专利名称：：可用于治疗2型糖尿病的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及L-卡尼汀或烷酰基L-卡尼汀与他汀类药物联合用于治疗2型糖尿病及其临床并发症的用途。
背景技术：
：糖尿病是在全世界广泛分布的疾病并且与涉及微血管区域和大血管区域在内的主要的临床并发症有关，微血管区域的相关临床并发症例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和肾病，大血管区域的相关临床并发症例如动脉粥样硬化、外周血管病变、心肌梗塞和中风。作为2型糖尿病及其微血管并发症和大血管并发症的特征的胰岛素抵抗性还涉及X综合症、多囊卵巢综合症、肥胖症、高血压、高脂血症和高胆固醇血症(J.Am.Osteopath.Assoc,2000Oct.,100(10):621-34;Jama，2002Nov.，27;288(20):2579-88)。众所周知，高脂血症、高胆固醇血症和高血压对于冠心病(CHD)的发病起到决定性的作用。公知的是，蛋白质糖基化增加与所有上述糖尿病并发症有关(Diabetologia2001Feb,44(2):129-46)。所述并发症对个体的生命和健康构成严重的威胁。已知糖尿病的各种临床形式，最常见的是2型和1型糖尿病。2型糖尿病的特征在于对胰岛素作用的敏感性降低(胰岛素抵抗性)并且引起体内胰岛素水平升高以图补偿这种不足和抵偿随后的葡萄糖水平升高。血糖水平比正常水平高但是没有处于糖尿病范围的人属于"前驱糖尿病"。胰岛素抵抗性是使发展为糖尿病的可能性增加的无症状情况。在胰岛素抵抗性情况中，肌肉、脂肪、和肝细胞不能适当地利用胰岛素。胰腺试图通过产生更多的胰岛素来满足对胰岛素的需要。体重过重也有助于胰岛素抵抗性，因为太多的脂肪防碍肌肉利用胰岛素的能力。缺乏锻炼进一步降低肌肉利用胰岛素的能力。胰岛素抵抗性和肥胖症相关的前驱糖尿病可能是高血压(其是心血管疾病的最重要危险因素之一)的增强的危险因素，其可以导致心脏病发作或中风。如果未经治疗，高血压还可以导致多种其它危及生命的病况，例如肾脏损害和充血性心力衰竭。糖尿病或前驱糖尿病可以使用以下测试之一来检测-禁食葡萄糖试验，其测量在整夜未进食之后的血糖。这个试验在上午进行时最可靠。100-125mg/dL的禁食葡萄糖水平是高于正常值，但是没有足够高到被称为糖尿病。这种情况被称为前驱糖尿病或禁食葡萄糖异常(IFG)，并且提示患者可能已经患胰岛素抵抗性有一段时间。IFG被认为是前驱糖尿病状态，意味着该患者很可能发展为糖尿病但目前尚未患有糖尿病。-葡萄糖耐量试验，其测量在整夜禁食并且在患者饮用由医生或实验室提供的甜的液体之后2小时的血糖。如果在饮用该液体2小时之后患者血糖落入140-199mg/dL范围，则患者的葡糖耐量大于正常值，但是尚未足够高到糖尿病的水平。这种情况也是前驱糖尿病的一种形式，被称为葡萄糖耐量异常(IGT)，与IFG—样，其指出了具有胰岛素抵抗性历史和发展为糖尿病的危险。胰岛素抵抗性可以用禁食胰岛素的测量值来评价。许多报告已经证实了胰岛素抵抗性与除2型糖尿病本身之外的许多疾病状况值的牵连，例如血脂异常、肥胖症、高动脉压、和作为糖尿病本身的特征的某些大血管和微血管表现形式。胰岛素抵抗性与肥胖症、高血压和血脂异常的组合被称为X综合症。市场上可用于治疗2型糖尿病的药物包括已经使用多年的药物，例如双胍类和磺酰脲类药物。这其中有许多(诸如例如，二甲双胍)产生如下副作用胃肠机能紊乱，在肾、心脏、肝脏、肺机能不全等情况中引起酸中毒的危险。磺酰脲类具有低血糖的急性发作作为其可能的副作用。新近引入市场的药物是噻唑烷二酮类(thiazolidonides)，其具有使人担心的副作用，例如肝脏毒性、LDL胆固醇升高、体重增加和水肺。高脂血症是糖尿病的严重状态，其与经常发生的高血压一起构成了动脉粥样硬化和心血管疾病的危险因素，所述心血管疾病是糖尿病死亡的主要原因。在高生活水平的发达国家，心血管疾病被认为是死亡的主要原因。社会成本是巨大的，无论是在患者的无行为能力和丧失工作能力方面还是在健康机构和保险的实际成本方面。血脂异常作为后果也经常与糖尿病有关。在W099/01126中描述了他汀类药物和烷酰基L-卡尼汀的组合，可用于治疗由于脂类代谢改变引起的疾病。在W00074675中描述了卡尼汀用于降低由于给予他汀类药物引起的毒性的用途。在ClinTer.1992Jan,140(1Pt2):17-22中描述了L-卡尼汀与辛伐他汀联合在肾衰竭患者中的降甘油三酯作用(hypotriglyceridemicaction)。在Atherosclerosis188，2006，455-461中描述了L-卡尼汀与辛伐他汀联合在2型糖尿病患者中降低脂蛋白(a)的效力。在MinervaMedica，Vol.80，N。3中描述了L-卡尼汀用于治疗2型糖尿病患者的高血压的用途。在Muscle&Nerves34:August2006，153-162中报导了在患有包括卡尼汀异常在内的脂肪酸氧化缺陷和线粒体病症的患者中使用他汀类药物引起代谢性肌肉疾病的发病率高于预期的一般人群的发病率。在这些文献中，从未提及胰岛素抵抗性或减少蛋白质糖基化。越来越多的关注正在致力于被看作是这些疾病的潜在因素的所谓危险因素，对于能够作用于这些病理性情况的各种来源、并且同时不涉及严重副作用的药物仍有明显的需要，所述副作用甚至可能需要中止治疗，例如在某些抗糖尿病药的情况中。发明简述现在令人惊讶地发现了已知具有特定药理作用的物质的某种组合特别地适合用于治疗2型糖尿病、用于减少蛋白质糖基化和与这些病况有关的病理学状况。本发明的组合物包括L-卡尼汀和/或一种或多种烷酰基L-卡尼汀或其药学可接受的盐、和他汀类药物。L-卡尼汀的药学可接受的盐是指L-卡尼汀与不引起毒性或副作用的酸产生的任何盐。这些酸为药理学家和药剂学领域的技术人员所公知的。这种盐的非限制性实例为氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、曱磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。L-卡尼汀的药学可接受的盐还表示由FDA批准并且列举在出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217中的盐，所述出版物被并入本文作为参考。本发明的组合物对胰岛素抵抗性和蛋白质糖基化减少发挥令人惊讶的协同效应，这是基于我们对其单独组分的认知所不能预测到的。因此，这种组合物的优点对于本领域技术人员来说是显而易见的。事实上，其有可能用于治疗胰岛素抵抗性、用于减少蛋白质糖基化和与其有关的病理学形式，例如与糖尿病有关的微血管和大血管并发症。因此，本发明的一个目的是L-卡尼汀和/或一种或多种烷酰基L-卡尼汀或其一种药学可接受的盐与他汀类药物组合用于制备药物的用途，所述烷酰基L-卡尼汀选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基、丁酰基、和异丁酰基L-卡尼汀，所述他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和瑞舒伐他汀，优选辛伐他汀，所述药物用于治疗2型糖尿病、用于减少蛋白质糖基化和与其相关的病理学形式。本发明的组合物还可以包括其它有用的成分，但是其不能显著损害所述活性。本发明的组合物还可以配制为食品增补剂，其构成了本发明的另一个目的。本发明的其它目的是上述组合物作为药物的各种用途，特别是用于制备用于治疗胰岛素抵抗性和2型糖尿病及其由于蛋白质糖基化引起的并发症的药物。具体地，本发明提供上述组合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗涉及胰岛素抵抗性的疾病，例如2型糖尿病、X综合症、多嚢卵巢综合症、肥胖症、高血压、高脂血症和高胆固醇血症。本发明的药物可用于治疗单独的疾病状态，或者发挥针对它们的预防或保护作用，或者治疗包括一种或多种上述治疗学方面的复杂的病理性情况。例如，具有减少蛋白质糖基化、治疗2型糖尿病和胰岛素抵抗性和抗血脂异常以及针对心血管系统的保护作用的联合作用的医药，特别是在与肥胖症有关的2型糖尿病的某些严重情况中。发明的详细说明本发明的组合物包括在医疗领域已知并且已经用于临床实践的活性成分。因此，它们非常容易得到，因为是已经上市有一段时间的产品并且是适合于人或动物给药的等级。他汀类药物是用于降低胆固醇水平的已知的药物类别。他汀类药物可以购得或者可以根据在文献中描述的已知方法来制备。L-卡尼汀及其烷酰基衍生物是已知的化合物，其制备方法描述在US4，254，053中。卡尼汀治疗糖尿病的几种以前的治疗用途是已知的。例如，WO98/01128公开了乙酰基L-卡尼汀、异戊酰基L-卡尼汀、丙酰基L-卡尼汀用于提高IGF-1水平的用途。在W098/01128中声明糖尿病也被包括在可治疗的病理学的长的列表中。W098/41113描述了用于糖尿病患者的治疗用营养组合物，其包括Y亚油酸、乙酰基L-卡尼汀、无机盐和维生素。US4362719描述了L-卡尼汀和乙酰基(aci1)L-卡尼汀用于治疗青少年发病的糖尿病的用途。US5430065描述了L-卡尼汀和亚乙酰基L-卡尼汀用于非胰岛素依赖性糖尿病患者的长期治疗的用途。在JournalofCellularPhysiology203;2005;439-446中报导了向培养基中添加乙酰基L-卡尼汀显著影响肌细胞响应胰岛素治疗的能力。上述出版物中没有一个描述了与他汀类药物组合的L-卡尼汀和/或一种或多种烷酰基L-卡尼汀已经用于制备治疗2型糖尿病和由于2型糖尿病引起蛋白质糖基化相关的疾病的药物。根据本发明，还有可能将许多他汀类药物与一种或多种卡尼汀联合，取决于它们的药理学特征并且以本领域技术人员的常识为基础。这意味着除了本文中以下显示的协同效应的原因之外，各组分的剂量和比例可以由本领域技术人员通过常规的临床前和临床试验或者与配制使用饮食产品有关的常规考虑来决定。用于制备人用药物组合物的建议的各化合物用量如下。辛伐他汀5mg-80mg/天，优选15-40mg/天，最优选20mg/天。L-卡尼汀和/或烷酰基L-卡尼汀0.5-5g/天，优选1.5-3g/天，最优选2g/天。所述药物组合物可以具有单一的形式，其中活性成分作为单一的药物形式存在(片剂、药袋、胶嚢、小瓶)，或者可以将活性成分以协调的顺序方式给药。在后一种情况中，在单独的容器中提供各组分，根据它们顺序给药的指令来配制药物组合物。本发明的组合物完全是常规的并且通过制药工业常规实践的方法得到。根据所选的给药途径，組合物可以是适合于口服、非肠道或静脉内给药的固体或液体形式。本发明的组合物包含与活性成分在一起的至少一种药学可接受的媒介物或赋形剂。特别有用的可能是制剂助剂，诸如例如，增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。一般参考文献是Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,最新版本。如上所述，胰乌素抵抗性和糖尿病可能是高血压(其是心血管疾病的最重要危险因素之一)的增强的危险因素，其可以导致心脏病发作或中风。如果未经治疗，高血压还可以导致多种其它危及生命的病况，例如肾脏损害和充血性心力衰竭。本发明的组合物可以与用于治疗高血压的已知药物一起给药，或者与另外的抗糖尿病药给药，取决于医生的处方和经验。以下实施例进一步举例说明本发明。具体实施方案实施例1在db/db小鼠中的抗糖尿病和降血清脂质活性实验动物的突变使得有可能开发出呈现与肥胖症、高脂血症和胰糖尿病化合物的效力的模型(Reed和Scribner,Diabetes,obesityandmetabolism1:75-86，1999)。大量使用的遗传性糖尿病小鼠模型是C57BL/KsJdb/db小鼠。这种模型的遗传基础是引起瘦素抵抗性并且导致食欲过盛、肥胖症、高胰島素血症和胰岛素抵抗性的瘦素受体基因缺陷，随后的症状是胰岛素分泌不足和高血糖(Kodama等人，Diabetologia37:739-7441994;Chen等人,Cell84:491-495，1996)。因为高血糖伴随有肥胖症和胰鸟素抵抗性，所述db/db小鼠具有与人类2型糖尿病患者接近的特征并且可用于试验胰岛素敏化化合物。用于实验的C57BL/KsJdb/db小鼠由JacksonLab提供(通过Ch.River)。给予标准的4RF21饮食(Mucedola)的情况下，在标准条件(22±2n;55±15%湿度；15-20次换气/小时；12小时日照-黑暗循环，从上午7点到下午7点日照)下适应IO天之后，在吸收后条件(从上午8.30到下午4.30禁食)下在Jelco22G导管(JohnsonandJohnson)的帮助下从尾部静脉取得血样。检查血浆中的葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和尿素水平，以确保小鼠在各治疗组中的适当分布。在开始治疗时，核对动物的体重并且编制监控动物的水和伺料消耗量的时间表。将小鼠分到各组中并且每天两次口服以下药物进行治疗辛伐他汀100mg/kg;L-卡尼汀内盐400mg/kg;乙酰基L-卡尼汀HC1592mg/kg(相对于L-卡尼汀为等摩尔的量)；丙酰基L-卡尼汀HC1627mg/kg(相对于L-卡尼汀为等摩尔的量)；L-卡尼汀内盐400nig/kg+辛伐他汀100mg/kg;乙酰基L-卡尼汀HC1592mg/kg+辛伐他汀100mg/kg;丙酰基L-卡尼汀HC1627mg/kg+辛伐他汀100mg/kg。在实验过程中，监控血清葡萄糖水平、葡糖耐量(OGTT)众多的脂质状态变量和体重增加。本发明的组合物能够在如下情况中降低血清葡萄糖水平在进食情况下(表l)、在吸收后情况下(表2)、在禁食情况下(表3);并且能够改善葡糖耐量(表4);能够减少果糖胺水平(表5),所述果糖胺是蛋白质糖基化的指示剂，如上所述，蛋白质糖基化在糖尿病的微血管和大血管并发症的发展中起到重要作用。本发明的组合物还表现出降低血清甘油三酯水平(表6)和提高HDL-胆固醇水平(表7)的良好能力。HDL-胆固醇值的升高形成了动脉粥样硬化和心血管并发症例如动脉粥样硬化和梗塞的风险降低的指示。表1每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续12天的db/db小鼠的血糖水平。在最后一次治疗的大约15小时之后，在进食情况下取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>每组的动物数6。表2每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续12天的db/db小鼠的血糖水平。在吸收后情况下(从上午9点到下午5点禁食)和最后一次治疗8小时之后取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>每组的动物数6。表3每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续18天的db/db小鼠的血糖水平。在禁食18小时和最后一次治疗的5小时之后取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续18天的db/db小鼠的血液中OGTT的曲线下面积(AUC)。在禁食18小时和最后一次治疗的5小时之后进行小鼠的OGTT试验(葡萄糖3g/kg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续25天的db/db小鼠的血浆果糖胺水平。在吸收后情况下(从上午9点到下午4.30点禁食)和最后一次治疗的7.5小时之后取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>每组的动物数6。表6每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续25天的db/db小鼠的血浆甘油三酯水平。在吸收后情况下(从上午9点到下午4.30点禁食)和最后一次治疗的7.5小时之后取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每组的动物数6。表7每天两次口服表中所示化合物和所示剂量治疗、持续25天的db/db小鼠的血浆HDL-胆固醇含量。在吸收后情况下(从上午9点到下午4.30点禁食)和最后一次治疗的7.5小时之后取样。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每组的动物数6。上述报告的结果明确地证明了本发明的组合物相对于单个组分的出乎意料的增效作用。权利要求1.L-卡尼汀和/或烷酰基L-卡尼汀或其药学可接受的盐与他汀类药物联合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗2型糖尿病及其并发症。2.权利要求l的用途，其中烷酰基L-卡尼汀选自乙酰基L-卡尼汀、丙酰基L-卡尼汀、戊酰基L-卡尼汀、异戊酰基L-卡尼汀、丁酰基L-卡尼汀和异丁酰基L-卡尼汀。3.权利要求l的用途，其中L-卡尼汀或烷酰基L-卡尼汀的药学可接受的盐选自氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式疏酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。4.权利要求1的用途，其中所述他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和瑞舒伐他汀。5.权利要求l的用途，其中所述他汀类药物是辛伐他汀。6.权利要求1的用途，其中2型糖尿病的并发症是由于胰岛素抵抗性和蛋白质糖基化引起的。7.权利要求6的用途，其中所述并发症选自微血管病，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和肾病；大血管病，例如动脉粥样硬化、外周血管病、心肌梗塞和中风；多嚢卵巢综合症；X综合症；肥胖症、高血压和血脂异常。8.权利要求1的用途，其中用于给药的药物包括5mg-80mg/天、优选15-40mg/天、最优选20mg/天的他汀类药物；0.5-5g/天、优选1.5-3g/天、最优选2g/天的卡尼汀和/或其衍生物。9.权利要求8的用途，其中所述药物为适合于口服和非肠道给药的固体或液体形式，为片剂、药袋、胶嚢或小瓶的形式。10.权利要求8的用途，其中所述药物为单一的药物形式或者是处于分开的容器中用于顺序给药的形式。全文摘要描述了L-卡尼汀和/或烷酰基L-卡尼汀或其药学可接受的盐与他汀类药物联合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗2型糖尿病。文档编号A61K31/205GK101616665SQ200780051841公开日2009年12月30日申请日期2007年11月20日优先权日2007年2月27日发明者A·瓦玛尼,F·加埃塔尼申请人:希格马托制药工业公司