专利名称：：一种镇咳的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药领域。
背景技术：
：海因类化合物是指含有各种取代基的五元杂环化合物，通式为:R3Rl、R2可为多种烷基、烯基、芳基；R3、R4为羟烷基、缩水甘油基、氰垸基、胺垸基等。它们最早是由Urech于1875年制出，海因的制备方法虽然早已问世，但一直未能引起人们的兴趣，直到六十年代，随着研究工作的逐渐深入，人们发现了许多海因类化合物的优良性能，海因及其衍生物的广泛用途才被人们所认识。由于其结构中存在多官能团以及有较大的反应活性，各种不同取代的海因及其衍生物有着广泛的应用，如医药、农药、化工和纺织等领域。1、药理作用海因类化合物的药理作用主要表现在抗菌、抗炎、降低血糖、钠离子通道阻滞剂、抑制尿毒症毒素的产生等。1.1、杀灭微生物作用卤代二甲基海因类化合物是一类新型卤胺型广谱消毒杀菌剂。对细菌繁殖体、病毒、真菌及细菌芽孢都有杀灭作用。其杀菌作用主要是在水中释放次氯酸和次溴酸，分解形成的氧化作用；有次氯酸和次溴酸分解形成新生态氧的新生氧作用以及释放出的自由的活化氯和活化溴与含氮的物质发生反应形成氯化胺和溴化胺的干扰细菌细胞代谢的作用。1.1.1、杀灭细菌繁殖体据报道，卤代二甲基海因对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌等都有不同程度的抑制或杀灭作用。如刘继敏等和陈强等分别报道了复方溴氯海因消毒剂，主要成分为BCDMH，在室温下对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀灭作用。陈荣凤等报道了二溴二甲基海因，主要成分为DBDMH,对金黄色葡萄球菌,大肠杆菌有良好的杀灭作用。张天宝等和李清禄等分别报道了复方二氯海因消毒剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀灭作用。张胜利等报道了DBDMH和DCDMH杀灭金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌的研究。据WaLker等报道，在冷却塔中，溴氯海因的浓度为46mg/L时，可使水中的军团嗜肺杆菌含量下降3个数量级。溴氯海因和二溴海因对嗜水气单胞菌和柱状曲桡杆菌的抑制作用也较明显，如刑华的相关报道。从以上报道可以看出此类化合物杀灭细菌繁殖体效果很好。1.1.2杀灭细菌芽孢卤代二甲基海因对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭作用的报道很多，并有二溴海因的杀灭效果明显好于二氯海因的报道。如陈强等报道了200mg/L有效溴氯海因作用60min，杀灭率达99.9%;李清禄等报道了400mg/L有效氯作用60min，杀灭率99.9%;陈荣凤等报道了二溴海因对枯草杆菌黑色变种芽孢的消毒机理可能为有效溴作用于微生物的细胞壁使其通透性增加，细胞中的蛋白质与核心物质漏出，DNA双链发生断裂使细菌死亡。1.1.3杀灭真菌据周士良等报道二氯海因对工业混合霉菌，包括黑曲霉、变色曲霉、桔青霉、绿色木霉、黄曲霉、宛氏拟青霉、腊叶芽枝霉、球毛壳霉无效，而李明威等""报道了50100ppm有效氯浓度作用25min,可使白色念球菌的杀灭率高达99.9%。刘继敏等报道了含有效氯400mg/L者作用5min，对布片上白色念球菌的杀灭率达100%。关于二氯海因中自由氯的作用位点和作用方式有多种假说，大多认为其机理是氯对重要的酶或敏感的酶具有氧化作用。1.1.4杀灭病毒卤代二甲基海因对病毒有较强的灭活作用，如陈强等报道了溴氯海因对猪水泡病强毒、猪瘟病毒和猪细小病毒灭活率达100%。对HBsAg抗原性破坏的效果很好，如李清禄等报道含有效氯500mg/L作用20min或400mg/L有效氯作用30min可破坏HBsAg的抗原性；刘继敏等报道含有效氯1000mg/L者作用45min，可将不锈钢表面HBsAg抗原性完全破坏；赵春兰等报道含有效氯1000mg/L的溶液作用20min可将悬液中HBsAg抗原性完全破坏等。另外，温度、酸碱度、有机物等对卤代二甲基海因类化合物杀菌作用的发挥有一定的影响。温度升高使所需杀灭时间缩短，此类化合物在偏酸性的环境中杀菌效果较好，特别是含氯的甲基海因在偏酸性(PH范围最佳为5.87.0)的环境中更易释放出次氯酸，若PH大于9时二氯海因会迅速分解。而二溴海因能适用于PH值变化更大的环境，即使在含有NH3和H2S的环境中，也能发挥很好的杀菌作用。有机物对此类化合物的杀菌效果有较大的影响。张天宝等和刘继敏等分别报道了小牛血清对其杀菌效果的影响，结果均是随溶液中小牛血清浓度的增加而其杀菌效果减弱。1.2、能有效的消除活性氧和自由基据文献报道，1-甲基海因类化合物能消除羟基自由基活性和抑制活化的淋巴细胞破坏内皮细胞。通过自选捕捉ESR技术(若被测物质有羟基自由基消除活性，则信号被抑制)，发现信号强度与原来相比减少了50%。1.3、抗炎IwanowiczEdwin等报道，l-甲基海因类化合物可以作为抗炎制剂，是治疗炎症或免疫性疾病的有效成分，对于白细胞聚合素和ICAM都有拮抗作用。1.4、降低血糖Lenaga，Kazuharu等[17]报道，在大鼠的常规实验中，l-甲基-5-羟基海因25mg/kg的剂量可以降低血糖33.9%。1.5、作为钠离子通道阻滞剂据文献报道，烷基取代的海因类化合物可以利用小鼠的前脑脑膜参与神经钠离子通道电位调整，钠离子通道是大的跨膜转运蛋白，在不同的组织中均有表达，它们对电压具有敏感性，随着钠离子通透性的增加，从而产生去极化，此作用存在于很多可兴奋细胞中，例如肌肉、神经以及心脏细胞中。2、应用到目前为止，国内对海因及其衍生物作为药物应用于临床的报道较少，主要是国外的一些报道。2.1、杀菌消毒剂5,5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantoin)及其衍生物是一种很有效的杀菌消毒剂，如二氯海因(DCDMH)、二溴海因(DBDMH)和溴氯海因(BCDMH)是新型卤代胺型的消毒剂，有效卤素含量高、气味小、稳定性好、作用缓和、不刺激皮肤与粘膜、货架储存期长、价格低廉等优点倍受亲睐。现已广泛应用于日用化工(如1,3-二羟甲基-5，5-甲基海因是一种高效广谱化妆品防腐剂)、农业(水产养殖、病虫防治、牲畜口蹄疫防治、农作物霉病防治、水果保鲜剂等)、医药卫生消毒、饮食、饮用水、娱乐场所、游泳池消毒、循环冷却水系统(杀灭藻类)等多方面。2.2、早产的防治药物海因类化合物可应用于产科方面，例如琥珀酰亚胺取代海因类化合物常用于早产的防治，用于剖腹产手术以及治疗痛经等。2.3、治疗糖尿病海因类化合物在治疗糖尿病及糖尿病并发症和循环系统疾病发面的报道较多。此类衍生物或其盐类是一种可以以口服方式服用来治疗糖尿病的有效物质。此类化合物可以作为葡萄糖激酶的激活剂，从而使胰岛素增多，治疗n型糖尿病。2.4、治疗肾病方面海因类化合物是有效的治疗或预防肾衰的活性物质，对于尿毒症毒素具有抑制作用，从而可以改善肾脏功能，毒性极低，服用安全，可以作为长期持续给药的口服制剂，用来治疗慢性疾病。例如Okamoto，Kaom等报道了5-羟基-l-甲基海因的R型和S型都可以作为利尿剂用来治疗肾衰，S型不易新陈代谢，R型药效优于S型且好于普拉洛尔。2.5、治疗低清蛋白血症据文献报道5-羟基-l-甲基海因给六位患有低清蛋白血症的病人口服200g/天，在治疗前监测血清蛋白的浓度，给药24周后再进行测定，发现通过口服此药物，血清蛋白的浓度被明显增加，从而确定其治疗低清蛋白血症的效果。用同样的试验测定健康人体的血清蛋白浓度，发现给药前后血清蛋白值没有变化。因此，证明了此类化合物是很好的治疗低清蛋白血症的药物，由于其对正常人体的血清蛋白无影响，说明其仅对于患者起作用。此外，1-甲基海因类化合物作为消除活性氧和自由基的有效物质，可以用于治疗一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如心肌梗塞，重新灌注障碍，自动免疫病，肺部纤维化疾病，皮肤病，关节病，抗癌药物副作用，放射性疾病，败血症休克，白内障等。海因类化合物还具有对焦磷酸转移酶的拮抗作用，也有用作抗癌药物的报道。DMDM海因可以用于治疗哺乳动物以及人类皮肤粘膜病，如痤疮、疱疹、鳞癣、皮炎等皮肤类疾病。二苯基海因(DPH)早在1983年被用作抗惊厥、抗心律失常的治疗药物，近期又发现DPH可以与T-淋巴细胞膜相结合，并对HTLV-III/LAV型病毒受体产生一个特别的屏蔽作用，因此对AIDS的治疗应该是很有效的。烷基取代海因类化合物作为钠通道阻滞剂可以用于治疗和预防局部或全身缺血而造成的神经功能丧失，以及退化性神经紊乱，包括运动神经元疾病、忧虑症、癫痫症等，以及神经性疾病，外科手术疾病，慢性疼痛以及耳鸣等，还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂药。综上所述，海因类化合物及其衍生物是一种很好的预防和治疗慢性病且适宜长期服用的药物，在治疗糖尿病、肾病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的应用前景，而且作为一种广谱的杀菌消毒剂，海因类化合物的市场前景也将非常广阔。
发明内容本发明提供一种镇咳的药物组合物，目的是利用海因类化合物的组合物进行镇咳。本发明采取的技术方案是是由下列化合物按重量份数比制成的海因5，5-二甲基海因=1:(0.5~2)。优选为是由下列化合物按重量份数比制成的海因5，5-二甲基海因=1:1。本发明提供海因和5，5-二甲基海组合后在用于制备镇咳的药物。制成的药物镇咳作用显著。本发明用于制备镇咳的药物时，其口服或非口服给药均是安全的。在口服情况下，其可以是任何常规形式给药，如缓释剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等。当该药物非口服给药时，可采用任何常规形式，如注射剂(静脉注射、肌肉注射)、软膏剂、吸入剂等。本发明制备镇咳的药物是其与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，固体制剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氯化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。本发明的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为50500mg/日*人，每日分一三次服用；注射剂用量为10100mg/人，每日一次。本发明制成的药物镇咳作用显著，药物效果是通过下列实验对本发明药物组合物的药理作用进行研究的。海因、l-甲基海因、5,5-二甲基海因对豚鼠枸橼酸喷雾咳嗽模型、小鼠氨水咳嗽模型及小鼠二氧化硫咳嗽模型均具有明显镇咳作用，各试验药物之间无明显差异。海因与5，5-二甲基海因按h1、1:2及2:l配伍后镇咳作用明显增强。两药配伍后总药量为单用海因、5，5-二甲基海因及l-甲基海因的2/4时，与单用3个药物的镇咳作用相当，两药配伍后总药量为单用海因、5，5-二甲基海因及l-甲基海因的3/4时，优于单用3个药物的镇咳作用，两药配伍后总药量为单用海因、5，5-二甲基海因及1-甲基海因的4/4时，明显优于单用3个药物的镇咳作用，并明显优于阳性药物磷酸可待因。研究结果提示，海因与5，5-二甲基海因按一定比例配伍后所显示的镇咳作用效果明显。下面通过具体药效学实验来进一步验证本发明。选用不同的动物咳嗽模型，对海因与5，5-二甲基海因不同比例配伍后的镇咳作用进行研究，证明其配伍后的增效作用。试验药品海因、l-甲基海因及5，5-二甲基海因均为白色粉末，不容于水，试验前以0.5%羧甲基纤维素钠配成所需浓度；磷酸可待因，30mg/片，试验前以0.5%羧甲基纤维素钠配成所需浓度；枸櫞酸，试验时以蒸馏水配成浓度为17.5%的溶液；氨水为公主岭市化学试剂厂产品；无水亚硫酸钠和硫酸均为北京化工厂产品。试验动物豚鼠，体重200250g，雌雄各半，昆明种小鼠，体重1822g，雌雄各半，均由吉林大学基础医学院实验动物中心提供，合格证号SCXK-(吉)2003—0001。1.对豚鼠枸橼酸喷雾咳嗽模型的影响试验方法取豚鼠60只，体重200250g，雌雄各半，根据体重随机分为10组，每组6只。①对照组灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠，②海因组灌胃给予海因80mg/kg，③5，5-二甲基海因组灌胃给予5，5-二甲基海因80mg/kg，④1-甲基海因组灌胃给予1-甲基海因80mg/kg，⑤阳性药灌胃给予磷酸可待因10mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量组灌胃给予海因20mg/kg+5，5-二甲基海因20mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中剂量组灌胃给予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:1配伍高剂量组灌胃给予海因40mg/kg+5，5-二甲基海因40mg/kg，⑨海因+5，5-二甲基海因1:2配伍组灌胃给予海因20mg/kg+5，5-二甲基海因40mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍组灌胃给予海因4011^/1^+5，5-二甲基海因20mg/kg，灌胃体积均为10ml/kg。各组连续给药7天，第7天药后1小时，将各组豚鼠放入喷雾箱内，以0.2MPa压力往喷雾箱内喷入17.5%枸橼酸溶液的气雾1分钟，记录各鼠10分钟内的咳嗽次数。实验数据以i±s表示，采用多因素方差分析进行统计分析。试验结果与对照组比较，海因与5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量(20mg/kg+20mg/kg)组、海因(80mg/kg)组、5，5-二甲基海因(80mg/kg)组、1-甲基海因(80mg/kg)组及阳性药物磷酸可待因(10mg/kg)组均能明显减少17.5%枸橼酸气雾所致豚鼠IO分钟内的咳嗽次数(p<0.05)，各药之间无明显差异(pX).05);海因与5，5-二甲基海因1:1配伍中剂量(30mg/kg+30mg/kg)组及1:1配伍高剂量(40mg/kg+40mg/kg)组均能明显减少豚鼠的咳嗽次数(pO.OOl)，其作用强度明显优于单用海因、5，5-二甲基海因及l-甲基海因(pO.05或p0.01)，也明显优于阳性药物磷酸可待因(p<0.05或p〈0.01);海因与5，5-二甲基海因1:2配伍(20mg/kg+40mg/kg)组及海因与5，5-二甲基海因2:1配伍(40mg/kg+20mg/kg)组均能明显减少豚鼠的咳嗽次数(pO.OOl)，其作用强度与等剂量的海因与5，5-二甲基海因1:1配伍(30mg/kg+30mg/kg)组无明显差异(pX).05)，见表l。表1海因与5，5-二甲基海因配伍对枸橼酸所致豚鼠咳嗽的影响(3f±s,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与海因+5，5-二甲基海因(30mg/kg+30mg/kg)组比较，ffP〈0.05'卿<0.01与海因+5，5-二甲基海因(40mg/kg+40mg/kg)组比较，厶P0.05，厶厶P0.012.对氨水所致小鼠咳嗽潜伏期和次数的影响试验方法取雄性昆明小鼠100只，体重1822g，根据体重随机分为10组，每组10只。①对照组灌胃给予0.5叽羧甲基纤维素钠，②海因组灌胃给予海因120mg/kg，③5，5-二甲基海因组灌胃给予5，5-二甲基海因120mg/kg，1-甲基海因组灌胃给予1-甲基海因120mg/kg，⑤阳性药灌胃给予磷酸可待因20mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量组灌胃给予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中剂量组灌胃给予海因45mg/kg+5，5-二甲基海因45mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:l配伍高剂量组灌胃给予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑨海因+5，5-二甲基海因h2配伍组灌胃给予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍组灌胃给予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，灌胃体积均为10ml/kg。各组连续给药7天，第7天药后1小时，将小鼠置于500ml磨口瓶中，以402AI型超声雾化器(江苏鱼跃医疗设备有限公司制造)恒压喷雾8秒钟浓氨水，观察小鼠咳嗽潜伏期(从氨水喷雾开始至小鼠第一次咳嗽时间)和2分钟内咳嗽次数。以小鼠腹肌收缩并张大口为咳嗽动作指征。实验数据以i土s表示，采用多因素方差分析进行统计分析。试验结果与对照组比较，海因与5，5-二甲基海因l:l配伍中剂量(45mg/kg+45mg/kg)组、5，5-二甲基海因(120mg/kg)组、1-甲基海因(120mg/kg)组及阳性药物磷酸可待因(20mg/kg)组均能明显延长氨水所致小鼠咳嗽的潜伏期(p〈0.05或p〈0.01)，海因与5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量(30mg/kg+30mg/kg)组及海因(120mg/kg)组对氨水所致小鼠咳嗽的潜伏期有延长趋势(p>0.05);海因与5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量(30mg/kg+30mg/kg)组、h1配伍中剂量(45mg/kg+45mg/kg)组、海因(120mg/kg)组、5，5-二甲基海因(120mg/kg)组、1-甲基海因(120mg/kg)组及阳性药物磷酸可待因(20mg/kg)组均能明显均减少小鼠的咳嗽次数(pO.05或p〈0.01)，各药之间无明显差异(p>0.05);海因与5，5-二甲基海因1:1配伍高剂量(60mg/kg+60mg/kg)组能明显延长氨水所致小鼠咳嗽的潜伏期，并明显减少小鼠的咳嗽次数(pO.OOl)，其作用强度明显优于单用海因、5，5-二甲基海因及1-甲基海因(p<0.05)，也明显优于阳性药物磷酸可待因(P<0.05);海因与5，5-二甲基海因l:2配伍(30mg/kg+60mg/kg)组及海因与5，5-二甲基海因2:1配伍(60mg/kg+30mg/kg)组均能明显延长氨水所致小鼠咳嗽的潜伏期，并明显减少小鼠的咳嗽次数(p<0.001)，其作用强度与等剂量的海因与5，5-二甲基海因hl配伍(45mg/kg+45mg/kg)组无明显差异(p〉0,05),见表2。表2海因与5，5-二次数的影响(:甲基海因配伍对氨水所致小鼠咳嗽潜伏期和咳嗽i±s，n=10)组别剂量(mg/kg)咳嗽潜伏期(秒)咳嗽次数(次/2分钟)对照组一32.5±6.93110.l士ll.27海因12039.7±9.79△97.50±14.26*△5，5-二甲基海因12041.2±8.07*△97.40±11.55*△1-甲基海因12041.5±7.33*△96.10±12.97*△磷酸可待因2043.5±9.69**95.80±11.95*△海因+5，5-二甲基海因30+3039.2±11.9厶97.50±11.28*△海因+5，5-二甲基海因45+4545.2±7.86林90.80±13.36**海因+5，5-二甲基海因60+6048.8±7.35氺氺承83.60±12.30***海因+5，5-二甲基海因30+6044.2±10.3**91.40±12.45**海因+5，5-二甲基海因60+3043.3±7.76**92.80±8.867**与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与海因+5，5-二甲基海因(60mg/kg+60mg/kg)组比较，aP0.05，aapo.Ol试验方法取雌性昆明小鼠100只，体重1822g，根据体重随机分为10组，每组10只。①对照组灌胃给予0.5M羧甲基纤维素钠，②海因组灌胃给予海因120mg/kg，③5，5-二甲基海因组灌胃给予5，5-二甲基海因120mg/kg，1-甲基海因组灌胃给予1-甲基海因120mg/kg，⑤阳性药灌胃给予磷酸可待因20mg/kg，⑥海因+5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量组灌胃给予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，⑦海因+5，5-二甲基海因1:1配伍中剂量组灌胃给予海因45mg/kg+5，5-二甲基海因45mg/kg，⑧海因+5，5-二甲基海因l:l配伍高剂量组灌胃给予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，◎海因+5，5-二甲基海因1:2配伍组灌胃给予海因30mg/kg+5，5-二甲基海因60mg/kg，⑩海因+5，5-二甲基海因2:1配伍组灌胃给予海因60mg/kg+5，5-二甲基海因30mg/kg，灌胃体积均为10ml/kg。各组连续给药7天，第7天药后1小时，4g无水亚硫酸钠置于10ml连续加样器中，滴入8ml50X浓硫酸，将产生的气体30ml加到已经放置小鼠的500ml磨口瓶中，立即观察小鼠咳嗽潜伏期(从加入气体开始至小鼠第一次咳嗽时间)和2分钟内咳嗽次数。以小鼠腹肌收縮并张大口为咳嗽动作指征。实验数据以3f士s表示，采用多因素方差分析进行统计分析。试验结果与对照组比较，海因与5，5-二甲基海因l:l配伍低剂量(30mg/kg十30mg/kg)组、1:l配伍中剂量(45mg/kg+45mg/kg)、海因(120mg/kg)组、5，5-二甲基海因(120mg/kg)组、1-甲基海因(120mg/kg)组及阳性药物磷酸可待因(20mg/kg)组均能明显延长二氧化硫所致小鼠咳嗽的潜伏期(p〈0.05p〈0.001);海因与5，5-二甲基海因l:l配伍中剂量(45mg/kg十45mg/kg)、海因(120mg/kg)组、1-甲基海因(120mg/kg)组及阳性药物磷酸可待因(20mg/kg)组均能明显均减少小鼠的咳嗽次数(pO.05或p<0.01)，各药之间无明显差异(p>0.05);海因与5，5-二甲基海因h1配伍高剂量(60mg/kg+60mg/kg)组能明显延长二氧化硫所致小鼠咳嗽的潜伏期，并明显减少小鼠的咳嗽次数(p<0.001)，其作用强度明显优于单用海因、5，5-二甲基海因及l-甲基海因(p<0.05),但不明显优于阳性药物磷酸可待因(p>0.05)，海因与5，5-二甲基海因l:2配伍(30mg/kg十60mg/kg)组及海因与5，5-二甲基海因2:l配伍(60mg/kg+30mg/kg)组均能明显延长二氧化硫所致小鼠咳嗽的潜伏期，并明显减少小鼠的咳嗽次数(pO.OOl)，其作用强度与等剂量的海因与5，5-二甲基海因l:l配伍(45mg/kg+45mg/kg)组无明显差异(p〉0.05)，见表3。表3海因与5，5-二甲基海因配伍对二氧化硫所致小鼠咳嗽潜伏期和咳嗽次数的影响(x±s,n=10)组别剂量咳嗽潜伏咳嗽次数(mg/kg)期(秒)(次/2分钟)对照组一14.6±4.5399.90±7.11海因12019.4±4.55*△△89.70±9.59*△5，5-二甲基海因12021.3±5.21**△91.90±11.8△1-甲基海因12020.3±4.24**△91.40±9.73*△磷酸可待因2024.5±5.52***84.90±13.5**海因+5，5-二甲基海因30+3020.1±4.99*△92.30±10.7△海因+5，5-二甲基海因45+4523.4±5.68**83.30±12.3**海因+5，5-二甲基海因60+6027.1±6.64術77.90±13.6***海因+5，5-二甲基海因30+6024.1±6.59**84.40±14.2**海因+5，5-二甲基海因60+3023.8±7.45**81.80±15.9**与对照组比较，,*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与海因+5，5-二甲基海因(60mg/kg+60mg/kg)组比较，△P<0.05，AAPO.Ol具体实施方式实施例1处方量海因30g，5，5-二甲基海因30g、HPMCE4CR84g、无水柠檬酸60g、乳糖145.3g、硬脂酸镁0.7g，共制成1000片。制备方法取海因、5，5-二甲基海因、HPMCE4CR、无水柠檬酸、乳糖和润滑剂，过100目筛，混合均匀，置压片机加料斗中，调节压力和填充量，压制成片，即得。实施例2处方量1000片海因、5，5-二甲基海因组合物缓释片片芯一海因30g、5，5-二甲基海因60g、甲基纤维素40g、羧甲基纤维索钠50g、乙基纤维素10g、氢化植物油50g、滑石粉3硬脂酸镁2g;3g羟丙基甲基纤维素加入85%乙醇至100ml制成薄膜包衣材料。制备方法按处方量取海因、5，5-二甲基海因、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、氢化植物油混合均匀，加入乙基纤维素的乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，65°C干燥，整粒，外加滑石粉、硬脂酸镁混匀，压片。用制备好的羟丙基甲基纤维素溶液包衣即得。实施例3取海因60g、5，5-二甲基海因30g，研细，加入淀粉100g，混匀，制粒，装入胶囊，即可。权利要求1、一种镇咳的药物组合物，其特征在于是由下列化合物按重量份数比制成的海因∶5，5-二甲基海因＝1∶(0.5～2)。2、如权利要求1所述的镇咳的药物组合物，其特征在于是由下列化合物按重量份数比制成的海因5，5-二甲基海因=1:1。全文摘要本发明涉及一种镇咳的药物组合物，属于医药领域。是由下列化合物按重量份数比制成的海因∶5，5-二甲基海因＝1∶(0.5～2)。本发明制成的药物镇咳作用显著，两药配伍后明显优于单用海因、5，5-二甲基海因或1-甲基海因各药物的镇咳作用，并明显优于阳性药物磷酸可待因。文档编号A61P11/14GK101590041SQ200810050748公开日2009年12月2日申请日期2008年5月28日优先权日2008年5月28日发明者于小风,姜志恒,曲绍春,李桂英,王永生,睢大筼申请人:吉林大学