专利名称：：具有镇静活性的5-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4,5-二氢吡唑-1-硫代酰胺类化...的制作方法具有镇静活性的5-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4，5-二氢吡唑-l-本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。豆腐果苷A即冬甲酰苯基-!3-D-吡喃阿洛糖苷(4-fomylphenl-P-D-Allosupranoside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.,1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(HeliciaNilagiricaBeed，异名HeliciaErraticaHook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示目前，将豆腐果苷A做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了异腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。已有很多关于豆腐果苷A药理作用的报道。如陈肇熙等"豆腐果甙镇痛作用的初步探讨"f〈第一军医大学学报^，1985，5[3]);沙静姝等"新药评价豆腐果甙(昆明神衰果素)"(《药学通报>>，1987，22[1]);钟裕国等""(《四川医学院学报>>，1984,15[1])刘苹等"豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性"(《中成药》,2002，24[4]);汤甫琴等"神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察"(<<中国中西医结合杂志>>，1998，1S[3]);李健等"豆腐果甙的神经行为致畸效应"(<<卫生毒理学杂志>>，2001，15[2]);韩喻美等"中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响"(《江西医学院学报〉>，1996，36[1])。本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于镇静安眠药物，使医生和/或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。本发明以豆腐果苷A为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示:硫代酰胺类化合物的制备
背景技术：
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发明内容(I)其中，式(I)中R可以是氢，甲基、甲氧基、氯、溴氟、乙基、硝基。在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。2a2g其中，本发明是利用豆腐果苷的醛基与芳香酮在甲醇的氢氧化钠溶液中发生Shimdt-Claisen缩合得到a，e-不饱和酮，再将a，P-不饱和酮与氨基硫尿并加入氢氧化在无水乙醇中回流反应，反应条件温和，反应较完全，合成了5-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4，5-二氢批唑-l-硫代酰胺，反应的温度控制、反应物配料比和反应时间对此反应的成败都非常重要。由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。动物实验的结果表明，本发明上述的化合物(I)可以具有加强豆腐果苷的镇静安眠活性作用，增强药效。按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验作为镇静活性筛选指标，对本发明上述的若干化合物(I)和式(A)所示母体化合物豆腐果苷进行了对比实验。药理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验取健康昆明种小鼠66只，按性别、体重随机分为ll组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。给药后测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据进行统计处理，并比较组间的显著差异。将化合物2a2e，和DF(豆腐果苷)用0.5%CMC(羧甲基纤维素钠)液配制成1%、0.5%浓度的混悬液，以0.5%CMC液和0.05%安定溶液作为对照组，釆用光电管法来测定化合物对小鼠自发活动作用的影响，实验结果见表一表1目标化合物对小鼠自发活动测定结果组别剂量动物数给药前给药后(次，；±s)mg/kg(只)(次，5士s)30'60'904<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>各时间点与阴性组比较aP<005"P<0.oi上述对比实验结果显示，本发明的豆腐果苷类化合物2a，2c，2f与其母体化合物(DF)比较，在镇静安眠活性方面有更好的效果。按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。'实例lE-4-P-D-吡喃阿洛糖-0-苯乙烯基-4-苯酮(ll)的合成5mmo1豆腐果苷溶解在25mL甲醇中,磁搅拌下滴加10。/。NaOH水溶液直至豆腐果苷全部溶解，冰浴下冷却，加入6mmol的对氟苯乙酮，溶液逐渐变为黄色,继续在冰浴下搅拌,TLC监测反应.反应结束.用稀盐酸调pH=7左右沐縮,加入水溶解,乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,无水Na2S04干燥，蒸出乙酸乙酯,残余物经硅胶分离纯化，先用CH2Cl2洗脱出未反应完的苯乙酮,再用CHCl3:CH30H二8:l(V/V)得浅黄色晶体.产率65%.雨~110°C;IR(KBrCM.1):3400(OH),2900(Ar-H),1655(C=0),1598(OC).'HNMR(400MHz,DMSO-^)S:3.45-3.95(m,6H)，5.20(d，J=8Hz,IH,1-H),7.73(d,J=16Hz,IH,CH=CH)，7.07-7.88(d，6H,PhH)，7.83(d,J=16Hz，1H，CH=CHCO),8.23-8.26(d,2H,PhH),4.51-5.11(4H,br,40H);ESI-LRMSm/z楊.l([M+H]+);ESI-L固Sm/zcalcdforC2iH2207F！[M+H]+405.1344,found405.1362.同法合成lg。实例2E-4-卩-D-吡喃阿洛糖-0-苯乙烯基-4-甲基苯酮(lg)浅黄色固体,产率70%.m.p.85-87°C;IR(KBrCM-1):3437(OH),2935(Ar-H),〗651(C=0),1559(C=C).!HNMR(400MHz,DMSO-A)S:1.12-1.16(t3HCH3)，2.60-2.66(q2HCH2),3.31-3.87(m,6H),5.12(d,J=8Hz,1H，1-H),7.628(d，J=16Hz,IH,CH=CH)，7.00-7.79(d,6H,PhH),7.75(d,J=16Hz,IH,CH=CHCO),8.01(d,2H，PhH),4.45-5.05(4H，br，40H);ESI-LRMSw/z437.1([M+Na]+);ESI-LRMSw/zcalcdfor0:2311260麵[M+Na]+437.1571,found437.1584.实例3E-4-p-D-吡喃阿洛糖-0-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮(lh)5mmol豆腐果苷溶解在25mL甲醇中,磁搅拌下滴加10。/。NaOH水溶液直至豆腐果苷全部溶解，冰浴下冷却，加入6mmol的对硝基苯乙酮，溶液逐渐变成黄色，且不断有黄色沉淀生成，继续在冰浴下搅拌,TLC监测反应.反应结束.用稀盐酸调pH=7左右，抽滤，先用甲醇溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤，所得固体用CH3OH重结晶，得黄色国体.产率72%m.p.230232。C;IR(KBrCM"):3391(OH),2918(Ar-H)，1662(C=0)，1574(C=C).'HNMR(400MHz,DMSO-^)S:3.40-3.95(m,6H)，5.20(d，J=8Hz,IH,l-H)，7.82(d,J=16Hz,1H,CH=CH),7.09~8.39(d,8H,PhH)，8.34(d,J=16Hz,1H,CH=CHCO),4.51-5.11(4H，br，40H);ESI-LRMSm/z466.0([M+Cl]-ESI-L腹Sm/2calcdforC"H2iCl)09Ni[M+Cl]-466.0899found466.887.实例45-(E-4+D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-苯基-4,5-二氢-l-硫代酰胺(2a)先取0.1000克KOH溶解在无水乙醇中，再加入lmmol的la和1.2mmol的硫代氨基尿，磁搅拌下由室温加热至回流，TLC监测反应，反应结束后冷至室温，向其中滴加稀盐酸直至酸性，溶液变成黄色，有黄色沉淀生成，过滤，将滤液浓缩，经硅胶分离纯化，先用乙酸乙酯洗脱，再用三氯甲烷:甲醇:环己烷=3.5:1:2.5(V/V/V)得黄色固体,产率58%.m.p.l56~158°C;IR(KBrCM"):3434,3376(NH2)，2920(Ar-H)，1587(C=N),1344(C=S)，C5-N1(1080)，'HNMR(400MHz,DMSO-A)S:3.13(dd,Jax=6.4Hz，Jab=8.0Hz,1H,4aH),3.44(dd,Jbx=11.2Hz,Jab=18.0Hz,1H,4bH),3.37-3.90(m,6H),5.08(d，J=8Hz,1H,1-H),5.87(dd,Jbx=11.2Hz,Jax=6.4Hz,1H，5xH),6.93-7.88(d,9H,PhH),4.46-4.93(br,4H,40H)，7.89-8.02(brs,2H,NH2)ESI-LRMSw/z:482.1([M+Na]+);ESI-LRMS附/rcalcdforCrH^OeN^Nai[M+Na]+482.1367，found482.1363.同法合成2b-2h.实例55-(E-4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1-硫代酰胺(21>)黄色固体，产率54%.m.p.l43~145。C;IR(KBrCM-1):3431，3376(NH2),2921(Ar-H)，1588(C,，1361(OS),C5-N1(1080),'HNMR(400MHz,DMSO-^)S:2.35(s，3H,CH3)3.10(dd,Jax=4.2Hz,Jab=18.0Hz,1H,4aH)，3.44(dd，Jbx=11.2Hz,Jab=18.0Hz,1H,4bH),3.35-3.90(m,6H),5.08(d,J=8Hz,1H,1-H),5.85(dd,Jbx=11.2Hz，Jax=4.2Hz,1H，5xH),6.93-7.84(d,8H,PhH),4.49~5.05(br,4H,40H)，7.98-8.58(brs,2H，NH2);ESI-LRMSm/z:496.1([M+Na]+);ESI-LRMSm/z:calcdforCBHrOeNsS'Nai[M+Na]+496.1524,found496.1524.实例65-(E-4-p-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1-硫代酰胺(2c)黄色固体,产率52%.m.p.141143°C;IR(KBrCM-'):3427,3351(NH2)，2921(Ar-H),1580(C,,1360(OS),C5-N(1081),)HNMR(400MHz,画SO-^)S:3.10(dd,Jax=4.4Hz,Jab=17.8Hz,1H，4aH)，3.44(dd,Jbx=7.6Hz，Jab=17.8Hz,1H,4bH),3.363.91(m,9H),5.08(d,J=8Hz,1H,1-H),5.84(dd,Jbx=7.6Hz,Jax=4.4Hz,1H,5xH),6.93-7.83(d,8H,PhH),4.42-5.00(br,4H,40H)，7.75-7.88(brs,2H,NH2);ESI-LRMSw/z:512.1([M+Na]+);ESI-LRMSm/z:calcdforC^H^C^NsSWaj[M+Na]+512.1473,found512.1464.实例75-(E-4-卩-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-氯基苯基)-4，5-二氢-1-硫代酰胺(2(1)黄色固体,产率62%.m.p.l70~172°C;IR(KBrCM"):3435,3369(NH2),2913(Ar-H)，1595(C喝，1360(OS),C5-N(1082),HNMR(400MHz，DMSO-rf6)S:3.13(dd,Jax=6.0Hz,Jab=18.0Hz,1H,4aH),3.44(dd,Jbx=11.4Hz,Jab=18.0Hz，1H,4bH),3.37~3.卯(m,6H),5.08(d，J=8Hz,1H,1-H),5.87(dd，Jbx=11.4Hz,Jax=6.0Hz，1H，5xH),6.93-7.92(d,8H,PhH),4.49-5.05(br,4H,40H)，7.95-8.05(brs,2H,NH2);ESI-LRMSm/z:516.0([M+Na]+);ESI-LRMSm/z:calcdforCuH^ChC^NsSiNai[M+Na]+516.0967,found516.0953.实例85-(E-4-(3-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-溴基苯基)-4，5-二氢-1-硫代酰胺(2^黄色固体,产率56%.m.p.l57~159°C;IR(KBrCM-1):3434,3369(NH2),2920(Ar-H)，1589(ON),1359(OS),C5-N1(1072),]HNMR(400MHz,DMSOA)S:3.13(dd，Jax=4.2Hz,Jab=17.8Hz,1H,4aH)，3.44(dd,Jbx=9.2Hz,Jab=17.8Hz，1H,4bH),3.37~3.90(m,6H),5.08(d,J=8Hz,1H,l-H)，5.87(dd，Jbx=9.2Hz,Jax=4.2Hz，1H,5xH),6.93-7.84(d，8H，PhH),4.49-5.05(br,4H,40H)，7.95-8.05(brs，2H,NH2);ESI-LRMSm/z:560.0([M+Na]+);ESI-LRMSm/z:alcdforC^H^BriOeNsS!Na![M+Na]+560.0461,found560.0450.实例95-(E-4-(3-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-氟基苯基)-4,5-二氢-1-硫代酰胺(21)黄色固体,产率53%.148~150°C;IR(KBrCM—1):3427,3353(NH2)，2903(Ar-H),1584(C=N)，1361(C=S),C5-N'(1080),'HNMR(400MHz,DMSO-^)S:3.13(dd,Jax=7.4Hz，Jab=18.0Hz,IH,4aH),3.44(ddJbx=11.2Hz，Jab=18,0Hz,1H，4bH),3.33-3.90(m，6H),5.08(d,J=8Hz，IH,1-H),5.86(dd,Jbx=11.2Hz,Jax=7.4Hz,IH,5xH)，6.93-7.88(d,8H,PhH),4.47-5.05(br，4H，40H)，7.96-8.02(brs,2H,NH2);ESI-LRMS附/二500.1([M+Na]+);ESI-LRMSm/z:calcdforC^I^FiC^NgSiNaJM+Na]+500.1262，found500.1245.实例IO5-(E-4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-乙基苯基)-4，5-二氢-l-硫代酰胺(2g)黄色固体,产率61%m.p.l44~146°C;IR(KBrCM-1):3427,3343(NH2)，2928(Ar-H),1587(C=N),1360(C=S),C5-N1(1081),'HNMR(400MHz,DMSO-^)S:1.16(t3HCH3)2.56(q2HCH2)3.02(dd,Jax=6.8Hz,Jab=18.0Hz,IH,4aH)，3.36(dd，Jbx=11.0Hz，Jab=18.4Hz，IH,4bH),3.30~3.83(m,6H),5.01(d,J=8Hz,IH,l陽H),5.78(dd，Jbx=11.0Hz,Jax=6.8Hz,IH,5xH),6.84-7.22(d,8H,PhH),4.40-4.98(br,4H,40H)，7.70-7.72(brs，2H,NH2);ESI-LRMSm/z:510.1([M+Na]+);ESI-L腿S附/z:calcdforCaH^C^NsSiNai[M+Na]+510.1669,found510.1663.实例ll5-(E-4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-3-(4-硝基苯基)-4，5-二氢-1-硫代酰胺<;211)黄色固体,产率43%m.p.160^162°C;IR(KBrCM—1):3435,3376(NH2),2920(Ar-H),1577(C=N)，1407(OS),C5陽N1(1083),'HNMR(400MHz,DMSO-J6)5:3.20(dd,Jax=6.0Hz,Jab=l8.0Hz,IH,4aH),3.43(dd,Jbx=11.4Hz,Jab=18.0Hz,IH,4bH),3.34-3.94(m,6H)，5.08(d,J=8Hz，IH,1-H),5.91(dd,Jbx=11.4Hz，Jax=6.0Hz,IH,5xH),6.93~8.30(d，8H,PhH)，4.49-5.06(br,4H，40H)，8.21-8.27(brs,2H,NH2);ESI-L脂Sm/z:527.1([M+Na]+);ESI-LRMStm/z:calcdforCrH^OsN^'Nai[M+Na]+527.1207,found527.1189.权利要求15-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺类化合物的制备，其结构如式(I)。其中，式(I)中R可以是氢，甲基、甲氧基、氯、溴、氟、乙基、硝基。2.以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是通过豆腐果苷，与芳香酮在乙醇的氢氧化钠溶液中发生Shimdt-Claisen縮合得到a，P-不饱和酮，再将a，e-不饱和酮与氨基硫尿合并加入氢氧化钾作催化剂的无水乙醇中回流反应，反应条件温和，反应较完全，合成5-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4,5-二氢吡唑-l-硫代酰胺。3.本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。全文摘要5-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺类化合物的制备，本发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如上化学式，本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。文档编号A61K31/7042GK101307080SQ20081004549公开日2008年11月19日申请日期2008年7月8日优先权日2008年7月8日发明者李付,丁叶,尹述凡,颖李申请人:四川大学