专利名称：用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂。
背景技术：
帕金森病(Parkinson disease, PD)是以静止性震颤、肌强直、运动迟 缓等为特征的慢性神经系统变性疾病，病变在黑质和纹状体。以前医学界普 遍认为，黄种人患帕金森病的概率要低于白种人，但近期的研究报告则显示 65岁以上的中国人帕金森患病率男性为1.7%，女性为1.6%，如以美国2000 年人口标准换算进行国际间比较，这一患病率则达到2. 1%。表明中国人帕金 森患病率亦颇高，与国际间没有差异。且随着人口的老龄化，其发病率日渐 攀升。帕金森病在发病的10到15年内可以导致病人尤其是老年病人明显残 障，由此造成了巨大的经济和社会负担。据统计，全球每年仅药物治疗的费 用就达到110亿美元，而且对于晚期病人来说费用要比早中期病人贵3到5 倍。
帕金森病的病因迄今尚未完全明了，尚无根治方法，药物治疗仍是其主 要方法。自1967年起，国外开始应用左旋多巴，此后应用左旋多巴治疗帕金 森病在全球迅速展开，成为帕金森病治疗史上的里程碑。除左旋多巴外，帕 金森病治疗药物还有如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺、 儿茶氧位甲基转移酶抑制剂等。但由于帕金森病的主要病理改变为黑质纹状 体多巴胺含量的减少，左旋多巴作为多巴胺的前体通过代谢后成为多巴胺而 减轻帕金森病的症状，因此截止目前，左旋多巴仍是帕金森病治疗的金标准 药物，是其它药物无法替代的。临床上长期服用左旋多巴后都存在效果减退 或出现严重副作用的问题，如消化道反应(恶心、呕吐、厌食)、各种不自主运动(手足徐动、舞蹈)、 〃开-关〃现象、直立性低血压、精神症状等。现临 床应用较多的美多巴是左旋多巴与苄丝肼的混合剂，虽然胃肠道的副作用较 左旋多巴少，但中枢的副作用(多动症、"开-关"现象、精神症状等)仍然 存在，甚至反而更早出现。总之，各种治疗药物虽能使帕金森病患者的临床 症状在一定时间内获得一定程度的好转，但均不能阻止本病的自然进展，且 各种药物都有不同程度的副反应，因而限制了其自身在临床上的应用。
有鉴于此，各国学者将研究的重点集中在如下两个方面(1)如何减少
或减轻左旋多巴制剂的毒副作用；(2)如何阻止或减缓黑质多巴胺能神经元
的进行性变性。近年来大量研究表明，对轻型帕金森病应用中药治疗效果满 意，对中、重型帕金森病应用中西医结合治疗，中医药不仅可以提高帕金森 病的临床疗效，同时可降低化学合成药物的副作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种配伍合理、疗效较好、副作用小 的用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂。
为了解决上述技术问题，发明人通过挖掘中医学理论，旁及现代医家认 识，并结合临床实践，认为帕金森病是一个多种原因、多种机制参与的难治
病。经云"人年四十而阴气自半矣"，年高体衰，肾精渐亏，或劳欲过度，致 肝肾阴虚，水不涵木，风阳上扰；由外感毒邪、居处不利等因素，伤及肝、
肾、脑髓，则脑髓受损，脑窍失用所致。长期应用左旋多巴，其毒性之累加 使本病病情加重。其病机为虚、瘀、痰、毒，病理性质总属本虚标实，本虚
为肝肾亏损，脏腑功能失调；标实为风、毒、痰、瘀互结，蕴塞脑窍。肝肾 亏虚之生，多因年高体衰，劳欲过度所致，亦可由标实转化而成。标实之风 系肝肾阴虚，阴不制阳，阳动化风。内风是本病病变演变过程中贯穿始终的 因素之一，是发病的主要动因。痰系脏腑功能失调，水液不归正化，则停聚 为痰，帕金森病患者临证所见之口角流涎，皖闷纳呆，舌苔白腻等症状便是明证。瘀为脏腑功能失司，无以帅血运行，则血行迟滞，内停为瘀，帕金森 病患者临证所见之舌质紫暗，或见瘀斑、瘀点等即是。毒为风、痰、瘀蓄积 胶结，壅滞不解，久渐而成。内风、瘀血、痰浊常相互作用，相互影响，使 病情逐渐加重，错综复杂。虚实之间又可以相互转化，正虚日久，脏腑功能 失调，则风、毒、痰、瘀诸邪应运而生；邪恋不去，可伤及肝肾，使肝肾更 亏。终致虚实兼夹，诸邪胶著，损伤脑窍，害及泥丸(中脑)，导致本病病深 难治。金元四大家朱丹溪曾曰"痰夹瘀血，遂成窠囊"，可谓真知灼见。是故其 治宜多法复方，诸法共用，综合调治，方为上乘之治法，任何仅用一法的治 疗将失于偏颇。发明人认为滋肾补肝、平肝熄风，化痰活血，解毒散结诸法 综合运用应该是其治疗法则。
本发明提出的用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂，是由下述重量 份的原料药制成的药剂熟地黄10-45份；白芍10-30份；钩藤9-15份；珍 珠母15-30份；丹参10-30份；石菖蒲6-15份；全蝎粉0.5-2份；绿茶l-6份。
作为优选方案，本发明上述原料药的重量份最好分别为熟地黄40份； 白芍20份；钩藤15份；珍珠母20份；丹参30份；石菖蒲6份；全蝎粉1. 5 份；绿茶4份。
本发明中药制剂的制备方法无特殊之处。按比例称取各原料药，除全蝎 粉外的各原料药加水浸泡，采用常规方法煎煮，浓縮，制得浓縮液。患者服 用时将全蝎粉按比例兌入浓縮液，搅匀即可。
本发明中药制剂可按照常规的方法制成任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明中药制剂中，熟地黄可补肾益精，滋阴养血，固本培元；钩藤可 熄风定惊，化痰舒筋；珍珠母可滋阴潜阳，定惊止颤，养血舒筋，柔肝与熄 风两者兼顾，滋阴与养血同疗，乃平肝潜阳之要药；白芍可养肝血，滋肝阴， 柔肝气，为养血濡筋，缓急止颤之良药，与钩藤、珍珠母同用，可助君药滋阴养血、熄风平肝，共为臣药。丹参可养血、活血、化瘀;石菖蒲可化痰除 湿，开窍醒神；帕金森病起病隐袭，至有典型症状时已病程冗长，"久病入 络"，此时若仅用丹参等，则难达病所，难中肯綮，而全蝎粉集熄风、化痰、 祛瘀、通络、解毒、散结于一体，善"治诸风掉眩，惊痫抽掣，口眼歪斜" (《本草备要》语)，乃久病之要药，治风、化痰、祛瘀、通络、解毒之要药， 与丹参、石菖蒲、全蝎粉共为佐药；中药药理研究表明，全蝎粉、白芍等对 神经肌肉接头有阻断作用，可松弛肌肉。绿茶是一种非发酵茶，性偏寒，可 上清头目，又能制约熟地黄、白芍等的滋腻，为佐使药。现代药理研究表明， 绿茶的主要成分一绿茶多酚(green tea polyphenols, GTPs)对帕金森病的多
巴胺能神经元具有明显的保护作用，这可能与绿茶多酚的多方位生物学效应 (包括抗氧化损伤、清除自由基、B型单胺氧化酶的抑制作用、多巴胺转运体 的抑制作用、金属螯合作用、抗凋亡作用等)等有关。诸药合用，共凑滋肾 补肝，平肝熄风，化痰活血，解毒散结之功。
本发明中药制剂采用中药配置，配伍合理，后续的动物实验证明其疗效 较好，治疗成本低，具有推广应用潜力。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之 后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰 同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1
称取熟地黄100克、白芍100克、钩藤90克、珍珠母150克、丹参IOO 克、石菖蒲60克、全蝎粉5克、绿茶10克。
除全蝎粉外，其余药材加水浸泡，采用常规方法煎煮，浓縮，制得浓縮 液。患者服用时将全蝎粉兑入浓縮液中，搅匀，直接口服，每日一剂， 一个
6月为一疗程。
实施例2
称取熟地黄450克、白芍300克、钩藤150克、珍珠母300克、丹参300 克、石菖蒲150克、全蝎粉20克、绿茶60克。
除全蝎粉外，其余药材加水浸泡，采用常规方法煎煮，浓縮，制得浓縮 液。患者服用时将全蝎粉兑入浓縮液中，搅匀，直接口服，每日一剂， 一个 月为一疗程。
实施例3
称取熟地黄275克、白芍200克、钩藤120克、珍珠母155克、丹参200 克、石菖蒲105克、全蝎粉12.5克、绿茶35克。
除全蝎粉外，其余药材加水浸泡，采用常规方法煎煮，浓縮，制得浓縮 液。患者服用时将全蝎粉兑入浓縮液中，搅匀，直接口服，每日一剂， 一个 月为一疗程。
试验例1 (1)动物模型制备方法
大鼠按经典的帕金森病造模方法(大鼠固定于脑立体定位仪上，按照大鼠 脑立体定位图谱，确定右侧黑质二坐标①前囟后5.2mm，正中线右侧1. 0mm， 硬膜下9.0腿；②前囟后5.2mm，正中线右侧2. 5mm，硬膜下8.5mm)，用颅骨 钻于手术要求部位小心钻开颅骨，用5 w 1微量进样器将6-羟基多巴胺(溶于 含0.02%抗坏血酸的生理盐水中，浓度为2//g//U)注入右侧黑质部(以 1. 0mm/min速度缓慢进针)，每孔3wl，注射速度为11/min，注射完毕后留 针5min，然后以1. 0mm/min速度缓慢退针。手术完成后，用医用明胶海绵填塞 颅骨孔，缝合切口皮肤，肌肉注射庆大霉素，待动物清醒后放回饲养笼中饲 养。
10天后，以腹腔注射阿朴吗啡0.5mg/kg诱发大鼠向一侧旋转，记录开始旋转至30min内的旋转圈数，以旋转圈数平均每分钟超过7次者为合格的 帕金森病模型。
(2) 动物分组及给药 造模成功的实验动物随机分为模型组、本发明试剂组。其中模型组每鼠
灌胃生理盐水2ml，本发明试剂组每鼠灌胃实施例1-3中任一实施例制得的混 悬液2ml，每日一次，实验动物共词养45天。
(3) 观察指标
动物的神经行为学(旋转圈数)、氧化应激指标[谷胱甘肽(GSH)、谷胱 甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(S0D)、丙二醛(MDA)]的变化。
(4) 试验结果
早在6-0HDA大鼠模型的首创时期，Ugerstedt就发现了阿朴吗啡可以诱
发该模型可逆性的旋转行为。由于迄今尚无有效的非侵袭性生理学方法检测 该模型DA能神经系统的损伤程度，因此，检测造模大鼠的旋转行为己成为衡 量单侧6-羟基多巴胺损伤后果的最常用手段。试验结果显示模型组治疗前 的旋转圈数为324. 89±69. 53圈/30min，治疗后的旋转圈数为286. 33±73. 38 圈/30min;本发明试剂组治疗前的旋转圈数为309.38±91.01圈/30min，治 疗后的旋转圈数为144.62±50.70圈/30min。治疗前，本发明试剂组与模型 组旋转圈数比较，差异没有显著性意义(P>0.05);治疗后，本发明试剂组 与模型组间的旋转圈数差异有显著性意义(P〈0.05);模型组治疗前、后旋转 圈数比较，差异没有显著性意义(P〉0.05);本发明试剂组治疗前、后旋转 圈数比较，差异有显著性意义(P<0.05)。试验结果提示本发明试剂能够改 善帕金森病大鼠药物诱发的旋转行为异常。
氧化应激反应是帕金森病的发病机制之一，已有的研究表明，帕金森病 患者处于氧化应激状态。试验结果表明模型组GSH (176.72±21.23 mg/gprot)、 GSH-Px (27. 50±5. 11 U/mgprot)、 S0D (56. 27±7. 58 U/mgprot)、MDA (5. 15±0. 65 nmol/mgprot )，模型组GSH、 GSH-Px、 SOD的含量均明显降 低，丙二醛(MDA)的含量升高，提示帕金森病大鼠的氧化反应被激活，处于 氧化应激状态，符合帕金森病氧化应激的发病机制。而经本发明试剂治疗后， GSH (303. 20±13. 52 mg/gprot)、 GSH-Px (35,30±3.37 U/mgprot)、 S0D (90,73 ±10.71 U/mgproO的含量均有不同程度的升高，MDA (3.09±0.84 nmol/mgprot)的含量下降，且各指标分别与模型组指标比较，差异均有极显 著性意义(P〈0. 01)，试验结果提示本发明试剂可以提高帕金森病机体的抗氧 化能力和清除自由基的能力。
综合以上试验结果，表明本发明试剂对帕金森病有较好的治疗作用。
试验例2
王某，女，55岁，已婚。2007年7月10日就诊。主诉左侧手指静止 性震颤2月，并见疲乏，头晕，失眠，饮食正常，大便稍干。服用实施例2 制得的制剂三个月，症状全无，病情稳定。
试验例3
杨某，男，62岁，己婚。2007年12月6日就诊。主诉右侧肢体肌肉 强直，动作缓慢已有半年，被诊为帕金森病。伴见腰酸，疲乏，二便正常。 服用实施例l制得的制剂四个月，症状全无，情况稳定。
试验例4
李某，男，65岁，已婚。2006年4月21日就诊。主诉左手僵直，手 抖，写字越写越小，并见动作缓慢，不履艰难，疲乏，眼花，头晕，失眠， 饮食正常，二便正常。服用实施例3制得的制剂，同时合用美多巴，治疗半 年，症状明显缓解，病情稳定。
9
权利要求
1、一种用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂，其特征在于，它是由下述重量份的原料药制成的药剂熟地黄10-45份；白芍10-30份；钩藤9-15份；珍珠母15-30份；丹参10-30份；石菖蒲6-15份；全蝎粉0.5-2份；绿茶1-6份。
2、 根据权利要求1所述的用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂，其特征在于，原料药的重量份分别为熟地黄40份；白芍20份；钩藤15份； 珍珠母20份；丹参30份；石菖蒲6份；全蝎粉1. 5份；绿茶4份。
全文摘要
本发明涉及一种用于帕金森病治疗或辅助治疗的中药制剂。该中药制剂由下述重量份的原料药制成的药剂熟地黄10-45份；白芍10-30份；钩藤9-15份；珍珠母15-30份；丹参10-30份；石菖蒲6-15份；全蝎粉0.5-2份；绿茶1-6份。本发明中药制剂采用中药配置，配伍合理，动物实验证明其疗效较好，治疗成本低，具有推广应用潜力。
文档编号A61K36/888GK101658601SQ20081004373
公开日2010年3月3日 申请日期2008年8月25日 优先权日2008年8月25日
发明者丁宏娟, 何建成, 秋 冉, 浦斌红, 王文武 申请人:上海中医药大学