剂的活性。32.根据权利要求31的方法，其中步骤(viii)中，所述筛选步骤是体外HDAC测定，所述测定包括4吏不同浓度的测试化合物和SAHA与稀释的Hela核提取物接触，以测定所述测试化合物以及SAHA抗Hela核提取物的IC50。33.—种用于选择具有至少等于SAHA所表现出的人癌细胞生长抑制活性的化合物的方法，所述方法包括通过以下步骤制备如权利要求1~19中任一项所定义的式(I)或(1，)化合物(0使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应其中Ri和R2如前述权利要求中任一项所定义，R7是d-C4烷基或CrC4烯基，Y是氨基保护基；(ii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(VIII)化合物反应其中Y，是氨基保护基，Y"是氢或保护基；(iii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(IX)化合物反应其中R3如前述权利要求中任一项所定义，Y"，是氨基保护基；(iv)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(X)化合物反应其中R4如前述权利要求中任一项所定义，Rs是氢或羟基保护基，LG是离去基团，Y""是氢或保护基；(v)任选地对由此得到的中间体上的p-羟基脱保护以除去Rs保护基并将其以H替代；(vi)将由此得到的中间体水解并环化；(vii)任选地使由此得到的中间体反应以形成二硫键，并且，如果形成二硫键，则任选地断裂由此得到的化合物中的此二石克键，如果由此得到的化合物含有硫醇基，则任选地引入硫醇保护基；以及(viii)筛选由此得到的化合物以测量其作为人癌细胞生长抑制剂的活性。34.根据权利要求33的方法，其中步骤(viii)中，所述筛选步骤是体外测定，所述测定包括使不同浓度的测试化合物和SAHA与MCF7乳腺癌细胞系、HUT78T细胞白血病细胞系、A2780卵巢癌细胞系、PC3或LNCAP前列腺癌细胞系接触，以测定所述测试化合物以及SAHA抗所述细胞系的IC50。35.—种用于选择具有至少等于SAHA所表现出的抗炎活性的化合物的方法，所述方法包括通过以下步骤制备如权利要求1~19中任一项所定义的式(I)或(1，)化合物(i)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应其中Ri和R2如前述权利要求中任一项所定义，R7是d-C4烷基或CrC4烯基，Y是氨基保护基；(ii)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(VIII)化合物反应其中Y，是氨基保护基，Y"是氢或保护基；(m)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(ix)化合物反应其中R3如前述权利要求中任一项所定义，Y"，是氨基保护基；(iv)对由此得到的中间体脱保护并使其与式(X)化合物反应其中R4如前述权利要求中任一项所定义，Rs是氢或羟基保护基，LG是离去基团，Y""是氢或保护基；(v)任选地对由此得到的中间体上的p-羟基脱保护以除去R5保护基并将其以H替代；(vi)将由此得到的中间体水解并环化；(vii)任选地使由此得到的中间体反应以形成二硫键，并且，如果形成二硫键，则任选地断裂由此得到的化合物中的此二石危键，如果由此得到的化合物含有硫醇基，则任选地引入硫醇保护基；以及(viii)筛选由此得到的化合物以测量其抗炎活性。36.根据权利要求35的方法，其中步骤(viii)中，所述筛选步骤是一种测定，所述测定包括测量化合物相对于SAHA的抑制外周血液单核细胞(PBMC)产生TNFa的活性。全文摘要本发明发现通式(I)或(I’)的Spiruchostatin类似物化合物、其电子等排体及其可药用盐抑制HDAC，其中R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，表示氨基酸侧链部分，R₆各自相同或不同，表示氢或C₁-C₄烷基。文档编号A61P35/00GK101589056SQ200780050264公开日2009年11月25日申请日期2007年11月23日优先权日2006年11月23日发明者亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔,格雷厄姆·基思·帕克哈姆,阿拉舒·加内桑申请人:南安普敦大学