专利名称：氨氯地平控释贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及氨氯地平控释贴剂及其制备方法。
背景技术：
钩通道阻滞剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WH0/ISH高 血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。根据心血 管病的昼夜节律和24小时心血管总负荷对靶器官的损伤，高血压患者尽量 选择半衰期长的降压药物或缓、控释制剂，以使血药浓度尽量平稳。氨氯地平是80年代中期问世的第二代1, 4 二氢吡啶类钙拮抗剂，其 化学结构虽与硝苯地平相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更 具有选择性，氨氯地平为二氢吡啶类衍生物。该药口服吸收缓慢而完全， 6 12h达血药浓度峰值，生物利用度为60% ~65%。 口服剂量、血药浓 度峰值(Cmax)和浓度一时间曲线下面积(AUC)呈线性关系。氨氯地平分 布容积大(21L/Kg),血浆蛋白结合率为92%—98%。连续服用7个单剂 后达到稳定血浓度。与其它钙拮抗剂比较，氨氯地平T1/2相对较长，达 30~50h,故每日l次服用即可。氨氯地平主要由肝脏代谢灭活，代谢过程 主要是二氢吡啶环的氧化，75%以上的代谢产物由肾脏排出，5 %以原形 从尿中排出，所有代谢产物均无明显的钙拮抗剂作用。肝功能不全的病人 T1/2可延长至60小时，故应减少药物剂量。在肾功能不全病人，其药物 动力学无明显改变。氨氯地平降压疗效可靠，每日1次即可控制24h血压，无体位性低血 压发生。氨氯地平降压的有效剂量为2.5~10mg/d，且降压疗效与剂量呈 正相关，且不改变正常的昼夜变化规律。药物降压作用的谷峰比(T/P) 是衡量降压效果重要指标，其比率越高在24h内降压作用越稳定，比率在 50%以上者可每日l次给药。有人对30例高血压病人随机口服氨氯地平5 或7.5mg每日1次，2周后24h动态血压结果显示，T/P比率5mg/d组为 51%, 7. 5nig/d组为75%。表明，氨氯地平每日1次服药即可达到24h 稳定的降压作用。本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数 不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5%,与安慰剂没有 明显差别(约1%)。最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率〉1%的剂量 相关性不良反应如下水肿、头暈、潮红和心悸。—因为氨氯地平疗效好，剂量低，溶解性好，副作用少，可以开发成长 效透皮吸收制剂。目前，在临床使用的氨氯地平制剂产品主要是片剂，国 内外尚未见氨氯地平经皮吸收贴剂研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨氯地平经皮控释贴剂及其制备方法。该 经皮贴剂由背衬层、药物储库及防粘层构成，药物储库由主药氨氯地平、 压敏胶、复合经皮吸收促进剂组成，其特征在于其中氨氯地平的用量占药 物储库组成的0. 5-45wt%,压敏胶用量占药物储库组成的10-90wt。/。，复合经皮吸收促进剂用量占药物储库组成的l_45wt%。如有需要还可以加入增 塑剂、增粘剂和抗氧剂其用量分别为药物储库组成的lwty。到10wt%。主药 氨氯地平用量占药物储库组成的0.5-45wt%。压敏胶所选用的基质材料为 异丁烯类聚合物或丙烯酸酯类聚合物以及它们的衍生物，可选用其中的一 种或多种化合物，其用量为10wt。/。到90wt%。复合经皮吸收促进剂选用包 括乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、PEG300、 PEG400低分子醇类、二甲基乙 酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-曱基吗啉、氮酮、尿素、甘油 单油酸酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二 丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、香叶醇、薄荷醇、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲 基-2-吡唂烷酮、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、 司盘-40、司盘-60、司盘-80的二种或二种以上复合，用量为lwty。到 45wt%。所述的氨氯地平为马来酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平或L -门冬氨酸 氨氯地平或甲磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平 或氨氯地平游离碱或左旋氨氯地平游离碱。-背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。防粘层为表面经硅油 防粘处理的聚酯膜或纸。制备工艺是将主药氨氯地平、压敏胶和复合经皮吸收促进剂充分混合， 转移涂布于硅油底基纸上，经过50 8(TC干燥，然后用包括PVC或无纺布 的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即生产成氨氯地平经皮控释贴 剂。胶层厚度约为50拜。"本发明的氨氯地平经皮控释贴剂，可通过给药面积的调整控制给药剂 量，药物以零级释放，72小时持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳； 若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔 顺性好等优点。
图1为氨氯地平控释贴剂大鼠体内药物动力学曲线
具体实施例方式通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是本发明决不仅限于 实施例，或者仅表现为实施例。 实施例1将l.Og丙烯酸树脂类聚合物溶于3. Og乙酸乙酯中，加入无水乙醇 l.Og,丙二醇0. 3g，氨氯地平0. 2g充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经 过n)(TC千燥20分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。 实施例2除加入O. 5g薄荷醇外，用与实施例l同样的方法。 实施例3除加入O. 5油酸外，用与实施例l同样的方法。实施例4除加入O. 5g氮酮外，用与实施例l同样的方法。 实施例5除加入O. 5g桉叶油外，用与实施例4同样的方法。 实施例6将1. 0g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和松香类树脂溶于3. 0g 良好溶剂己烷中，加入二氧化硅O. 3g,维生素EO. 3g， 0. 5油酸，氨氯地 平O. 2g充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过IOO'C干燥20分钟，然后 用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。 试验例1体外经皮试验将180g左右的雄性大鼠用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃 须刀小心将剩下的毛剔除干净，颈推脱臼处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下 脂肪，用生理盐水冲洗干净后于-3(TC储藏备用。釆用改进的Franz扩散池进行经皮吸收试验，水浴温度32'C,经皮面 积0. 96cm2，接收池体积2. 5ml，接收液为40%PEG400生理盐水。将贴剂粘 贴于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于2、 4、 6、 8、 10、 12、 24小时 取样2ml，补充2ml空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。流动相 为甲醇水冰醋酸(50: 50: G. 1 )。其结果见表1。表l氨氯地平贴剂经皮吸收参数 (x 士 s， w=3)实施例/s/(吗'h-、m—2)Aag/h增渗比13.48±0.5072.59±13.213.67±1.311.0025.06士0.17112.06±6.721.97±0.741.5434.19±0.5686.53±10.383.52±1.061.1940.64±0.128.78±3.0510.41±2.750.12 53.73±0.7385.46±16.111.22±0.271.18入稳态流量 g24: 24小时累计透过量flag :时滞由表1可以看出氨氯地平经皮控释贴剂具有优越的皮肤渗透性，而且， 若需要，加入一种或多种选自上述的经皮吸收促进剂可显著提高活性成分 的透过量。试验例2药物动力学研究 用药部位实验选择在大鼠的腹部给药，用电动剃毛刀将腹部去毛。取2，2的贴 剂贴于皮肤表面。 实验方法7只Wistar雄性大鼠，体重约为200 士 20g,于剃毛的大鼠腹部贴敷氨 氯地平贴剂(10cm2)。 取样方法于给药后6， 8, 12, 24， 30, 36 ， 48， 54， 50， 72 h,先将大鼠用 乙醚麻醉，从大鼠的颈静脉取血大约200-30(^1。 血液样品处理与药物含量测定样品中的药物浓度用HPLC方法测定。取ioo(ii的血浆，加入ioo^a的内标溶液，再加入800^1的乙醚沉淀蛋白，涡旋5min后，于16000rpm高速离心5min,取上清液置于2ml的塑料管 中，4(TC恒温水洛，用氮气吹干。用10(^1流动相重新溶解，20ul进样。 每个样品进样3针。其结果见图l。可通过给药面积的调整控制给药剂量，60小时持续稳定的血药浓度， 从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本 贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。
权利要求
1.氨氯地平控释贴剂，由背衬层、药物储库及防粘层构成，其特征在于药物储库由主药氨氯地平、压敏胶、复合经皮吸收促进剂组成，其中氨氯地平的用量占药物储库组成的0.5-45wt％，压敏胶用量占药物储库组成的10-90wt％，复合经皮吸收促进剂用量占药物储库组成的1-45wt％。
2. 根据权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂，其特征在于所述的 氨氯地平为马来酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平或L -门冬氨酸氨氯地平 或甲磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平或氨氯 地平游离碱或左旋氨氯地平游离碱。
3. 根据权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂，其特征在于压敏胶 所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类聚合物或丙烯酸酯类聚合物以及它 们的衍生物中的 一 种或多种化合物。
4. 根据权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂，其特征在于所述的 复合经皮吸收促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、PEG300、 PEG400 低分子醇类、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基 吗啉、氮酮、尿素、甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油 酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁 酯、香叶醇、薄荷醇、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲基-2-卩比咯烷酮、吐 温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的二种或多种。
5. 根据权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂，其特征在于背衬层 所选用的为含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。
6. 根据权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂，其特征在于防粘层 为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。
7. —种如权利要求l所述的氨氯地平控释贴剂的制备方法，其特征 在于将主药氨氯地平、压敏胶和复合经皮吸收促进剂充分混合，转移涂 布于硅油底基纸上，经过50 12(TC干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱 背材料复合，冲切成一定大小、规格，即制成氨氯地平经皮控释贴剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种氨氯地平控释贴剂及其制备方法。本发明包括背衬层、药物储库及防粘层，药物储库由主药氨氯地平、压敏胶、复合经皮吸收促进剂组成，其中氨氯地平的用量占药物储库组成的0.5-45wt％，压敏胶用量占药物储库组成的10-90wt％，复合经皮吸收促进剂用量占药物储库组成的1-45wt％。还可以加入增塑剂、增粘剂和抗氧剂等。氨氯地平控释贴剂是一种新型的给药系统，既能避免口服剂型对胃肠道的刺激，又能缓慢释药减轻药物的毒副作用，72小时持续释放药物，从而使疗效持久平稳；若需中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；贴剂柔顺性好，粘附性适宜。
文档编号A61K31/4422GK101229143SQ20081001048
公开日2008年7月30日 申请日期2008年2月27日 优先权日2008年2月27日
发明者何仲贵, 亮 方, 蒋宇轩 申请人:沈阳药大制剂新技术有限公司