一种制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法

专利名称：：一种制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法
技术领域：
：本发明涉及用于制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法。本发明还涉及含有苦味药剂的、掩盖了味道的药物组合物，该组合物可以被咀嚼或喝下而不产生苦味或余味。
背景技术：
：阿奇霉素主治功能为对G-球菌、G-杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用。对卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、嗜肺军团菌、产气夹膜梭菌及厌氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热衣原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体及组织内阿米巴等也有明显作用。阿奇霉素对某些细菌还有明显的杀菌作用，如在4小时内能快速杀灭99.9%的流感嗜血杆菌等。阿奇霉素具有疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，近年来广泛的被临床所使用，而且用量逐年呈上升趋势。阿奇霉素味极苦，难溶于水，如何掩盖阿奇霉素的苦味和提高其药效是阿奇霉素口服制剂的研究方向。常规的做法是，利用甜味剂和食用香精来掩盖味道，如中国专利200410030577.3描述的阿奇霉素口腔崩解片及其制备方法和临床上主要使用的阿奇霉素分散片就是采用这种方法，这种做法有时能掩盖住轻微的苦味药物，但是有强烈苦味的药物例如阿奇霉素的苦味往往没有效果。另外一些方法是通过高分子化合物对苦味药剂进行微粉或微囊包封起来以达到掩味效果，如中国专利200510061861.l描述的一种阿奇霉素干混悬剂及其制备方法，但是由于包衣过程复杂繁琐，工艺步骤多，不便于操作和推广。另外，对于具有强烈苦味的活性药剂阿奇霉素常常不足以完全掩盖住其苦味。随后开发的阿奇霉素包衣片，如阿奇霉素肠溶制剂，虽然能很好的将药物苦味和服药者的味蕾直接隔离，解决了阿奇霉素的苦味给服药者带来的不舒适感。但是，由于药物被隔离层和肠溶层包裹后，其缺点之一跟普通片或胶囊一样，崩解时间过长，因此带来的是药物生物利用度低，药效慢，这类具有坚硬的包衣外表也不适合儿童、老人和有吞咽困难的病人服药，因此无法满足目前的临床要求。中国专利93109317.1公开的用于制备具有减少苦味的阿扎利得组合物的方法，描述了另外一种掩味技术，通过加入碱土金属和碱土金属氢氧化物的碱性化合物，虽能够进一步的提高阿奇霉素的掩味效果，但仍然不能将阿奇霉素的苦味完全盖住。
发明内容本发明的目的是提供一种减少阿奇霉素苦味的方法。本发明的另一个目的是，提供一种掩盖了阿奇霉素苦味的口服制剂。本发明涉及被减少了苦味的阿奇霉素组合物，它包含有带苦味的药剂、掩盖味道组分及药学上可接受的药用辅料。在上述本发明的组合物中，带有苦味的药剂是阿奇霉素或其可药用的盐；掩盖药物味道组分是包衣材料；药学上可接受的药用辅料可以有稀释剂或药物载体、矫味剂、芳香剂等。其中包衣材料可以是丙烯酸树脂类、丙烯酸酯共聚物、纤维素酯类、纤维素类及其纤维素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸钠中的一种或几种组合使用。在本发明的实施方案中，特别优选的是本发明的组合物中掩盖味道组分是丙烯酸树脂或海藻酸盐，进一步优选丙烯酸树脂是丙烯酸树脂n号、丙烯酸树脂ni号、丙烯酸树脂iv号单独或组合使用；海藻酸盐是海藻酸钠。上面所述的掩盖味道的组分，在本方明实施方案中除了特别优选丙烯酸树脂有丙烯酸树脂n号、丙烯酸树脂m号、丙烯酸树脂iv号单独或组合使用；海藻酸盐有海藻酸钠外。还有丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯(薩A)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMA)组成的三元共聚物；纤维素及其纤维素衍生物有甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；纤维素酯有醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酯。所述的本发明的掩盖味道组分，作为非水溶性组分通常是加入适宜的酸或碱在共溶剂中使其成溶液，典型的碱一般是(但不限于)可药用的碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氨水、二乙胺、三乙胺、氨基酸(碱性)；酸一般是(但不限于)盐酸、硫酸、柠檬酸、琥珀酸、乳酸、草酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、氨基酸(酸式)。另外，本发明还包含有制备大幅度减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法，该方法为将阿奇霉素或其可药用的盐、掩盖味道组分及药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，得到的混合品；将上述配制的混合品经低温冷冻，再进行真空干燥弃水，得到干燥的组合物。制备本发明的组合物工艺方法十分简单，只要将阿奇霉素或其可药用盐、掩盖味道组分及药学上可接受的药用辅料共溶成溶液、混悬液或湿块化后，经真空冷冻弃水后就可得。更准确的说是将阿奇霉素或其可药用盐、掩盖味道组分及可接受的药用辅料呈分子状态或均匀混合共存于同一溶液、混悬液或湿块化的混合品中，经低温冷冻成固体，使其分子间或各组份相互固定，在冷冻干燥后，利用掩盖味道组分具有强的成膜特性，在阿奇霉素或其可药用的盐周围形成一层膜，从而达到理想状态的包裹，这样就可得到没有苦味的阿奇霉素组合物。为了进一步改善病人的顺应性，我们在本发明的组合物中加入适量的甜味剂和/或芳香剂来增加口感的甜度和令人愉快的香味，试验结果我们惊奇的发现该组合物不但没有了阿奇霉素原有的苦味，而且组合物清甜芳香。本发明的组合物，所用的阿奇霉素和掩盖药物苦味的组分重量比大约为1:0.012.5，优选1:0.031.5。上述的组合物用于本发明制备所需的口服制剂，如阿奇霉素干混悬剂、冻干口腔崩解片、辅料压制口腔崩解片、咀嚼片、分散片、颗粒剂等剂型。在制备过程中还可以加入可接受的药用辅料，但不限于下面这些辅料稀释剂或填充剂有甘露醇、乳糖、微晶纤维素、赤藓糖醇、糊精、蔗糖、山梨醇、甘氨酸、淀粉等；矫味剂有三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖、蔗糖、安塞蜜等；芳香剂有桔子香精、苹果香精、甜橙香精、波罗香精、巧克力香精等食用香精；崩解剂有交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等；还可加入粘合剂、助溶剂、润滑剂等。本发明的制剂是普通的口服方式给药，即可以将药物直接放入口中服用，也可以将药物用水稀释后送服。在服用过程中，药剂在口腔中呈高度分散的状态，在水中也可呈现稳定的胶体状态，服用时不会让人有砂砾感。因此本发明的制剂不仅适合成年人，而且特别适合儿童、老年人和有吞咽的病人服用。下列本发明制剂的实施例和对照制剂的比较例用于示例说明，不应解释为对本发明的限定，在本发明的范围内可以有许多变动。具体实施方式-实施例一表l:阿奇霉素组合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备方法称取处方量的丙烯酸树脂IV号，加入适量纯化水中，搅拌使其湿润，缓慢加入处方量的乳酸，继续搅拌使其溶解成澄明溶液，备用；.将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使阿奇霉素完全溶解，溶液为澄明溶液，然后依次加入其它辅料，持续搅拌使其湿块化，得到混合品；将上述混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。干混悬剂的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与甘露醇30g、蔗糖100g、甜橙香精lg充分混合均匀，制成干混悬剂。实施例二表2:阿奇霉素组合物的制备.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备方法称取处方量的海藻酸钠，加入适量纯化水中，搅拌使其溶解成澄明溶液，备用;将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使阿奇霉素完全掺入溶液中，然后依次加入其它辅料，持续搅拌使其湿块化，得到混合品；将上述混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。分散片的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与微晶纤维素150g、低取代羟丙基纤维素30g混合均匀，加入适量纯化水造粒，干颗粒加入硬脂酸镁0.8g，混合后压制成片。实施例三表3:阿奇霉素冻干口腔崩解片的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法称取处方量的丙烯酸树脂IV号，加入适量纯化水中，搅拌使其湿润，加入处^量的柠檬酸，继续搅拌使其溶解成澄明溶液，备用；将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使阿奇霉素完全溶解，溶液为澄明溶液然后依次加入其它辅料，补充纯化水至全量，持续搅拌使其混合均匀；将上述溶液定量分装至PVC板的泡眼中，低温预冻后，经真空冷冻干燥弃水，得到统干口腔崩解片，包装即得。实施例四表4:阿奇霉素组合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法称取处方量的丙烯酸树脂n号、m号和精氨酸，加入适量纯化水中和过夜，使其成澄明溶液，备用；将阿奇霉素加入上述溶液，充分搅拌使阿奇霉素原料完全掺入溶液中，然后逐次加入其它辅料，持续搅拌使其完全湿化，得到湿块化的混合品；将上述配制的混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。颗粒的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与微晶纤维素150g、淀粉235g、甜橙香精lg、混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯垸酮溶液造粒，干颗粒经整粒，分级，包装，制得颗粒。实施例五表5:阿奇霉素组合物的配方组分配方量阿奇霉素50g甘露醇90g三氯蔗糖9g巧克力香精2g丙烯酸树脂IV号65g乳酸15g制备方法称取处方量的丙烯酸树脂IV号，加入适量纯化水中，搅拌使其湿润，缓慢加入处方量的乳酸，继续搅拌使其溶解成澄明溶液，备用；将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使阿奇霉素完全溶解，溶液为澄明溶液，补充适量纯化水，然后依次加入其它辅料，持续搅拌使其完全溶解，得到混合品；将上述混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。辅料压制口腔崩解片的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与微晶纤维素100g、淀粉150g、交联聚乙烯吡咯烷酮45g混合均匀，喷洒50%乙醇溶液造粒，干颗粒加入2g硬脂酸镁，充分混合均匀，压制成片。实施例六表6:阿奇霉素组合物的配方组分配方量阿奇霉素50g甘露醇200g三氯蔗糖20g巧克力香精7g丙烯酸树脂IV号70g富马酸12g制备方法称取处方量的丙烯酸树脂IV号，加入适量纯化水中，搅拌使其湿润，加入处方量的富马酸，继续搅拌使其溶化成澄明稠状液体，备用；将处方量阿奇霉素加入上述液体，充分搅拌使阿奇霉素完全混悬于液体中，然后依次8加入其它辅料，持续搅拌使其成湿块化，得到混合品；将上述混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。颗粒的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与微品纤维素150g、淀粉190g、蔗糖40g混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯垸酮溶液造粒，干颗粒经整粒，分级，包装制得颗粒。实施例七表7:阿奇霉素组合物的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法称取处方量的海藻酸钠，加入适量纯化水中，搅拌使其溶解成澄明溶液，备用;将处方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分搅拌使阿奇霉素完全掺入溶液中，然后依次加入其它辅料，持续搅拌使其湿块化，得到混合品；将上述混合品置于低温下冷冻，再经真空干燥弃水，得到干燥的组合物。干混悬的制造将上述得到的组合物经粉碎、过筛后，分别与甘露醇250g、庶糖120、苹果香精1.2g混合均匀，制成干混悬剂。比较例13:使用表1中比较例13所示成份，分别制成口服制剂。比较例1与实施例1一样制成干混悬剂。比较例2与实施例3—样制成分散片。比较例3与实施例5—样制成口腔崩解片。表8:对照制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实验设计:将本发明制剂的实施例一五和对照制剂的比较例13与对照制剂比较例in的各种成品通过五男五女(其中12岁以下小孩为两男两女，成人为两男四女)进行口感测试分别将1片/1包放入口中含30秒钟，吐出，清水漱口，描述服用时的口感，结果于表6。判定结果大幅度减少了苦味且回味香甜V;较苦XX表9:试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种用于制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法，该方法包括(a)将阿奇霉素或其可药用的盐、掩盖味道组分及药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，得到的混合品；(b)将上述配制的混合品经低温冷冻，再进行真空干燥弃水，得到干燥的组合物或成品。2.根据权利要求1所述的方法，该方法制备的组合物中包括有掩盖味道组分。3.根据权利要求1、2所述的方法，其中掩盖味道组分可以是丙烯酸树脂、丙烯酸酯共聚物、纤维素酯、纤维素及其纤维素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种组合使用。4.根据权利要求1至3所述的方法，掩盖味道组分优选的是丙烯酸树脂或海藻酸盐。5.根据权利要求1至4所述的方法，掩盖味道组分进一步优选丙烯酸树脂是丙烯酸树脂n号、丙烯酸树脂ni号、丙烯酸树脂IV号单独或组合使用；海藻酸盐是海藻酸钠。6.根据权利要求1所述的方法，该方法制备的组合物中掩盖味道组分和阿奇霉素的重量比为1:0.012.5。7.根据权利要求1所述的方法，该方法制备的组合物中进一步优选的是掩盖味道组分和阿奇霉素的重量比为l:0.031.5。全文摘要本发明涉及一种用于制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法，该方法包括(a)将阿奇霉素或其可药用的盐、包衣材料及药学上可接受的药用辅料配制成澄明溶液、混悬液或湿块化后，得到混合品；(b)将上述配制的混合品经低温冷冻，再进行真空干燥弃水，得到干燥的组合物或成品。文档编号A61K31/7042GK101491535SQ20081000329公开日2009年7月29日申请日期2008年1月26日优先权日2008年1月26日发明者红刘,杨贵方,王小树申请人:海南高升医药科技开发有限公司