专利名称：：一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药
技术领域：
。糖尿病(Diabetesmellitus)是由于胰岛素不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合症随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织、器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。糖尿病是一种常见病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加。发达国家糖尿病的患病率己高达5%~10%，我国的患病率已达3%。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患f体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。本发明所述的复方系由两种降糖药物组成，两种药物作用机理不同，可以起到相辅相成的作用。用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗，也可用于单独服用盐酸二甲双胍或维格列汀不能控制的2型糖尿病。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。维格列汀(vildagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP—IV)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，通过抑制DPP—IV的活性，来降低胰髙血糖样肽IGLP—1的降解速度，进而在髙血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛fi细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗2型糖尿病功能。本品化学名为卜[[(3-羟基-l-金刚垸基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氢吡咯垸，分子式为Cl7H25N302，相对分子质量为303.4。其化学结构如下通过检索，未见有关复方盐酸二甲双胍及维格列汀的相关文献和专利报道。
发明内容本发明的目的是提供了一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物，它是以盐酸二甲双胍和维格列汀形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该药用组合物可制成口服制剂。其口服制剂包括但不仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、
背景技术：
口含片、泡腾片、泡腾颗粒剂中任意一种固体剂型。在所述的药用组合物中，其盐酸二甲双胍的单位制剂含量为125mg2000mg。优选为500mg1000mg。维格列汀的单位制剂含量为25mg200mg。优选为50mg100mg。经分析得出，所述的盐酸二甲双胍和维格列汀的复方组合物，其每一单位剂量中特别优选组合为500mg+50mg，1000mg+50mg,500mg+100mg，500mg+100mg。本发明的药用组合物可用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗，也可用于单独服用盐酸二甲双胍或维格列汀不能控制的2型糖尿病。本发明还提供了以下药理实验，进一步说明本发明药用组合物的适用性。实验方法糖尿病大鼠模型的建立选用成年Wistar大鼠，雄性，体重23(K260g，实验过程中自由饮水。用pH4.5，0.1mmol*L柠檬酸盐缓冲液配制链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)溶液，浓度为IOmgml/L大鼠禁食16h后，链脲佐菌素溶液55mg'kg-'次性腹腔注射。7天后，眶静脉取血测血糖，将空腹血糖^11.11mmol'L"者选为糖尿病鼠。将入选的糖尿病大鼠按体重和血糖值随机分为5组。第一组为糖尿病模型组，按10mL'kg"灌胃给予蒸馏水；第二组为复方二甲双胍组(二甲双胍与维格列汀配比500:邻)，按200mg'kg"灌胃给予复方二甲双胍溶液；第三组为二甲双胍组，按200mgkg"灌胃给二甲双胍溶液第四组为维格列汀组，按200mg'kg灌胃给维格列汀溶液；并以体重、鼠龄相匹配的正常大鼠作为对照组，按10mLkg灌胃给予常水。各组大鼠每3天称重1次，并根据动物体重调整给药体积。每4周测定1次血糖、糖化血清蛋白(GSP)。2.统计处理统计数据均采用均数土方差(^土s)来表示，各组数据的组间比较用t检验统计。3结果+3.1复方二甲双胍对糖尿病大鼠体重的影响(见表l).表l复方二甲双胍对糖尿病大鼠体重(mg)的影响(T土s,n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表1可见，给予链脲佐菌素造型后，糖尿病大鼠体重显著低于正常对照组，随着病程的延长，模型组大鼠体重呈现持续下降趋势(P《.01)，给予复方二甲双胍治疗后，糖尿病大鼠体重恢复较快，但是仍然显著低于正常对照组(PO.01)。3.2复方二甲双胍对糖尿病大鼠血糖的影响(见表2)。表2复方二甲双胍对糖尿病大鼠血糖的影响(lf士s.n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可见，糖尿病大鼠较正常对照组空腹血糖值显著升髙(PO.01),给复方二甲双胍治疗后，糖尿病大鼠空腹血糖显著降低，且降糖作用平稳，持久。3.3复方二甲双胍对糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影响(见表3)。表3复方二甲双胍对糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影响(T土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可见，糖尿病大鼠较正常对照组糖化血清蛋白显著升高(PO.01)，给复方二甲双胍治疗后，糖尿病大鼠糖化血清蛋白含量明显降低(PO.01)，提示复方二甲双胍能够很好的控制血糖的波动，且能够很好的抑制血清蛋白的非酶糖化反应。具体实施方式通过以下实例来对本发明的盐酸二甲双胍和维k列汀制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1盐酸二甲双胍和维格列汀片剂处方组分用量盐酸二甲双胍1000g维格列汀50g微晶纤维素130gCMS-Na10g微粉硅胶10g共制成1000片制备方法-将维格列汀、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，在采用等量递加法与盐酸二甲双胍混合，充分搅拌使均匀，备用；将50%乙醇溶液加入到混合粉中，制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na,混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。实施例2:盐酸二甲双胍和维格列汀胶囊剂处方组分用量盐酸二甲双胍500g维格列汀50g硬脂酸镁10g制备方法将维格列汀、盐酸二甲双胍均过80目筛，按照等量递加法混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀，分装，即得。所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。实施例3:盐酸二甲双胍和维格列汀咀嚼片剂处方组分用量盐酸二甲双胍咖0g维格列汀100g木糖醇500甘露醇250甜橙香精50g阿斯巴甜15g2%PVPk—30乙醇溶液适量硬脂酸镁15g制备方法:将维格列汀、二甲双胍、木糖醇、甘露醇等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，加入2XPVP-k30乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂混合均匀，压片，即得。实施例4:盐酸二甲双胍和维格列汀分散片剂处方组分用量盐酸二甲双胍'500g维格列汀25g微晶纤维素150gPPVP50gL-HPC25g甜菊苷20g甜橙香精10g微粉硅胶lg75%乙醇溶液适量制备方法:将维格列汀、盐酸二甲双胍、微晶纤维素等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；加入75%乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂甜橙香精、甜味剂甜菊苷、助流剂微粉硅胶、崩解剂PPVP、L-HPC等混合均匀，压片，即得。实施例5:盐酸二甲双胍和维格列汀泡腾片处方组分用量盐酸二甲双胍1000g维格列汀100gPEG600030g柠樣酸1200g碳酸氢钠800g碳酸钠300g甜橙香精20g安赛蜜20g氯化钠20g共制成1000粒制备方法将盐酸二甲双胍和维格列汀过80目筛，混合均匀；取一半混合粉量，与柠檬酸混合均匀，用50%醇溶液制软材，18目制粒，干燥，16目整粒；再取余量混合粉，与碳酸钠、碳酸氢钠混合，同前法制粒；所得两种颗粒混合，加入其他的辅料，如PEG6000、甜橙香精、安赛蜜、氯化钠等混合均匀，压片即得。实施例5:盐酸二甲双胍和维格列汀颗粒处方组分用量盐酸二甲双胍1000g维格列汀100g甘露醇2500g山梨醇1350g甜橙香精30g安赛蜜20g5%PVPk—30的75%乙醇溶适量共制成1000袋制备方法将盐酸二甲双胍、维格列汀、甘露醇、山梨醇等过80目筛，混合均匀；用5^PVPk—30的75%乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒加入其他的辅料，如甜橙香精、安赛蜜等混合均匀，分装即得。权利要求1.本发明为一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是由盐酸二甲双胍和维格列汀形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，可制成口服制剂。3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，其口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、口含片、泡腾片、泡腾颗粒剂等任意一种固体剂型。4.如权利要求13所述的药用组合物，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍的单位制剂含量为125mg2000mg。优选为500mg1000mg。5.如权利要求13所述的药用组合物，其特征在于，所述的维格列汀的单位制剂含量为25mg200mg。优选为50mg100mg。6.如权利要求15所述的药用组合物，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍和维格列汀的复方组合物,其单位剂量中特别优选组合为500mg+50迈g，1000mg+50mg,500mg+100mg,500mg+100mg。7.权利要求16所述的药用组合物，可用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗，也可用于单独服用盐酸二甲双胍或维格列汀不能控制的2型糖尿病。全文摘要本发明涉及一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法。它是以盐酸二甲双胍和维格列汀为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，本发明以盐酸二甲双胍和维格列汀为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、口含片、泡腾片、泡腾颗粒剂等各种口服制剂。可用于饮食控制及运动仍不能适当控制的2型糖尿病的治疗，也可用于单独服用盐酸二甲双胍或维格列汀不能控制的2型糖尿病。文档编号A61K9/16GK101234105SQ20081005581公开日2008年8月6日申请日期2008年1月9日优先权日2008年1月9日发明者陈瑞晶申请人:北京润德康医药技术有限公司